Прегненолон
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК 3β-Гидроксипрегн-5-ен-20-он | |
| Систематическое название ИЮПАК 1-[( 1S , 3aS ,3bS , 7S , 9aR , 9bS , 11aS ) -7-Гидрокси-9а,11а-диметил-2,3,3а,3b,4,6,7, 8,9,9a,9b,10,11,11a-тетрадекагидро-1H - циклопента[ а ]фенантрен-1-ил]этан-1-он | |
| Другие имена П5; 5-прегненолон; δ 5 -Прегнен-3β-ол-20-он; Прегн-5-ен-3β-ол-20-он; НСК-1616 | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Лекарственный Банк | |
| Информационная карта ECHA | 100.005.135 |
| КЕГГ | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 21 Н 32 О 2 | |
| Молярная масса | 316.485 g/mol |
| Температура плавления | 193 °С |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Прегненолон ( P5 ), или прегн-5-ен-3β-ол-20-он , является эндогенным стероидом и предшественником / промежуточным продуктом метаболизма в биосинтезе большинства стероидных гормонов , включая прогестагены , андрогены , эстрогены , глюкокортикоиды и минералокортикоиды . [1] Кроме того, прегненолон биологически активен сам по себе , действуя как нейростероид . [2]
Помимо своей роли естественного гормона, прегненолон использовался в качестве лекарства и добавки ; информацию о прегненолоне в качестве лекарства или добавки см. в статье о прегненолоне (лекарстве) .
Биологическая функция
[ редактировать ]Прегненолон и его 3β- сульфат , сульфат прегненолона, как и ДГЭА, сульфат ДГЭА и прогестерон, относятся к группе нейростероидов , которые обнаруживаются в высоких концентрациях в определенных областях мозга и синтезируются там. Нейростероиды влияют на синаптическое функционирование, обладают нейропротекторным действием и усиливают миелинизацию . Прегненолон и его сульфатный эфир могут улучшить когнитивные функции и функции памяти . [3] Кроме того, они могут оказывать защитное действие против шизофрении . [2]
Биологическая активность
[ редактировать ]Нейростероидная активность
[ редактировать ]аллостерическим эндоканнабиноидом он является отрицательным аллостерическим модулятором рецептора CB1 , поскольку Прегненолон является . [4] [5] Прегненолон участвует в естественной петле отрицательной обратной связи против активации рецептора CB 1 у животных. Он предотвращает , CB1 рецепторов такими как тетрагидроканнабинол , основной активный компонент каннабиса полную активацию CB1 агонистами . [6] Родственное соединение AEF0117 получено из прегненолона и более специфично для этого типа активности.
Было обнаружено, что прегненолон связывается с высоким наномолярным сродством к белку 2, ассоциированному с микротрубочками (MAP2) в головном мозге. [7] [8] В отличие от прегненолона, прегненолона сульфат не связывался с микротрубочками . [7] [8] Однако прогестерон имел такое же сродство к прегненолону, хотя, в отличие от прегненолона, он не увеличивал связывание MAP2 с тубулином . [7] [8] Было обнаружено, что прегненолон индуцирует полимеризацию канальцев в культурах нейронов и увеличивает рост нейритов в клетках PC12, обработанных фактором роста нервов . [7] [8] Таким образом, прегненолон может контролировать образование и стабилизацию микротрубочек в нейронах и может влиять как на развитие нейронов во время внутриутробного развития , так и на пластичность нейронов во время старения . [7] [8]
сам прегненолон не обладает такой активностью, его метаболит прегненолон сульфат является отрицательным аллостерическим модулятором рецептора ГАМК А. Хотя [9] а также положительный аллостерический модулятор рецептора NMDA . [10] [11] Кроме того, было показано, что прегненолона сульфат активирует временного рецепторного потенциала М3 (TRPM3) ионный канал в гепатоцитах и островках поджелудочной железы, вызывая поступление кальция и последующее высвобождение инсулина . [12]
Активность ядерных рецепторов
[ редактировать ]Было обнаружено, что прегненолон действует как агонист рецептора прегнана X. [13]
Прегненолон не обладает прогестагенной , кортикостероидной , эстрогенной , андрогенной или антиандрогенной активностью. [1]
Биохимия
[ редактировать ]
Биосинтез
[ редактировать ]Прегненолон синтезируется из холестерина . [14] Это преобразование включает гидроксилирование боковой цепи в положениях C20 и C22 с расщеплением боковой цепи . [14] Ферментом , выполняющим эту задачу, является цитохром P450scc , расположенный в митохондриях и контролируемый передней доли гипофиза трофическими гормонами , такими как адренокортикотропный гормон , фолликулостимулирующий гормон и лютеинизирующий гормон , в надпочечниках и половых железах . [ нужна ссылка ] есть два промежуточных продукта В трансформации холестерина в прегненолон : 22R - гидроксихолестерин и 20α,22R - дигидроксихолестерин , и все три стадии трансформации катализируются P450scc. [14] Прегненолон вырабатывается главным образом в надпочечниках , половых железах и головном мозге . [4] Хотя прегненолон также вырабатывается в половых железах и головном мозге, большая часть циркулирующего прегненолона происходит из коры надпочечников . [15]
Для анализа превращения холестерина в прегненолон использовали радиоактивно меченный холестерин. [16] Продукт прегненолона можно отделить от холестеринового субстрата с помощью миниколонок с сефадексом LH-20. [16]
Распределение
[ редактировать ]Прегненолон липофилен и легко проникает через гематоэнцефалический барьер . [17] В этом отличие от прегненолона сульфата , который не проникает через гематоэнцефалический барьер. [18] [19]
Метаболизм
[ редактировать ]Прегненолон подвергается дальнейшему метаболизму стероидов одним из нескольких способов:
- Прегненолон может превращаться в прогестерон . Критическая стадия фермента состоит из двух этапов с использованием 3β-гидроксистероиддегидрогеназы и Δ 5-4 изомераза . Последний переносит двойную связь с С5 на С4 в кольце А. Прогестерон – это вход в Δ 4 путь, приводящий к выработке 17α-гидроксипрогестерона и андростендиона , предшественников тестостерона и эстрона . Альдостерон и кортикостероиды также являются производными прогестерона или его производных.
- Прегненолон может быть преобразован в 17α-гидроксипрегненолон с помощью фермента 17α-гидроксилазы ( CYP17A1 ). Используя этот путь, названный Δ 5 следующим этапом является преобразование в дегидроэпиандростерон (ДГЭА) посредством 17,20-лиазы (CYP17A1). ДГЭА является предшественником андростендиона.
- Прегненолон может превращаться в андростадиенол с помощью 16-енсинтазы (CYP17A1).
- Прегненолон может быть преобразован в сульфат прегненолона под действием стероидной сульфотрансферазы , и это преобразование может быть обращено вспять стероидной сульфатазой .
Уровни
[ редактировать ]Нормальные циркулирующие уровни прегненолона следующие: [15]
- Дрожжи: от 10 до 200 нг/дл
- Женщины: от 10 до 230 нг/дл.
- Дети: от 10 до 48 нг/дл.
- Мальчики-подростки: от 10 до 50 нг/дл.
- Девочки-подростки: от 15 до 84 нг/дл.
Было обнаружено, что средние уровни прегненолона существенно не различаются у женщин в постменопаузе и пожилых мужчин (40 и 39 нг/дл соответственно). [20]
Исследования показали, что уровни прегненолона существенно не изменяются после хирургической или медикаментозной кастрации у мужчин, что соответствует тому факту, что прегненолон в основном вырабатывается из надпочечников. [21] [22] [23] И наоборот, было обнаружено, что медицинская кастрация частично подавляет уровень прегненолона у женщин в пременопаузе. [24] [25] Аналогичным образом, у женщины в пременопаузе , подвергшейся адреналэктомии, наблюдалось неполное снижение уровня циркулирующего прегненолона. [26]
Химия
[ редактировать ]Прегненолон также известен химически как прегн-5-ен-3β-ол-20-он. [27] [28] Как и другие стероиды , он состоит из четырех связанных между собой циклических углеводородов . [27] [28] Соединение содержит кетоновые и гидроксильные функциональные группы , две метильные ветви и двойную связь у C5 в циклическом углеводородном кольце B. [27] [28] Как и многие стероидные гормоны, он гидрофобен . Сульфатированное прегненолона производное сульфат водорастворимо.
3β-Дигидропрогестерон (прегн-4-ен-3β-ол-20-он) представляет собой изомер прегненолона, в котором двойная связь C5 заменена двойной связью C4. [1]
История
[ редактировать ]Прегненолон был впервые синтезирован Адольфом Бутенандтом и его коллегами в 1934 году. [29]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Хендерсон Э., Вайнберг М., Райт В.А. (апрель 1950 г.). «Прегненолон». Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 10 (4): 455–74. doi : 10.1210/jcem-10-4-455 . ПМИД 15415436 .
- ^ Jump up to: а б Маркс К.Э., Брэдфорд Д.В., Хамер Р.М. и др. (сентябрь 2011 г.). «Прегненолон как новый терапевтический кандидат при шизофрении: новые доклинические и клинические данные». Нейронаука . 191 : 78–90. doi : 10.1016/j.neuroscience.2011.06.076 . ПМИД 21756978 . S2CID 26396652 .
- ^ Валле М., Мэйо В., Ле Моал М. (ноябрь 2001 г.). «Роль прегненолона, дегидроэпиандростерона и их сульфатных эфиров на обучение и память при когнитивном старении». Исследования мозга. Обзоры исследований мозга . 37 (1–3): 301–12. дои : 10.1016/S0165-0173(01)00135-7 . ПМИД 11744095 . S2CID 22186709 .
- ^ Jump up to: а б Валле М (2016). «Нейростероиды и потенциальные методы лечения: фокус на прегненолоне». J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 160 : 78–87. дои : 10.1016/j.jsbmb.2015.09.030 . ПМИД 26433186 . S2CID 3468546 .
- ^ Пертви, Роджер Г. (2015), «Эндоканнабиноиды и их фармакологическое действие», Эндоканнабиноиды , Справочник по экспериментальной фармакологии, том. 231, Springer International Publishing, стр. 1–37, номер номера : 10.1007/978-3-319-20825-1_1 , ISBN. 9783319208244 , PMID 26408156
- ^ Валле, М., Витьелло, С., Беллоккио, Л., Эбер-Шатлен, Э., Монлезун, С., Мартин-Гарсия, Э., Касанец, Ф., Бэйли, Г.Л., Панин, Ф., Катала, А., Рулло-Лакарьер, В., Фабр, С., Херст, Д.П., Линч, Д.Л., Шор, Д.М., Дерош-Гамоне, В., Спампинато, У., Ревест, Ж.М., Мальдонадо , Р., Реджио, ПХ., Росс, Р.А., Марсикано, Г., Пьяцца, П.В. [1] , «Прегненолон может защитить мозг от интоксикации каннабисом», Science , январь 2014 г., Science 343(6166):94-8.
- ^ Jump up to: а б с д и Меллон С.Х. (2007). «Нейростероидная регуляция развития центральной нервной системы» . Фармакол. Там . 116 (1): 107–24. doi : 10.1016/j.pharmthera.2007.04.011 . ПМК 2386997 . ПМИД 17651807 .
- ^ Jump up to: а б с д и Фонтен-Ленуар В., Шамбро Б., Феллоус А., Дэвид С., Дюшосуа Ю., Болье Э.Э., Робель П. (2006). «Белок 2, ассоциированный с микротрубочками (MAP2), является нейростероидным рецептором» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (12): 4711–6. Бибкод : 2006PNAS..103.4711F . дои : 10.1073/pnas.0600113103 . ПМК 1450236 . ПМИД 16537405 .
- ^ Маевска, доктор медицинских наук, Минвиль Дж. М., Вичини С. (август 1988 г.). «Нейростероид прегненолона сульфат противодействует электрофизиологическим реакциям на ГАМК в нейронах». Письма по неврологии . 90 (3): 279–84. дои : 10.1016/0304-3940(88)90202-9 . ПМИД 3138576 . S2CID 1101046 .
- ^ Ву Ф.С., Гиббс Т.Т., Фарб Д.Х. (сентябрь 1991 г.). «Прегненолона сульфат: положительный аллостерический модулятор рецептора N-метил-D-аспартата» . Молекулярная фармакология . 40 (3): 333–6. ПМИД 1654510 .
- ^ Ирвин Р.П., Марагакис Н.Дж., Рогавски М.А., Парди Р.Х., Фарб Д.Х., Пол С.М. (июль 1992 г.). «Прегненолона сульфат усиливает опосредованное рецептором NMDA увеличение внутриклеточного Ca2+ в культивируемых нейронах гиппокампа крысы» . Неврология Летт . 141 (1): 30–4. дои : 10.1016/0304-3940(92)90327-4 . ПМИД 1387199 . S2CID 36972583 .
- ^ Вагнер Т.Ф., Лох С., Ламберт С. и др. (декабрь 2008 г.). «Каналы транзиторного рецепторного потенциала М3 представляют собой ионотропные стероидные рецепторы в бета-клетках поджелудочной железы». Природная клеточная биология . 10 (12): 1421–30. дои : 10.1038/ncb1801 . ПМИД 18978782 . S2CID 19925356 .
- ^ Кливер С.А., Леманн Дж.М., Милберн М.В., Уилсон Т.М. (1999). «PPAR и PXR: ядерные ксенобиотические рецепторы, которые определяют новые гормональные сигнальные пути». Последние проги. Горм. Рез . 54 : 345–67, обсуждение 367–8. ПМИД 10548883 .
- ^ Jump up to: а б с Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (2008). Принципы медицинской химии Фоя . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 883–. ISBN 978-0-7817-6879-5 .
- ^ Jump up to: а б «Руководство по диагностике Quest. Эндокринология. Выбор и интерпретация тестов. Четвертое издание» . docplayer.net . п. 152 . Проверено 15 сентября 2023 г.
- ^ Jump up to: а б Ханукоглу I, Джеффкоат CR (1980). «Отделение прегненолона от холестерина с помощью мини-колонок Sephadex LH-20» . Журнал хроматографии А. 190 (1): 256–262. дои : 10.1016/S0021-9673(00)85545-4 .
- ^ Шрипада Р.К., Маркс К.Э., Кинг А.П., Рэмптон Дж.К., Хо СС, Либерзон I (2013). «Повышение уровня аллопрегнанолона после введения прегненолона связано с усиленной активацией нейросхем регуляции эмоций» . Биол. Психиатрия . 73 (11): 1045–53. doi : 10.1016/j.biopsych.2012.12.008 . ПМЦ 3648625 . ПМИД 23348009 .
- ^ Чон Ро; Раман Санкар; Карл Э. Стафстром (18 июня 2010 г.). Эпилепсия: механизмы, модели и трансляционные перспективы . ЦРК Пресс. стр. 479–. ISBN 978-1-4200-8560-0 .
- ^ Симпозиум Фонда CIBA (30 апреля 2008 г.). Стероиды и активность нейронов . Джон Уайли и сыновья. стр. 101–. ISBN 978-0-470-51399-6 .
- ^ Вермейлен А., Деслипер Дж. П., Шелфхаут В., Вердонк Л., Рубенс Р. (январь 1982 г.). «Функция коры надпочечников в пожилом возрасте: ответ на острую стимуляцию адренокортикотропином». Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 54 (1): 187–91. doi : 10.1210/jcem-54-1-187 . ПМИД 6274897 .
- ^ Б.Х. Викери; Джей Джей Нестор; Э.С. Хафез (6 декабря 2012 г.). ЛГРГ и его аналоги: контрацептивные и терапевтические применения . Springer Science & Business Media. стр. 341–. ISBN 978-94-009-5588-2 .
С другой стороны, не наблюдалось существенных изменений в уровнях сывороточных предшественников стероидов прегненолона и прогестерона. [...] Неизмененные уровни прегненолона в присутствии сниженных концентраций 17α-OH-прогестерона и тестостерона позволяют предположить, что в семенниках человека происходит блокировка активности 17-гидроксилазы и 17,20-десмолазы.
- ^ Беланжер А., Дюпон А., Лабри Ф. (сентябрь 1984 г.). «Ингибирование базального и стимулированного адренокортикотропином уровня андрогенов надпочечников в плазме после лечения антиандрогеном у кастрированных пациентов с раком предстательной железы». Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 59 (3): 422–6. doi : 10.1210/jcem-59-3-422 . ПМИД 6086697 .
- ^ Фор Н., Лабри Ф., Лемей А., Беланжер А., Гурдо Ю., Ларош Б., Робер Г. (март 1982 г.). «Подавление уровня андрогенов в сыворотке крови путем хронического интраназального и подкожного введения мощного агониста рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ) у взрослых мужчин» . Плодородный. Стерильный . 37 (3): 416–24. дои : 10.1016/S0015-0282(16)46107-8 . ПМИД 6800852 .
- ^ Дюпон А., Дюпон П., Беланжер А., Майлу Дж., Кьюзан Л., Лабри Ф. (август 1990 г.). «Гормональные и биохимические изменения при лечении эндометриоза агонистом лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (LH-RH) [D-Trp6,des-Gly-NH2(10)]LH-RH этиламидом» . Плодородный. Стерильный . 54 (2): 227–32. дои : 10.1016/S0015-0282(16)53694-2 . ПМИД 2199228 .
- ^ Стейнгольд К., Де Зиглер Д., Сидарс М., Мелдрам Д.Р., Лу Дж.К., Джадд Х.Л., Чанг Р.Дж. (октябрь 1987 г.). «Клинические и гормональные эффекты хронического лечения агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона при поликистозе яичников». Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 65 (4): 773–8. doi : 10.1210/jcem-65-4-773 . ПМИД 3116031 .
- ^ Авраам Г.Е., Чакмакджян Ж.Х. (октябрь 1973 г.). «Уровни стероидов в сыворотке крови во время менструального цикла у женщины с двусторонней адреналэктомией». Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 37 (4): 581–7. doi : 10.1210/jcem-37-4-581 . ПМИД 4270264 .
- ^ Jump up to: а б с Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. стр. 665–. ISBN 978-1-4757-2085-3 .
- ^ Jump up to: а б с Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств . Тейлор и Фрэнсис. 2000. стр. 872–873. ISBN 978-3-88763-075-1 .
- ^ Бутенандт, Адольф; Вестфаль, Ульрих; Коблер, Хайнц (12 сентября 1934 г.). «О распаде стигмастерола на активные вещества желтого тела; вклад в образование гормона желтого тела (предварительное сообщение)». Отчеты Немецкого химического общества (серии A и B) . 67 (9): 1611–1616. дои : 10.1002/cber.19340670931 .