Цефтолозан/тазобактам
 | |
 | |
| Сочетание | |
|---|---|
| Цефтолозан | Цефалоспориновый антибиотик |
| Тазобактам | Ингибитор бета-лактамаз |
| Клинические данные | |
| Торговые названия | Зербакса |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а615010 |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| КЕГГ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 23 Ч 30 Н 12 О 8 С2 |
| Молярная масса | 666.69 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Цефтолозан/тазобактам , продаваемый под торговой маркой Zerbaxa , представляет собой комбинированный антибиотик с фиксированной дозой, используемый для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей и осложненных внутрибрюшных инфекций у взрослых. [5] [4] [6] Цефтолозан — цефалоспориновый антибиотик , разработанный для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями , устойчивыми к обычным антибиотикам. [7] Его изучали при инфекциях мочевыводящих путей , внутрибрюшных инфекциях и респираторно-ассоциированной бактериальной пневмонии .
Наиболее распространенные побочные эффекты включают тошноту (плохое самочувствие), головную боль, запор, диарею и лихорадку. [4] [6]
Цефтолозан — это тип антибиотика, называемого цефалоспорином, который принадлежит к более широкой группе антибиотиков, называемых бета-лактамами. [4] Он работает, вмешиваясь в производство молекул, которые необходимы бактериям для построения защитных клеточных стенок. [4] Это вызывает слабость клеточных стенок бактерий, которые затем становятся склонными к разрушению, что в конечном итоге приводит к гибели бактерий. [4]
Тазобактам блокирует действие бактериальных ферментов, называемых бета-лактамазами. [4] Эти ферменты позволяют бактериям расщеплять бета-лактамные антибиотики, такие как цефтолозан, что делает бактерии устойчивыми к действию антибиотиков. [4] Блокируя действие этих ферментов, тазобактам позволяет цефтолозану действовать против бактерий, которые в противном случае были бы устойчивы к цефтолозану. [4]
Цефтолозан сочетается с β-лактамаз ингибитором тазобактамом , который защищает цефтолозан от деградации. [8] Он был одобрен для медицинского использования в США в декабре 2014 года. [6] [9] и в Европейском Союзе в сентябре 2015 года. [4] Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10]
Медицинское использование
[ редактировать ]Цефтолозан/тазобактам показан для лечения у взрослых следующих инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами:
- Осложненные внутрибрюшные инфекции ; [4] [5]
- Острый пиелонефрит ; [4] [5]
- Осложненные инфекции мочевыводящих путей . [4] [5]
- Внутрибольничная бактериальная пневмония и вентилятор-ассоциированная бактериальная пневмония (HABP/VABP) [5]
Химическая структура
[ редактировать ]Цефтолозан содержит 7-аминотиадиазол, обеспечивающий повышенную активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, а также алкоксиминогруппу, обеспечивающую стабильность в отношении многих β-лактамаз. Цефтолозан содержит фрагмент диметилуксусной кислоты, который способствует усилению активности против Pseudomonas aeruginosa . Добавление объемной боковой цепи (пиразольного кольца) в положение 3 предотвращает гидролиз β-лактамного кольца из-за стерических затруднений. [11]
Тазобактам является пенициллинсульфоновым ингибитором β-лактамазы, который предотвращает гидролиз амидной связи молекул β-лактамазы ферментами β-лактамаз. [12]
Механизм действия
[ редактировать ]Цефтолозан оказывает бактерицидное действие против чувствительных грамотрицательных и грамположительных инфекций путем ингибирования основных пенициллин-связывающих белков (PBP), которые необходимы для сшивания пептидогликана для синтеза клеточной стенки бактерий, что приводит к ингибированию синтеза клеточной стенки и последующей гибели клеток. . Цефтолозан является ингибитором PBP Pseudomonas aeruginosa (например, PBP1b, PBP1c и PBP3) и E. coli (например, PBP3). [13] [14]
Тазобактам является мощным ингибитором β-лактамаз наиболее распространенных β-лактамаз классов А и С. Тазобактам обладает незначительной клинически значимой активностью in vitro против бактерий из-за его пониженного сродства к пенициллинсвязывающим белкам; однако он является необратимым ингибитором некоторых β-лактамаз (некоторых пенициллиназ и цефалоспориназ) и может ковалентно связываться с некоторыми хромосомными и плазмидными бактериальными бета-лактамазами. [13]
Добавление тазобактама усиливает терапевтический ответ на цефтолозан, давая ему возможность лечить более широкий спектр бактериальных инфекций и резистентных микроорганизмов. [15]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Поглощение и распределение
[ редактировать ]Цефтолозан-тазобактам доступен в виде фиксированной комбинации 2:1 (таким образом, доза цефтолозан-тазобактам в 1,5 г состоит из 1 г цефтолозана и 500 мг тазобактама). [16] Цефтолозан-тазобактам вводят внутривенно. Как для цефтолозана, так и для тазобактама пиковая концентрация в плазме достигается сразу после 60-минутной инфузии, при этом время достижения максимальной концентрации составляет примерно один час.Связывание цефтолозана с белками плазмы человека составляет примерно от 16% до 21%, тогда как связывание тазобактама составляет примерно 30%. Средний объем распределения в равновесном состоянии у здоровых взрослых мужчин после однократного внутривенного введения 1,5 г составляет 13,5 л для цефтолозана и 18,2 л для тазобактама, что аналогично объему внеклеточной жидкости. Распределение цефталозона-тазобактама в тканях происходит быстро и демонстрирует хорошее проникновение в легкие, что делает его идеальным средством лечения бактериальной пневмонии. [15]
Метаболизм и выведение
[ редактировать ]Метаболизм и выведение цефтолозана аналогичны метаболизму и выведению большинства β-лактамных противомикробных препаратов. Цефтолозан не метаболизируется в значительной степени и поэтому выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. [17] [18] Тазобактам частично метаболизируется до неактивного метаболита, причем как препарат, так и метаболит выводятся с мочой (80% в неизмененном виде). [19]
Период полувыведения цефтолозана составляет 2,5–3,0 часа, а период полувыведения тазобактама — примерно 1,0 часа; клиренс обоих препаратов прямо пропорционален функции почек. Тазобактам преимущественно выводится почками посредством активной канальцевой секреции. Совместное применение цефтолозана с тазобактамом не приводит к взаимодействию, поскольку цефтолозан выводится преимущественно путем клубочковой фильтрации. [20] [19]
Спектр деятельности
[ редактировать ]Активность цефтолозана-тазобактама in vitro изучалась в пяти наблюдательных исследованиях на изолятах из Европы и Северной Америки. [21] В этих исследованиях цефтолозан-тазобактам отличался активностью против Pseudomonas aeruginosa , частой причины внутрибольничных инфекций, которая обычно имеет множественную лекарственную устойчивость. Девяносто процентов изолятов Pseudomonas aeruginosa ингибировались цефтолозаном-тазобактамом в концентрации 4 мкг/мл ( МИК 90 ), что делает его наиболее эффективным антисинегнойным антибиотиком в клинической практике. [ нужна ссылка ]
В тех же исследованиях цефтолозан-тазобактам показал значения МИК 90 <1 мкг/мл для Escherichia coli , Citrobacter koseri , Morganella morganii , Proteus mirabilis , видов Salmonella и Serratia marcescens . Несколько более низкая активность наблюдается у видов Klebsiella и Enterobacter : МПК 90 для бета-лактамаз расширенного спектра, экспрессирующих Klebsiella pneumoniae, составляет >32 мкг/мл. [ нужна ссылка ]
Побочные реакции на лекарственные средства
[ редактировать ]Профиль нежелательных явлений цефтолозана/тазобактама в двух исследованиях фазы 2 (сравнение цефтолозана в отдельности или в комбинации с тазобактамом с цефтазидимом или меропенемом) позволяет предположить, что цефтолозан/тазобактам хорошо переносится. Наиболее частыми НЯ, зарегистрированными при применении цефтолозана/тазобактама, были головная боль (5,8%), запор (3,9%), артериальная гипертензия (3%), тошнота (2,8%) и диарея (1,9%). [22]
Взаимодействие с лекарственными средствами
[ редактировать ]На основании данных предыдущих исследований и текущих клинических исследований, при применении цефтолозана/тазобактама не было выявлено каких-либо значимых взаимодействий между лекарственными средствами или пищей-лекарственными средствами. Однако взаимодействия между лекарственными средствами, подобные тем, которые наблюдаются с антимикробными препаратами цефалоспоринового класса и ингибиторами β-лактамаз, следует рассматривать как потенциальные взаимодействия до тех пор, пока дальнейшие взаимодействия между лекарственными средствами не будут полностью выяснены. Кроме того, из-за кумуляции препарата при почечной недостаточности следует соблюдать осторожность при одновременном применении цефтолозана/тазобактама с другими препаратами, выводящимися почками, из-за возможной нефротоксичности. [22]
Химический синтез
[ редактировать ]Исследователи из Cubist Pharmaceuticals (до приобретения Cubist компанией Merck) обнаружили и разработали синтез сульфата цефтолозана на основе палладий-опосредованного связывания в присутствии ядра цефалоспорина, что ознаменовало значительный прогресс в химии цефалоспориновых антибиотиков. Было установлено, что этот химический состав является общим для семейства цефалоспориновых антибиотиков. Ключевыми элементами реакции сочетания было использование разработанного электронодефицитного фосфитного лиганда в тандеме с добавлением экзогенного реагента, улавливающего хлориды, который действовал посредством осаждения хлорида калия in situ. Данная работа описана только в патентной литературе. [23]
История
[ редактировать ]Эффективность цефтолозана/тазобактама для лечения осложненных внутрибрюшных инфекций (оИАИ) в сочетании с метронидазолом была установлена в ходе клинического исследования с участием в общей сложности 979 взрослых. [6] Участники были случайным образом распределены на группы приема цефтолозана/тазобактама плюс метронидазола или меропенема . [6] Результаты показали, что цефтолозан/тазобактам в сочетании с метронидазолом эффективны для лечения ХИАИ. [6]
Эффективность комбинации цефтолозан/тазобактам для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей (оИМП) была установлена в ходе клинического исследования, в котором 1068 взрослых были случайным образом распределены для приема цефтолозана/тазобактама или левофлоксацина . [6] Цефтолозан/тазобактам продемонстрировал свою эффективность при лечении оИМП. [6]
В трех основных исследованиях было показано, что цефтолозан/тазобактам по меньшей мере столь же эффективен, как и другие антибиотики, при лечении инфекций. [4]
В одном исследовании приняли участие 1083 участника, у которых в основном была инфекция почек или, в некоторых случаях, осложненная инфекция мочевыводящих путей. [4] Цефтолозан/тазобактам успешно вылечил инфекцию примерно в 85% случаев, когда он применялся (288 из 340), по сравнению с 75% (266 из 353) тех, кто получал другой антибиотик под названием левофлоксацин. [4]
Во втором исследовании приняли участие 993 участника с осложненными внутрибрюшными инфекциями. [4] Цефтолозан/тазобактам сравнивали с другим антибиотиком, меропенемом. [4] Оба препарата вылечили 94% участников (353 из 375, принимавших цефтолозан/тазобактам, и 375 из 399, принимавших меропенем). [4]
В третьем исследовании приняли участие 726 участников, которые пользовались аппаратом искусственной вентиляции легких и страдали либо внутрибольничной пневмонией, либо вентилятор-ассоциированной пневмонией. [4] Было обнаружено, что цефтолозан/тазобактам по крайней мере столь же эффективен, как и меропенем: инфекция разрешилась у 54% участников (197 из 362) после 7–14 дней лечения цефтолозаном/тазобактамом по сравнению с 53% участников (194 из 362). 362) на меропенеме. [4]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Применение цефтолозана/тазобактама (Зербакса) во время беременности» . Наркотики.com . 14 июня 2019 г. Проверено 14 мая 2020 г.
- ^ «Лекарственные средства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2015 г.» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 года. Архивировано из оригинала 10 апреля 2023 года . Проверено 10 апреля 2023 г.
- ^ «Разрешения на новые лекарства Министерства здравоохранения Канады: основные события 2015 г.» . Здоровье Канады . 4 мая 2016 года . Проверено 7 апреля 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в «Зербакса ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 14 мая 2020 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
- ^ Jump up to: а б с д и «Зербакса-цефтолозан и тазобактам для инъекций, порошок лиофилизированный для приготовления раствора» . ДейлиМед . 3 июня 2019 года . Проверено 14 мая 2020 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час «FDA одобрило новый антибактериальный препарат Зербакса» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). Архивировано из оригинала 9 мая 2015 г. Проверено 2 июня 2015 г.
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе . - ^ Лонг Т.Э., Уильямс Дж.Т. (октябрь 2014 г.). «Цефалоспорины в настоящее время проходят ранние клинические испытания для лечения бактериальных инфекций». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 23 (10): 1375–87. дои : 10.1517/13543784.2014.930127 . ПМИД 24956017 . S2CID 5234167 .
- ^ Жанель Г.Г., Чунг П., Адам Х., Зеленицкий С., Денисуик А., Швейцер Ф. и др. (январь 2014 г.). «Цефтолозан/тазобактам: новая комбинация цефалоспоринов/ингибиторов β-лактамаз, обладающая активностью против грамотрицательных бацилл с множественной лекарственной устойчивостью» . Наркотики . 74 (1): 31–51. дои : 10.1007/s40265-013-0168-2 . ПМИД 24352909 . S2CID 44694926 .
- ^ «Пакет одобрения препарата: Зербакса (цефтолозан/тазобактам) для инъекций, NDA № 206829» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 декабря 1999 года . Проверено 14 мая 2020 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2023 г.). Выбор и использование основных лекарств до 2023 г.: веб-приложение A: Типовой список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2023.02.
- ^ Мурано К., Яманака Т., Тода А., Оки Х., Окуда С., Кавабата К. и др. (март 2008 г.). «Структурные требования к стабильности новых цефалоспоринов к бета-лактамазе AmpC на основе 3D-структуры». Биоорганическая и медицинская химия . 16 (5): 2261–75. дои : 10.1016/j.bmc.2007.11.074 . ПМИД 18082409 .
- ^ Дроз С.М., Бономо Р.А. (январь 2010 г.). «Три десятилетия ингибиторов бета-лактамаз» . Обзоры клинической микробиологии . 23 (1): 160–201. дои : 10.1128/CMR.00037-09 . ПМК 2806661 . ПМИД 20065329 .
- ^ Jump up to: а б Шортридж Д., Пфаллер М.А., Кастанейра М., Фламм Р.К. (июнь 2018 г.). «Противомикробная активность цефтолозан-тазобактама протестирована против Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa с различными вариантами резистентности, выделенных в больницах США (2013-2016 гг.) в рамках программы наблюдения: программа оценки чувствительности к цефтолозан-тазобактаму» . Микробная лекарственная устойчивость . 24 (5): 563–577. дои : 10.1089/mdr.2017.0266 . ПМИД 29039729 . S2CID 4873637 .
- ^ Снидман Д.Р., Макдермотт Л.А., Якобус Н.В. (февраль 2014 г.). «Активность цефтолозана-тазобактама против широкого спектра недавних клинических анаэробных изолятов» . Антимикробные средства и химиотерапия . 58 (2): 1218–23. дои : 10.1128/AAC.02253-13 . ПМЦ 3910869 . ПМИД 24277025 .
- ^ Jump up to: а б Хун MC, Сюй ДИ, Баунтхавонг М (ноябрь 2013 г.). «Цефтолозан/тазобактам: новая комбинация антипсевдомонадных цефалоспоринов и ингибиторов β-лактамаз» . Инфекции и устойчивость к лекарствам . 6 : 215–23. дои : 10.2147/idr.s36140 . ПМЦ 3848746 . ПМИД 24348053 .
- ^ Клак Д., Льюис П., Стайер Б., Спиви Дж., Мурман Дж. (декабрь 2015 г.). «Цефтолозан-тазобактам: цефалоспорин нового поколения». Американский журнал аптеки системы здравоохранения . 72 (24): 2135–46. дои : 10.2146/ajhp150049 . ПМИД 26637512 .
- ^ Чандоркар Г., Сяо А., Муксаси М.С., Хершбергер Э., Кришна Г. (февраль 2015 г.). «Популяционная фармакокинетика цефтолозана/тазобактама у здоровых добровольцев, субъектов с различной степенью нарушения функции почек и пациентов с бактериальными инфекциями» . Журнал клинической фармакологии . 55 (2): 230–9. дои : 10.1002/jcph.395 . ПМК 4303958 . ПМИД 25196976 .
- ^ Вули М., Миллер Б., Кришна Г., Хершбергер Э., Чандоркар Г. (01 апреля 2014 г.). «Влияние функции почек на фармакокинетику и безопасность цефтолозана-тазобактама» . Антимикробные средства и химиотерапия . 58 (4): 2249–55. дои : 10.1128/AAC.02151-13 . ПМК 4023800 . ПМИД 24492369 .
- ^ Jump up to: а б Гудлет К.Дж., Николау Д.П., Нэйлор, доктор медицинских наук (01 декабря 2016 г.). «Цефтолозан/тазобактам и цефтазидим/авибактам для лечения осложненных внутрибрюшных инфекций» . Терапия и управление клиническими рисками . 12 : 1811–1826. дои : 10.2147/tcrm.s120811 . ПМК 5140030 . ПМИД 27942218 .
- ^ Миллер Б., Хершбергер Э., Бензигер Д., Трин М., Фридланд И. (июнь 2012 г.). «Фармакокинетика и безопасность внутривенного введения цефтолозана-тазобактама здоровым взрослым людям после однократного и многократного введения возрастающих доз» . Антимикробные средства и химиотерапия . 56 (6): 3086–91. дои : 10.1128/AAC.06349-11 . ПМК 3370713 . ПМИД 22450972 .
- ^ «Медицинский обзор» (PDF) . FDA.gov .
- ^ Jump up to: а б Сорбера М., Чунг Э., Хо К.В., Марцелла Н. (декабрь 2014 г.). «Цефтолозан/Тазобактам: новый вариант лечения осложненных грамотрицательных инфекций» . Фармация и терапия . 39 (12): 825–32. ПМЦ 4264669 . ПМИД 25516692 .
- ^ Заявка на патент США № WO2016025839 (A1), 2016 г.
