ПК-11195
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
N -Бутан-2-ил-1-(2-хлорфенил)-N - метилизохинолин-3-карбоксамид
| |
| Другие имена
ПК-11195
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 21 Н 21 ClN 2 О | |
| Молярная масса | 352.856 g/mol |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
PK-11195 представляет собой изохинолинкарбоксамид, который избирательно связывается с периферическим бензодиазепиновым рецептором (PBR) (также известным как митохондриальный транслокаторный белок 18 кДа или TSPO). Это один из наиболее часто используемых лигандов PBR из-за его высокого сродства к PBR у всех видов. [ 1 ] хотя его начинают заменять более новыми и более селективными лигандами. [ 2 ]
Ранние авторадиографические исследования с использованием тритированного PK11195 ([ 3 H]PK11195) продемонстрировали, что в центральной нервной системе (ЦНС) грызунов он связывается преимущественно со стенками эпендимы, сосудистым сплетением и обонятельной луковицей. Тем не менее, наблюдается устойчивый и широко распространенный рост [ 3 Связывание H]PK11195 в поврежденной нервной системе. С тех пор было установлено, что сайты связывания находятся на глиальных клетках, включая микроглию, астроциты и инфильтрирующие макрофаги. Привязка [ 3 H]PK11195 считается полезным инструментом для оценки повреждения нейронов. [ 3 ] [ 4 ]
Помимо того, что PK11195 является маркером повреждения нейронов на животных моделях повреждения ЦНС, он успешно используется в методах визуализации мозга человека. ( Р )-[ 11 C]PK11195 использовался при сканировании позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для визуализации воспаления головного мозга у пациентов с повреждением нейронов. Увеличение ( R )-[ 11 Связывание C]PK11195 было зарегистрировано у пациентов с инсультом, черепно-мозговой травмой. [ 5 ] и у пациентов с хроническими нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона . [ 6 ] [ 7 ]
Первая структура трехмерного раствора белка-транслокатора млекопитающих (мышей) (TSPO) в комплексе с его диагностическим лигандом PK11195 с высоким разрешением была определена с помощью методов ЯМР-спектроскопии учеными из Института биофизической химии Макса Планка в Геттингене, Германия, в марте. 2014 год [ 8 ] и имеет идентификатор PDB: 2MGY. Стехиометрия комплекса оказалась равной 1 : 1, так как был обнаружен один согласованный набор резонансов 1H-лиганда с контактами NOE с пятью трансмембранными спиралями (ТМ) в верхней цитозольной части белкового канала. Были идентифицированы остатки, участвующие в связывании лиганда, имеющие прямые контакты NOE с лигандом: A23, V26, L49, V26, A50, I52, W107, L114, A147, L150. Эти остатки обернуты вокруг лиганда PK11195, образуя стабильный гидрофобный карман связывания, который также можно рассматривать как гидрофобное ядро комплекса. TSPO млекопитающих в комплексе с диагностическим лигандом является мономерным.
Петля, расположенная между спиралями TM1 и TM2, закрывает вход в пространство между спиралями, в которых связана молекула PK11195. Исследования сайт-направленного мутагенеза mTSPO показали, что область, важная для связывания PK11195, включает аминокислоты от 41 до 51, поскольку удаление этой области приводило к снижению связывания PK11195. [ 9 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Пайк Ф.В., Халлдин С., Крузель С., Барре Л., Натт DJ, Осман С., Шах Ф., Тертон Д.Р., Уотерс С.Л. (май 1993 г.). «Радиолиганды для ПЭТ-исследований центральных бензодиазепиновых рецепторов и сайтов связывания PK (периферических бензодиазепинов) - текущий статус». Ядерная медицина и биология . 20 (4): 503–25. дои : 10.1016/0969-8051(93)90082-6 . ПМИД 8389223 .
- ^ Дордуин Дж., де Врис Э.Ф., Диркс Р.А., Кляйн Х.К. (2008). «ПЭТ-визуализация периферических бензодиазепиновых рецепторов: мониторинг прогрессирования заболевания и ответа на терапию при нейродегенеративных расстройствах». Текущий фармацевтический дизайн . 14 (31): 3297–315. дои : 10.2174/138161208786549443 . ПМИД 19075709 .
- ^ Каньен А., Герхард А., Банати РБ (декабрь 2002 г.). «Визуализация нейровоспаления in vivo». Европейская нейропсихофармакология . 12 (6): 581–6. дои : 10.1016/s0924-977x(02)00107-4 . ПМИД 12468021 . S2CID 35085112 .
- ^ Вайсман Б.А., Раве Л. (февраль 2003 г.). «Периферические бензодиазепиновые рецепторы: результаты визуализации мозга мышей и человека» . Журнал нейрохимии . 84 (3): 432–7. дои : 10.1046/j.1471-4159.2003.01568.x . ПМИД 12558962 . S2CID 38106157 .
- ^ Фолкерсма Х., Боеллаард Р., Якуб М., Клот Р.В., Виндхорст А.Д., Ламмертсма А.А., Вандертоп В.П., ван Беркель Б.Н. (2011). «Широко распространенное и длительное увеличение связывания (R)-(11)C-PK11195 после черепно-мозговой травмы» . Джей Нукл Мед . 52 (8): 1235–9. дои : 10.2967/JNUMED.110.084061 . ПМИД 21764792 .
- ^ Тай Ю.Ф., Павезе Н., Герхард А., Тебризи С.Дж., Баркер Р.А., Брукс DJ, Пиччини П. (апрель 2007 г.). «Визуализация активации микроглии при болезни Хантингтона». Бюллетень исследований мозга . 72 (2–3): 148–51. дои : 10.1016/j.brainresbull.2006.10.029 . ПМИД 17352938 . S2CID 6395304 .
- ^ Бартельс А.Л., Лендерс К.Л. (октябрь 2007 г.). «Нейровоспаление в патофизиологии болезни Паркинсона: данные от животных моделей до исследований на людях in vivo с [11C]-PK11195 ПЭТ». Двигательные расстройства . 22 (13): 1852–6. дои : 10.1002/mds.21552 . ПМИД 17592621 .
- ^ Л. Яремко, М. Яремко, К. Гиллер, С. Беккер, М. Цвекстеттер, Структура митохондриального белка-транслокатора в комплексе с диагностическим лигандом, Science, 343 (2014) 1363-1366.
- ^ Дж. Фан, П. Линдеманн, М. Г. Фейиллей, В. Пападопулос, Структурная и функциональная эволюция белка-транслокатора (18 кДа), Curr Mol Med, 12 (2012) 369-386