Цефалоридин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| код АТС | |
| Фармакокинетические данные | |
| Экскреция | Реналь |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.000.048 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 19 Ч 17 Н 3 О 4 С 2 |
| Молярная масса | 415.48 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Цефалоридин (или цефалоридин первого поколения ) — полусинтетическое производное антибиотика цефалоспорина С . Это бета-лактамный антибиотик , аналог пенициллина. Его химическая структура содержит 3 цефема , 4 карбоксильные группы и три метильные группы пиридиния.
Цефалоридин преимущественно применяется в ветеринарной практике. Он уникален среди цефалоспоринов тем, что существует в виде цвиттер-иона . [ не проверено в теле ]
История
[ редактировать ]С момента открытия цефалоспоринов P, N и C в 1948 г. было проведено множество исследований, описывающих антибиотическое действие цефалоспоринов и возможность синтеза производных. Гидролиз цефалоспорина С, выделение 7-аминоцефалоспорановой кислоты и добавление боковых цепей открыли возможность получения различных полусинтетических цефалоспоринов. В 1962 году были представлены цефалотин и цефалоридин. [1]
Цефалоридин некоторое время был популярен, поскольку его можно было вводить внутримышечно, и он достигал более высоких и устойчивых уровней в крови, чем цефалотин. Однако он связывается с белками в гораздо меньшей степени, чем цефалотин . Поскольку он также плохо всасывается после перорального приема, использование этого препарата у людей быстро сократилось, особенно после того, как в 1970-х годах было представлено второе поколение цефалоспоринов. [1] Сегодня его чаще используют в ветеринарной практике для лечения легких и тяжелых бактериальных инфекций, вызванных устойчивыми к пенициллину и чувствительными к пенициллину Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Bacillus subtilis, Klebsiella, Clostridium diphtheriae, Salmonella и Shigella. [2] Интерес к изучению цефалоспоринов был вызван некоторыми необычными свойствами цефалоридина. Этот антибиотик резко контрастирует с различными другими цефалоспоринами и структурно родственными пенициллинами, поскольку секреция в почках млекопитающих незначительна или вообще отсутствует . Однако цефалоридин обладает высокой цитотоксичностью для проксимальных почечных канальцев, сегмента нефрона, ответственного за секрецию органических анионов, включая параамминогиппурат (ПАУ), а также различных пенициллиновых и цефалоспориновых антибиотиков. Цитотоксичность цефалоридина полностью предотвращается пробенецидом и рядом других ингибиторов транспорта органических анионов, включая практически нетоксичный цефалотин. [3]
Структура и реакционная способность
[ редактировать ]Цефалоридин представляет собой цефалоспориновое соединение с пиридиний-1-илметильной и 2-тиенилацетамидной боковыми группами. Молекулярное ядро, производными которого являются все цефалоспорины, представляет собой А3-7-аминоцефалоспорановую кислоту. Конформации вокруг β-лактамных колец очень похожи на молекулярное ядро пенициллина, тогда как конформации карбоксильной группы, экзоциклической по отношению к дигидротиазиновому и тиазолидиновому кольцам соответственно, различны. [4]
Синтез
[ редактировать ]Цефалоридин можно синтезировать из цефалотина и пиридина путем деацетилирования. Это можно сделать путем нагревания водной смеси цефалотина, тиоцианата, пиридина и фосфорной кислоты в течение нескольких часов. После охлаждения, разбавления водой и доведения рН минеральной кислотой выпадает в осадок тиоцианат цефалоридина. Его можно очистить и превратить в цефалоридин путем регулирования pH или взаимодействия с ионообменной смолой. [5]
Клиническое применение цефалоридина
[ редактировать ]До 1970-х годов цефалоридин использовался для лечения пациентов с инфекциями мочевыводящих путей. Кроме того, препарат успешно применяется при лечении различных инфекций нижних дыхательных путей. Цефалоридин оказался очень эффективным при лечении пневмококковой пневмонии. Он имеет высокую клиническую и бактериологическую эффективность при стафилококковых и стрептококковых инфекциях. [6]
Кинетика
[ редактировать ]Поглощение
[ редактировать ]Цефалоридин легко всасывается после внутримышечного введения и плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. [7]
Распределение
[ редактировать ]Второстепенным путем выведения является экскреция с желчью. При концентрации в сыворотке крови 24 мкг/мл соответствующая концентрация в желчи составляет 10 мкг/мл. В спинномозговой жидкости концентрация цефалоридина составляет 6–12% от концентрации в крови и сыворотке.Цефалоридин хорошо распределяется в печени, стенке желудка, легких и селезенке, а также обнаруживается в свежих ранах через час после инъекции. Концентрация в ране будет уменьшаться по мере увеличения возраста раны. Однако препарат плохо проникает в спинномозговую жидкость и в значительно меньшем количестве обнаруживается в коре головного мозга. [7]
Беременность
[ редактировать ]При введении цефалоридина беременным женщинам препарат проникает через плаценту. Концентрации цефалоридина могут быть измерены в сыворотке новорожденного вплоть до 22 часов после родов и могут достигать уровня 54% концентрации в сыворотке матери. При внутримышечном введении дозы 1 г пик в пуповинной крови возникает через 4 часа. В амниотической жидкости для достижения антибактериального эффекта концентрации требуется около 3 часов. [6]
Метаболизм и выведение
[ редактировать ]Образцы мочи показали, что никаких других микробиологически активных метаболитов, кроме цефалоридина, не обнаружено, и что цефалоридин выводится из организма в неизмененном виде. Сообщалось, что почечный клиренс составляет 146–280 мл/мин, плазменный клиренс - 167 мл/мин/1,73 м2 и почечный клиренс - 125 мл/мин/1,73 м2. Сообщалось о периоде полувыведения из сыворотки 1,1-1,5 часа и объеме распределения 16 литров. [7]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Фармакокинетический анализ невозможен, поскольку соответствующие данные не опубликованы. Физико-химические свойства практически такие же, как у других цефалоспоринов, поэтому фармакокинетика сопоставима. [7]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Токсичность
[ редактировать ]Цефалоридин может вызвать повреждение почек у человека, поскольку он активно поглощается из крови клетками проксимальных канальцев через переносчик органических анионов (ОАТ) в базолатеральной мембране. Органические анионы секретируются через клетки проксимальных канальцев посредством однонаправленного трансклеточного транспорта. Органические анионы переносятся из крови в клетки через базолатеральную мембрану и экструдируются через мембрану щеточной каймы в канальцевую жидкость. [8] Цефалоридин является субстратом для ОАТ1 и, следовательно, может транспортироваться в клетки проксимальных канальцев, которые образуют кору почек. [9] Однако лекарства не могут легко перемещаться через просветную мембрану, поскольку она представляет собой цвиттер-ион. Катионная группа (пиридиниевое кольцо) соединения, вероятно, ингибирует отток через мембрану. [9] [10] Это приводит к накоплению цефалоридина в корковом веществе почки, вызывая повреждение и некроз сегмента S2 канальцев. [8] [9] Однако не наблюдается неблагоприятного воздействия на функцию почек, если уровень цефалоридина в сыворотке поддерживается на уровне 20–80 мкг/мл. [11]
Метаболизм
[ редактировать ]Цефалоридин выводится с мочой, не подвергаясь метаболизму . [12] Он ингибирует транспорт органических ионов в почках. Этому процессу предшествует перекисное окисление липидов. После этого, вероятно, комбинация событий, таких как образование реактивного промежуточного продукта, свободного радикала и стимуляция перекисного окисления липидов, приводит к перекисному повреждению клеточных мембран и митохондрий. Пока неясно, ли метаболическая активация цитохромами Р-450 , химические перегруппировки, восстановительная активация или все эти действия. задействованы [9]
Гипотезы о механизме действия, вызывающего токсичность цефалоридина, следующие:
- Реактивные метаболиты образуются цитохромами Р-450 или возникают в результате дестабилизации β-лактамного кольца. Метаболическая активация препаратов может происходить через цитохромы Р-450, образуя реактивные метаболиты. Эта гипотеза основана на поведении некоторых ингибиторов CYP450, снижающих токсичность, и некоторых индукторов монооксигеназ, повышающих токсичность. Также возможно, что реакционноспособный промежуточный продукт образуется из-за нестабильного β-лактамного кольца. [9] Пиридиновая боковая группа цефалоридина имеет нестабильные связи с ядром соединения (по сравнению с другими цефалоспоринами). Когда эта боковая группа уходит, β-лактамное кольцо дестабилизируется за счет внутримолекулярных электронных сдвигов. [13] Таким образом, уходящая группа создает реактивный продукт.
- Как перекисное окисление липидов, так и окислительный стресс могут вызвать повреждение мембран. Перекисное окисление липидов и окислительный стресс имеют место, поскольку обнаруживаются продукты перекисного окисления липидов, такие как малоновой диальдегид. Восстановленный глутатион (GSH) и НАДФН истощаются. Следовательно, GSSG нельзя свести к GSH. Это приводит к повышенной токсичности, поскольку окислительный стресс невозможно уменьшить. Кроме того, нефротоксичность усиливается при дефиците селена или токоферола . Боковая группа пиридиния взаимодействует с восстановленным НАДФ в окислительно-восстановительном цикле. Было высказано предположение, что могут образовываться супероксидные анионные радикалы и гидроксильные радикалы и что перекисное окисление липидов может быть ответственным за токсичность цефалоридина. [9] [13]
- Повреждение митохондрий и внутриклеточных дыхательных процессов, снижение митохондриального дыхания могут вызывать нефротоксичность. Ранее упомянутые повреждения были обнаружены после воздействия цефалоспоринов. [9] β-лактамные антибиотики повреждают митохондрии, атакуя переносчиков метаболического субстрата внутренней мембраны. [13] Респираторная токсичность обусловлена инактивацией митохондриальных переносчиков анионных субстратов. [8]
Симптомы поражения почек, вызванного цефалоридином
[ редактировать ]Некоторыми симптомами, вызванными цефалоридином, являются: бессимптомное течение , ферментурия, протеинурия , тубулярный некроз , повышение уровня мочевины в крови, анемия , повышение уровня ионов водорода в крови, утомляемость , повышение артериального давления, повышение уровня электролитов в крови, дисфункция почек, повреждение почек, нарушение функций организма. водный баланс и нарушение электролитного баланса. [14]
Осложнения, вызванные цефалоридином
[ редактировать ]Осложнения, вызванные применением цефалоридина, включают судороги, кому, хроническую почечную недостаточность, острую почечную недостаточность и смерть. [14]
Лечение поражения почек, вызванного цефалоридином
[ редактировать ]Повреждение почек можно лечить путем удаления токсина из организма, мониторинга и поддержки функции почек (при необходимости диализа) и, в тяжелых случаях, трансплантации почки. Поддерживающая терапия в острой фазе может проводиться путем контроля жидкости, электролитов и гипертензии. Долгосрочное лечение включает мониторинг функции почек, тщательное лечение высокого кровяного давления. Кроме того, диетическое управление может включать контроль белка и натрия, адекватную гидратацию и ограничение фосфатов и калия. В случае хронической почечной недостаточности диетическое лечение также включает агонисты эритропоэтина (поскольку анемия связана с хронической почечной недостаточностью), фосфатсвязывающие средства (в случае гиперфосфатемии), добавки кальция, добавки витамина D и бикарбонат натрия (для коррекции кислотно-щелочного нарушения). . [14]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Мейсон И.С., Китцманн М. (1999). «Цефалоспорины – фармакологическая основа клинического применения в ветеринарной дерматологии». Ветеринарная дерматология . 10 (3): 187–92. дои : 10.1046/j.1365-3164.1999.00183.x . ПМИД 34644916 .
- ^ Чаудхари Р.К., Шривастава А.К. (1989). «Действие и режим дозирования цефалоридина телятам». Коммуникации по ветеринарным исследованиям . 13 (4): 325–9. дои : 10.1007/BF00420839 . ПМИД 2781723 . S2CID 11295967 .
- ^ Tune BM, Fravert D (ноябрь 1980 г.). «Механизмы нефротоксичности цефалоспоринов: сравнение цефалоридина и цефалоглицина» . Почки Интернешнл . 18 (5): 591–600. дои : 10.1038/ki.1980.177 . ПМИД 7463955 .
- ^ Sweet RM, Даль Л.Ф. (январь 1969 г.). «Структура моногидрата гидрохлорида цефалоридина». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 34 (1): 14–6. дои : 10.1016/0006-291X(69)90520-8 . ПМИД 5762455 .
- ^ Осол А., Гувер Дж.Э., ред. (1975). Фармацевтические науки Ремингтона (15-е изд.). Истон, Пенсильвания: Mack Publishing Co., с. 1120.
- ^ Jump up to: а б Оуэнс Др. Достижения в области фармакологии и химиотерапии . Том. 13. Academic Press, Inc., стр. 83–170.
- ^ Jump up to: а б с д Найтингейл CH, Грин Д.С., Квинтилилиани Р. (декабрь 1975 г.). «Фармакокинетика и клиническое применение цефалоспориновых антибиотиков». Журнал фармацевтических наук . 64 (12): 1899–926. дои : 10.1002/jps.2600641202 . ПМИД 1107514 .
- ^ Jump up to: а б с Такеда М., Тодзё А., Секине Т., Хосоямада М., Канаи Ю., Эндо Х. (декабрь 1999 г.). «Роль переносчика органических анионов 1 (OAT1) в нефротоксичности, вызванной цефалоридином (CER)» . Почки Интернешнл . 56 (6): 2128–36. дои : 10.1046/j.1523-1755.1999.00789.x . ПМИД 10594788 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Тимбрелл Дж (2008). Принципы биохимической токсикологии (4-е изд.). Бока-Ратон, Флорида: CRC. стр. 332–335. ISBN 978-0-8493-7302-2 .
- ^ Шриер Р.В. (2007). Болезни почек и мочевыводящих путей (8-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Уолтерс Клювер/Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 1042. ИСБН 978-0-7817-9307-0 .
- ^ Винчестер Дж. Ф., Кеннеди AC (сентябрь 1972 г.). «Отсутствие нефротоксичности при терапии цефалоридином при инфекции мочевыводящих путей». Ланцет . 2 (7776): 514–6. дои : 10.1016/S0140-6736(72)91908-3 . ПМИД 4115572 .
- ^ Терк М (1982). «Цефалоспорины и родственные им антибиотики: обзор». Обзоры инфекционных болезней . 4 Дополнение: S281-7. doi : 10.1093/clinids/4.Supplement_2.S281 . JSTOR 4452882 . ПМИД 7178754 .
- ^ Jump up to: а б с Тюнинг БМ (декабрь 1997 г.). «Нефротоксичность бета-лактамных антибиотиков: механизмы и стратегии профилактики». Детская нефрология . 11 (6): 768–72. дои : 10.1007/s004670050386 . ПМИД 9438663 . S2CID 22665680 .
- ^ Jump up to: а б с «Поражение почек — цефалоридин» . Правильный диагноз . Health Grades Inc.