Тейксобактин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Неизвестный |
| Связывание с белками | Неизвестный |
| Метаболизм | Неизвестный |
| Начало действия | Неизвестный |
| Период полувыведения | Неизвестный |
| Экскреция | Неизвестный |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ЧЭБИ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 58 Ч 95 Н 15 О 15 |
| Молярная масса | 1 242 .488 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Тейксобактин ( / ˌ t eɪ k s oʊ ˈ b æ k t ɪ n / ) — пептидоподобный вторичный метаболит некоторых видов бактерий, убивающий некоторые грамположительные бактерии . Похоже, он принадлежит к новому классу антибиотиков и вредит бактериям, связываясь с липидами II и липидами III , важными молекулами- предшественниками для формирования клеточной стенки .
Тейксобактин был обнаружен с помощью нового метода культивирования бактерий в почве , который позволил исследователям вырастить ранее некультивируемую бактерию, которая теперь называется Eleftheria terrae , которая производит антибиотик. Было показано, что тейксобактин убивает золотистый стафилококк и микобактерию туберкулеза .
История
[ редактировать ]В январе 2015 года сотрудничество четырех институтов в США и Германии вместе с двумя фармацевтическими компаниями сообщило, что они выделили и охарактеризовали новый антибиотик, убивающий «без обнаруживаемой устойчивости». [1] [2] [3] [4] [5] Тейксобактин был обнаружен путем скрининга ранее некультивируемых бактерий, присутствующих в образце почвы с «травяного поля в штате Мэн ». [5] с помощью изолирующего чипа (iChip). [6]
Множественные независимые клетки культуры iChip в блоке пластика инокулируют почвой, разбавленной для осаждения примерно одной бактерии в каждой ячейке, а затем герметизируют полупроницаемыми мембранами. Затем iChip помещается в ящик с исходной почвой. Питательные вещества и факторы роста, диффундирующие из окружающей почвы в каждую культуральную клетку через мембраны, способствуют росту бактерии в колонию, которая затем становится самоподдерживающейся in vitro . Такое расположение позволяет расти только одному виду в некоторых клетках. [7]
Тесты на антибактериальную активность против золотистого стафилококка выявили ранее неописанную бактерию, получившую название Eleftheria terrae . Было обнаружено, что он производит новое соединение антибиотика, которое исследователи назвали тейксобактином. [1] Его абсолютная стереохимия была определена с использованием методов, которые включали химическую деградацию с использованием расширенного анализа Марфея, а также частичную деградацию, синтез фрагментов, полученных в результате деградации, и синтез всех четырех диастереомеров необычной аминокислоты , не встречающейся в белках . [8]
Тейксобактин — первый за последние десятилетия новый антибиотик с потенциалом лекарственного действия, выделенный из бактерий. Похоже, что он представляет собой новый класс антибиотиков , что вселяет надежду на то, что новые методы выделения могут привести к дальнейшим открытиям антибиотиков. [2] [4] [9] [10] [11]
Биосинтез
[ редактировать ]с 11 остатками, который Тейксобактин представляет собой макроциклический депсипептид , по предположению его первооткрывателей, синтезируется в E. terrae нерибосомальными пептидсинтетазами Txo1 и Txo2 (кодируемыми генами txo1 и txo2 ). [1] Пептид имеет несколько необычных свойств, в том числе четыре D -аминокислоты , метилированный фенилаланин и непротеиногенную α-аминокислоту эндурацидидин . Аминокислотная последовательность тейксобактина — MeHN— d -Phe—Иле—Сер—— д -Gln— d -Сколько—Сколько—Сыра— d -Thr*—Ala—эндурацидидин—Ile—COO—*. Карбокси-конец образует лактон с l- остаток треонина (отмечен звездочкой), как это часто бывает в микробных нерибосомальных пептидах. с образованием лактона Эта реакция замыкания кольца катализируется двумя С-концевыми тиоэстеразными доменами Txo2, образуя лактон . [1] Txo1 и Txo2 вместе состоят из 11 модулей, и считается, что каждый модуль последовательно добавляет одну аминокислоту к растущей пептидной цепи. Первый модуль имеет метилтрансферазный домен, который метилирует N-концевой фенилаланин.
Антибактериальная активность
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Тейксобактин является ингибитором синтеза клеточной стенки . Он действует главным образом путем связывания с липидом II , предшественником пептидогликана . Помимо ингибирования синтеза клеточной стенки, способность тейксобактина образовывать крупные супрамолекулярные фибриллы при связывании липида II нарушает целостность бактериальной мембраны, способствуя механизму уничтожения. [12] Включение D- и L-аминокислот позволяет распределить гидрофобные остатки тейксобактина на поверхности бактериальной мембраны. [13] На липид II также воздействует антибиотик ванкомицин . Связывание тейксобактина с предшественниками липидов ингибирует выработку слоя пептидогликана, что приводит к лизису уязвимых бактерий. [1]
Активность
[ редактировать ]Сообщалось, что тейксобактин эффективен in vitro против всех протестированных грамположительных бактерий , включая Staphylococcus aureus и трудно поддающиеся лечению энтерококки , при этом Clostridium difficile и Bacillus anthracis являются исключительно уязвимыми. Он также убивал микобактерию туберкулеза . Также было обнаружено, что он эффективен in vivo при лечении мышей, инфицированных устойчивым к метициллину S. aureus ( MRSA ) и Streptococcus pneumoniae . Доза, необходимая для достижения 50% выживаемости против MRSA, составляет всего 10% PD 50 дозы ванкомицина , антибиотика, обычно используемого для лечения MRSA. [1]
Он не активен в отношении бактерий с внешней мембраной , таких как грамотрицательные патогены , особенно энтеробактерии, устойчивые к карбапенемам , или бактерии с металло-бета-лактамазой Нью-Дели 1 (NDM1). [9]
Индукция сопротивления
[ редактировать ]ни одного резистентного штамма S. aureus или M.tuberculosis . не было создано При введении сублетальных доз in vitro (в случае первого случая в течение 27 дней) [1] [3] Предполагается, что тейксобактин более устойчив к мутациям целевых патогенов из-за его необычного антибиотического механизма связывания с менее изменчивыми жирными молекулами, а не связывания с относительно изменчивыми белками в бактериальной клетке. [4] Однако некоторые ученые предупреждают, что еще слишком рано делать вывод о том, что резистентность к тейксобактину не разовьется в клинических условиях. [14] [15] Подобные заявления были сделаны и в отношении ванкомицина, однако вскоре после его широкомасштабного использования в 1980-х годах возникла резистентность. Возможно, гены, кодирующие устойчивость к тейксобактину, уже присутствуют у почвенных бактерий. Устойчивость также может возникнуть в результате мутации после длительного применения у пациентов. [16]
Общество и культура
[ редактировать ]Компания NovoBiotic Pharmaceuticals получила два патента США на тейксобактин (патенты США № 9 163 065 и 9 402 878). Северо-Восточный университет , где работает Ким Льюис, старший автор статьи в журнале Nature , подал патент на метод, используемый для открытия тейксобактина, и передал лицензию на него компании NovoBiotic в 2003 году; Льюис является консультантом компании. [5]
Исследовать
[ редактировать ]В 2016 году исследователи синтезировали соединение [17] [18] [19] и использовали его для лечения бактериальной инфекции у мышей. [20] [11]
См. также
[ редактировать ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г Линг Л.Л., Шнайдер Т., Пиплс А.Дж., Сперинг А.Л., Энгельс И., Конлон Б.П. и др. (январь 2015 г.). «Новый антибиотик убивает болезнетворные микроорганизмы без обнаруживаемой устойчивости» . Природа . 517 (7535): 455–459. Бибкод : 2015Natur.517..455L . дои : 10.1038/nature14098 . ПМЦ 7414797 . ПМИД 25561178 .
- ^ Jump up to: а б Райт Дж. (январь 2015 г.). «Антибиотики: неотразимая новинка» . Природа . 517 (7535): 442–444. Бибкод : 2015Natur.517..442W . дои : 10.1038/nature14193 . ПМИД 25561172 . S2CID 4464402 .
- ^ Jump up to: а б Льюис К. (7 января 2015 г.). «NovoBiotic сообщает об открытии тейксобактина, нового антибиотика без обнаруживаемой устойчивости» (PDF) . Кембридж, Массачусетс : NovoBiotic Pharmaceuticals . Проверено 7 января 2015 г.
- ^ Jump up to: а б с Галлахер Дж. (7 января 2015 г.). «Антибиотики: открытие США, изменившее правила игры» в медицине» . Би-би-си . Проверено 7 января 2015 г.
- ^ Jump up to: а б с Дениз Дж. (7 января 2015 г.). «Из кучи грязи — надежда на новый мощный антибиотик» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 7 января 2015 г.
- ^ Николс Д., Кахун Н., Трахтенберг Э.М., Фам Л., Мехта А., Беланджер А. и др. (апрель 2010 г.). «Использование ichip для высокопроизводительного культивирования in situ «некультивируемых» видов микробов» . Прикладная и экологическая микробиология . 76 (8): 2445–2450. Бибкод : 2010ApEnM..76.2445N . дои : 10.1128/АЕМ.01754-09 . ПМЦ 2849220 . ПМИД 20173072 .
- ^ Хачадурян Р. (20 июня 2016 г.). «Невидимое: миллионы микробов еще предстоит открыть. Сможет ли кто-нибудь найти окончательное лекарство?» . Житель Нью-Йорка . Нью-Йорк: Конде Наст . Проверено 27 июня 2016 г.
- ^ Мэтьюз А. (8 января 2015 г.). «Ученые Selcia выясняют стереохимию нового антибактериального макроцикла тейксобактина, опубликованного в журнале Nature» . Эссекс , Великобритания: Сельсия . Проверено 10 января 2015 г.
- ^ Jump up to: а б Стоун Дж (8 января 2015 г.). «Тейксобактин и iChip обещают надежду на борьбу с устойчивостью к антибиотикам» . Форбс . Проверено 10 января 2015 г.
- ^ Образец I (8 января 2015 г.). «Новый класс антибиотиков может изменить ситуацию в борьбе с супербактериями» . Хранитель . Проверено 11 января 2015 г.
- ^ Jump up to: а б Гунджал В.Б., Такаре Р., Чопра С., Редди Д.С. (ноябрь 2020 г.). «Тейксобактин: брусчатка на пути к новому классу антибиотиков?». Журнал медицинской химии . 63 (21): 12171–12195. doi : 10.1021/acs.jmedchem.0c00173 . ПМИД 32520557 . S2CID 219586005 .
- ^ Шукла Р., Лавор Ф., Майти С., Деркс М.Г., Джонс С.Р., Вермюлен Б.Дж. и др. (август 2022 г.). «Тейксобактин убивает бактерии путем двусторонней атаки на клеточную оболочку» . Природа . 608 (7922): 390–396. Бибкод : 2022Natur.608..390S . дои : 10.1038/s41586-022-05019-y . ПМЦ 9365693 . ПМИД 35922513 .
- ^ Шукла Р., Медейрос-Сильва Дж., Пармар А., Вермюлен Б.Дж., Дас С., Пайони А.Л. и др. (июнь 2020 г.). «Способ действия тейксобактинов на клеточные мембраны» . Природные коммуникации . 11 (1): 2848. Бибкод : 2020NatCo..11.2848S . дои : 10.1038/s41467-020-16600-2 . ПМК 7275090 . ПМИД 32503964 .
- ^ Азволинский А. «Новый антибиотик из почвенных бактерий» . Ученый . Проверено 2 июля 2015 г.
- ^ Галлахер Дж. (7 января 2015 г.). «Антибиотики: открытие США, «перевернувшее правила игры» в медицине» . Новости Би-би-си . Проверено 2 июля 2015 г.
- ^ Ариас, Калифорния, Мюррей Б.Е. (март 2015 г.). «Новый антибиотик и эволюция устойчивости» . Медицинский журнал Новой Англии . 372 (12): 1168–1170. дои : 10.1056/NEJMcibr1500292 . ПМЦ 4433155 . ПМИД 25785976 .
- ^ Джин К., Сэм И.Х., По К.Х., Лин Д., Газвини Заде Э.Х., Чен С. и др. (август 2016 г.). «Тотальный синтез тейксобактина» . Природные коммуникации . 7 : 12394. Бибкод : 2016NatCo...712394J . дои : 10.1038/ncomms12394 . ПМЦ 4976201 . ПМИД 27484680 .
- ^ Гилтрап А.М., Дауман Л.Дж., Нагалингам Дж., Очоа Дж.Л., Линингтон Р.Г., Бриттон В.Дж., Пейн Р.Дж. (июнь 2016 г.). «Тотальный синтез тейксобактина». Органические письма . 18 (11): 2788–2791. doi : 10.1021/acs.orglett.6b01324 . hdl : 2123/22616 . ПМИД 27191730 .
- ^ Карас Дж.А., Чен Ф., Шнайдер-Футчик Е.К., Кан З., Хусейн М., Сварбрик Дж. и др. (январь 2020 г.). «Синтез и взаимосвязь структура-активность тейксобактина» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1459 (1): 86–105. Бибкод : 2020NYASA1459...86K . дои : 10.1111/nyas.14282 . hdl : 11343/286706 . ПМИД 31792983 . S2CID 208608523 .
- ^ Хариди Р. (25 марта 2018 г.). « Революционный» синтезированный антибиотик впервые успешно лечит инфекции» . newatlas.com . Проверено 03 апреля 2018 г.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Доктор Ким Льюис из Северо-Восточного университета рассказывает о тейксобактине на своем семинаре в НИЗ под названием «Новые антибиотики из микробной темной материи». 15 февраля 2017 г.