✖


Jump to content

ЕДА 10-2474

ЕДА 10-2474
Клинические данные
Маршруты
администрация 		Оральный
Юридический статус
Юридический статус
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула С 16 Н 20 Н 4 О 2
Молярная масса 300.362  g·mol −1
3D model ( JSmol )

BIA 10-2474 — экспериментальный ингибитор гидролазы амидов жирных кислот, разработанный португальской фармацевтической компанией Bial-Portela & Ca. СА . человека Он взаимодействует с эндоканнабиноидной системой . [1] Препарат находился в разработке для лечения ряда различных заболеваний, от тревожного расстройства до болезни Паркинсона , а также для лечения хронической боли при рассеянном склерозе , раке , гипертонии или лечении ожирения . [2] Клинические испытания этого препарата проходили в Ренне, Франция, в январе 2016 года, в ходе которых произошли серьезные побочные эффекты, затронувшие пять участников, включая смерть одного мужчины. [1] [3] [4] [5] Основной механизм, вызвавший острую нейротоксичность этой молекулы, остается неизвестным. [6] [7]

Структура и действие

[ редактировать ]

Химическое название BIA-10-2474 — 3-(1-(циклогексил(метил)карбамоил)-1H-имидазол-4-ил)пиридин-1-оксид. [8] длительного действия BIA-10-2474 представляет собой ингибитор амидгидролазы жирных кислот (FAAH), который повышает уровни нейромедиатора анандамида в центральной нервной системе и периферических тканях (то есть в остальных частях тела, кроме головного и спинного мозга). шнур ). [1] [8]

В нормальных тканях фермент FAAH разрушает анандамид и другие эндоканнабиноидные нейротрансмиттеры , которые облегчают боль и могут влиять на режим питания и сна . Ингибиторы FAAH были предложены для лечения ряда нервной системы заболеваний , включая тревожные расстройства , алкоголизм , боль и тошноту . [9] [10]

Португальская фармацевтическая компания Bial владеет несколькими патентами на FAAH ингибиторы ферментов . [11] [12] Структура и синтез BIA 10-2474 раскрыты в патенте Bial как «соединение 362», входящем в семейство патентов Bial, датированном декабрем 2008 года. [13]

Патент раскрывает ограниченную информацию о BIA 10–2474, в основном результаты скринингового анализа для каждого из нескольких сотен соединений-кандидатов для оценки влияния на активность FAAH. Для соединения 362 (то есть BIA 10–2474) анализ in vitro в мозге крыс показал лишь умеренное ингибирование FAAH, однако у мышей, получавших соединение 362 в дозе 3 мг/кг перорально, наблюдалось менее 2% нормального уровня активности FAAH в организме. ткани мозга и печени через 8 часов. Ингибирование других ферментов, на которые влияют каннабиноиды ( моноацилглицеринлипаза и карбоксилэстераза печени ), проводили в качестве скрининга биологической селективности в отношении небольшого числа соединений, но соединение 362 не было включено. [13] Эти результаты представляют собой только данные высокопроизводительного скрининга , и в них не включены более точные данные (например, значения ингибирующей концентрации ( IC50 ) или константы ингибирования (Ki), которые характеризуют эффективность ингибирования или связывания молекулы с мишенью. ). [14]

Национальное агентство по безопасности медицинских препаратов и продуктов здравоохранения (ANSM) сообщило, что это соединение имеет IC50 для крыс 1,1-1,7 микромолярного значения, и что это в 200 раз превышает концентрацию, необходимую для ингибирования другим ингибитором FAAH, разработанным Pfizer (который то есть гораздо слабее). Таким образом, ANSM описал молекулу как «соединение с относительно плохой специфичностью к эндоканнабиноиду FAAH». [15] В том же отчете ANSM также отметило, что ингибитор является необратимым, а не обратимым, как заявляет производитель Биал.

Публикация химической структуры вызвала значительный интерес среди химиков, причем некоторые из них поделились в Интернете своей оценкой вероятных связывающих взаимодействий между BIA 10-2474 и мишенями in vivo . [14] [16] По крайней мере, один анализ с использованием стандартных пакетов программного моделирования показал, что, хотя FAAH стал основной мишенью для BIA 10–2474, ряд других белков также получил высокие оценки. Эти другие мишени включали деацетилазы гистонов , белковые рецепторы, стимулирующие макрофаги , и гормон-чувствительную липазу . [17]

Хотя точный механизм действия, приводящий к токсичности BIA 10-2474, остается неизвестным, в окончательном отчете Комитета ANSM сделан вывод, что это, вероятно, один из двух возможных механизмов: «ингибирование других серингидролаз или вредное воздействие имидазол-пиридиновой уходящей группы». ." В докладе также выдвигается теория, что эта уходящая группа «может производить изоцианат, с которым, вероятно, будут связываться многие белки мозга». [6] В исследовательской статье 2017 года было высказано предположение, что нецелевая активность BIA 10-2474 может влиять на липидный обмен в нейронах. [7]

Доклинические исследования

[ редактировать ]

Согласно заявлению компании, проект по разработке ингибиторов FAAH был инициирован компанией Bial в 2005 году, а исследования этого соединения начались в 2009 году с доклинической фармакологической и токсикологической оценки in vitro и in vivo . [1] Французский регулятор лекарственных средств (ANSM) опубликовал версию протокола клинических испытаний . [8] [18] после того, как газета Le Figaro опубликовала (более свежую) версию. [19] [20] Протокол представляет собой краткое изложение полного пакета фармакодинамических , фармакокинетических и токсикологических исследований, которые, как можно ожидать, поддержат первое исследование на человеке . Производитель Биал отклонил просьбу регулирующего органа обнародовать брошюру исследователя и досье на продукт (Досье по исследуемому лекарственному продукту; IMPD), сославшись на французский закон о коммерческой тайне. [18]

Экспертный комитет, созданный французским регулятором лекарственных средств после исследования, запросил у Биала разъяснений по ряду доклинических вопросов. [15]

Фармакодинамика и фармакокинетика

[ редактировать ]

Что касается фармакодинамики на животных , в протоколе исследования сообщается, что биологическая активность BIA 10-2474 была протестирована на моделях прогностической эффективности при лечении боли. «BIA 10-2474 проявлял анальгетическую / противовоспалительную активность в тестах формалин-лапа и отдергивание хвоста на мышах в зависимости от времени и дозы. BIA 10-2474 также заметно усиливал антиноцицептивные эффекты экзогенного анандамида у мышей с формалином. - Тесты на взмах лапой и хвостом». Другими словами, BIA 10-2474 действовал как обезболивающее на мышах в двух разных тестах («болеутоляющий/противовоспалительный» эффект); а у мышей, которым была введена доза нейромедиатора анандамида, BIA 10-2474 также улучшил свое действие при онемении боли («антиноцицептивный» эффект). [8] Экспертный комитет ANSM пришел к выводу, что это недостаточное основание для начала испытаний на людях и что необходимы дальнейшие доказательства использования BIA 10-2474 в качестве анальгетика. [15] В заключительном отчете комитета отмечалось, что на самом деле в первоначальном отчете об исследовании формалиновой лапы были представлены дополнительные данные для компаратора габапентина, которые не были включены в брошюру для исследователей. [6] В окончательном отчете ANSM говорится, что «дозы, используемые в этих тестах, сильно различаются (от 0,3 до 10 мг/кг), при этом невозможно проследить кривую «доза-эффект» или оценить эффективную дозу 50 (что является удивительным недостатком)». . [6]

Что касается фармакокинетики на животных , у крыс и собак, которым вводили радиоактивно меченную дозу BIA 10–2474, препарат обнаруживался в крови в течение суток после этого (перорально или внутривенно). при пероральном приеме О биодоступности не сообщалось. Конечный период полувыведения (персистенция в крови) BIA 10–2474 у крыс составлял 45 часов (перорально) или 4 часа (в/в), а у собак - 104 часа (перорально) или 52 часа (в/в). Авторы не сделали прогнозов относительно вероятного периода полураспада у людей. Около двух третей общей дозы выводилось с мочой , около одной пятой - с калом , а оставшаяся часть подвергалась интенсивному метаболизму у всех исследованных видов (крысы, мыши, собаки, обезьяны). Метаболизм BIA 10-2474 практически завершился к 72 часам. Основные метаболиты не описаны. В исследованиях использовалась общая обнаруживаемая радиоактивность , и не оценивалось, какая доля ее приходится на метаболиты. для расчета периода полураспада [8]

В предварительном отчете Генерального инспектора по социальным вопросам Франции (IGAS) для Министерства здравоохранения Франции отмечается разница между периодом полураспада при пероральном и внутривенном введении у крыс, а также то, что в свете побочных эффектов, наблюдаемых у людей при повторных дозирования, это может указывать на «механизм накопления». [21] Кроме того, накопление BIA 10-2474, принимаемого перорально у людей, было подтверждено фармакокинетическими данными самого исследования, рассмотренными экспертным комитетом ANSM. Молекула показала нелинейную фармакокинетику в дозах от 40 до 100 мг, что позволяет предположить, что пути выведения насыщаются, что приводит к накоплению. [15]

В окончательном отчете комитета ANSM отмечается, что кривая зависимости эффекта от дозы препарата у людей «находится от отсутствия до почти полного ингибирования» в узком диапазоне концентраций. [6] В отчете также было обнаружено, основываясь на клинических данных исследования в Ренне, что полное ингибирование BIA 10-2474 было очень длительным и сохранялось далеко за пределами того момента, когда оно больше не обнаруживалось в крови участников исследования.

Фармакология и токсикология безопасности

[ редактировать ]

В протоколе представлено краткое изложение исследований фармакологической безопасности на двух видах (крыса, собака) и исследований токсичности повторных доз на четырех видах (13-недельные субхронические исследования на мышах, собаках и обезьянах; 26-недельное хроническое исследование на крысах). . Следует отметить, что ни в одном из исследований наблюдалось небольшое количество побочных эффектов: уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов при пероральном приеме (NOAEL) варьировался от 10 мг/кг/день у крыс до 75 мг/кг/день у обезьян. Авторы предполагают, что это были максимальные дозы, протестированные в этих исследованиях, хотя это неясно. Авторы также сообщают об отсутствии значимых эффектов на животных моделях, использованных для фармакологических исследований безопасности ЦНС , в которых изучалась доза до 300 мг/кг/день. В протоколе указан NOAEL для человека в размере 100 мг в качестве эквивалентной дозы для человека NOAEL для 26-недельных крыс, хотя и не описано, как это рассчитывалось. Однако представленное резюме не включает оценку значимости видов животных, выбранных для исследования (то есть с точки зрения физиологического и генетического сходства с человеком и механизм действия исследуемого препарата). [8] Ранние сообщения о том, что молекула изучалась на шимпанзе, оказались неверными. [4] [22] [23]

На слушаниях, созванных ANSM в марте 2016 года, Биал пояснил, что очевидно обширные токсикологические исследования на животных (и количества видов) были вызваны задержкой начала клинических разработок, поэтому некоторые исследования уже были завершены, в которых не было необходимости. для исследования Фазы I. Комитет ANSM не обнаружил никаких доказательств того, что исследования проводились из-за сомнений в переносимости молекулы. [6]

Примечательно, что в протоколе отсутствовали расчеты занятости рецепторов; прогнозирование in vivo уровней насыщения связывания лигандов ; меры целевого сродства или оценка нецелевых связывающих взаимодействий, как это предложено европейским руководством для исследований фазы I (в зависимости от того, можно ли считать, что BIA 10-2474 требует «специального рассмотрения», как указано в руководстве). [8] [24] По этим вопросам экспертный комитет французского регулятора отметил, основываясь на данных IC50 компании, что полное ингибирование FAAH должно было быть достигнуто при дозе 1,25 мг у людей. Фактически, в ходе исследования были проверены дозы в 80 раз большие (100 мг BIA 10–2474), чем должно было потребоваться. [15] Комитет ANSM также запросил данные о сродстве к нецелевым ферментам у производителя Bial.

Хотя в кратком изложении протокола не сообщается о гибели животных во время исследований, экспертный комитет ANSM сообщил, что на самом деле несколько обезьян умерли или были подвергнуты эвтаназии во время исследований по увеличению дозы и что ожидается объяснение от Биала. Кроме того, в ходе 13-недельного исследования на собаках пришлось усыпить двух животных из-за поражений легких — оба из группы с максимальной дозой. [15] [25] Ни одна из этих смертей животных не была описана в протоколе исследования. [8]

Неясно, сообщил ли Биал об этих неблагоприятных результатах на животных компании Biotrial или ANSM в их заявке на разрешение на проведение клинических испытаний. [26]

Результаты, представленные в протоколе исследования, не дают объяснения типу и серьезности событий, которые позже наблюдались в Ренне. [15] Предварительный отчет о расследовании IGAS, опубликованный министром здравоохранения Франции в феврале 2016 года, показал, что во Франции не существует юридического требования к спонсору исследования раскрывать все доклинические данные ANSM. Министр назвал это возможностью для улучшения. [27] Тем не менее, в отчете IGAS отмечается, что расследование до сих пор не нашло никаких оснований ставить под сомнение разрешение ANSM на проведение исследования на основании доклинических данных. [21]

В итоговом отчете комитета ANSM относительно доклинических исследований сделан вывод, что «ни один аспект данных, изученных TSSC, не представляет собой сигнал, который мог бы служить противопоказанием для применения у людей». Однако в отчете подвергается критике Брошюра исследователя Биала: «Брошюра содержит множество ошибок, неточностей, инверсий цифр или неправильного перевода исходных документов, что затрудняет понимание в некоторых аспектах. Это весьма удивительно, учитывая нормативную важность этого документа». [6]

Клиническое исследование I фазы

[ редактировать ]

Обзор

[ редактировать ]

Biotrial В 2015 году контрактная исследовательская организация инициировала людях на здоровых добровольцах с вторичными конечными точками для изучения нейропатической боли. первое испытание BIA 10–2474 на [6] Исследование было одобрено французским регулирующим органом ANSM 26 июня 2015 г. и Брестским областным комитетом по этике 3 июля 2015 г. [3] Протокол судебного заседания опубликовала газета Le Figaro. [20] до того, как ANSM выпустила другую версию. [8] [18] Производитель Биал отклонил просьбу регулятора обнародовать брошюру исследователя и досье на продукт (Investigational Medicinal Product Dossier), сославшись на французский закон о коммерческой тайне. [18]

Подробности испытания

[ редактировать ]

Исследование называлось «Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, комбинированное исследование с однократной и многократной возрастающей дозой, включая взаимодействие с пищей, для изучения безопасности, переносимости, фармакокинетического и фармакодинамического профиля BIA 10-2474 у здоровых добровольцев». Исследование началось 9 июля 2015 года в одном центре в городе Ренн , и в нем приняли участие 128 здоровых добровольцев, как мужчин, так и женщин в возрасте от 18 до 55 лет. Участники исследования должны были получить 1900 евро и, в свою очередь, просили останутся в учреждении «Биотриал» в течение двух недель, в течение которых они будут принимать препарат в течение десяти дней и сдавать анализы. [2] [28] Исследуемый препарат был представлен в виде капсул трех разных дозировок (0,25, 2,5 и 10 мг). Протокол описывает четыре отдельные части исследования:

  • однократная доза, восходящая часть
  • перекрестная часть для оценки состояния после еды и натощак (может быть однократная или многократная доза)
  • восходящая часть многократной дозы
  • часть фармакодинамики для оценки эффекта BIA 10-2474 по сравнению с плацебо с различными провокационными агентами [8]

В протоколе указано, что первые три части будут двойными слепыми , а фармакодинамическая часть будет открытой . Согласно протоколу, уровни доз и количество групп могут быть увеличены или еще не определены и будут зависеть от того, что наблюдалось при первоначальном дозировании (подход, известный как адаптивный дизайн исследования ). Таким образом, многие детали ключевой части многодозового препарата не включены в протокол исследования. [8] Отсутствие этих подробностей подверглось критике со стороны учёных и в СМИ. [29] [30] до того, как ANSM опубликовало дополнительную информацию о дозировке. [31] Королевское статистическое общество было особенно критично, заявив, что оно имело «явные статистические сомнения относительно дизайна исследования» и что в протоколе отсутствовали такие функции, как оценка риска , рекомендованная после инцидента с TGN1412 для предотвращения серьезных нежелательных явлений, возникающих в ходе исследования. эти обстоятельства. [30]

Начальная доза и последующие дозы

[ редактировать ]

Для части исследования с однократной дозой протокол описывает восемь групп по восемь добровольцев ( рандомизированных 3:1 ), которые должны были получить однократные дозы BIA 10–2474 в 0,25, 1,25, 2,5, 5,0, 10, 20, 40 и 100 дней. мг, с возможностью добавления дополнительных групп, если максимально переносимая доза не была достигнута. [8] Описывая обоснование начальной дозы, авторы протокола приходят к выводу, что: 

No target organ was identified during toxicology studies and few adverse clinical findings were observed at the highest dose tested. For the single ascending dose part [of the clinical trial], a starting dose of 0.25 mg was judged to be safe for a first-in-human administration.[8]

Протокол предусматривает, что первые два субъекта из первой когорты с однократной дозой получат первую дозу в качестве дозорной дозы, то есть либо 0,25 мг BIA 10-2474, либо плацебо в первый день, а затем подождут 24 часа, прежде чем лечить другого. предметы 5:1. В случае, если в вышеизложенном не возникло никаких проблем с безопасностью, всем остальным группам, получавшим одну или несколько доз, нужно было вводить дозы с 10-минутным интервалом между реципиентами. [8]

Для части исследования, посвященной многократному возрастанию дозы, протокол предусматривал четыре группы по восемь добровольцев ( рандомизированные 3:1 ), которые должны были получать одну дозу перорально один раз в день в течение 10 дней на разных уровнях дозы. Однако протокол не определяет дозы для этих групп, заявляя, что это будет основано на результатах части исследования, посвященной однократному приему. Могут быть добавлены дополнительные группы доз, максимум до восьми групп, в зависимости от того, наблюдались ли нежелательные явления. Авторы отмечают, что, тем не менее, начальная доза не будет превышать 33% от максимально переносимой дозы (МПД), установленной в группах, получавших однократную дозу (или 33% от максимально вводимой дозы, если МПД не достигнута). [8]

Более подробную информацию о ходе исследования опубликовало французское агентство (ANSM). Группы доз для однократной дозы были такими, как описано в протоколе, без каких-либо дополнительных групп. В перекрестной части группе из 12 субъектов была назначена разовая доза 40 мг. В части возрастания многократного приема дозы составляли 2,5, 5,0, 10, 20 и 50 мг BIA 10–2474, каждая из которых вводилась один раз в день в течение 10 дней группам из 8 добровольцев (рандомизировано 3:1). Тяжелые нежелательные явления наблюдались в группе, принимавшей дозу 50 мг. [4] [31]

Об этом сообщил экспертный комитет АНСМ. [15] что полное ингибирование FAAH должно было быть достигнуто дозой 1,25 мг, при этом отмечается, что: 

It appears unjustified to plan to test a dose (100 mg) 80 times higher than that presumed to induce complete and prolonged FAAH inhibition.[15]

Кроме того, комитет ANSM отметил, что разрыв между группами доз 20 мг и 50 мг, по сути, привел к пропуску дозы на основании экстраполяции части исследования, посвященной однократной дозе, и что переход к дозе 50 мг был слишком большим скачком. Изучив данные участников самого исследования, комитет отметил, что BIA 10-2474 демонстрирует нелинейную фармакокинетику при дозах от 40 до 100 мг (то есть молекула, по-видимому, накапливается при более высоких дозах) и что, скорее всего, элиминация механизм был насыщен. Таким образом, доза 50 мг в день была - каждый день - в 40 раз больше, чем требовалось для достижения полного ингибирования, и на практике этот уровень дозы приводил к накоплению. [15]

Статус исследования на момент возникновения серьезных нежелательных явлений

[ редактировать ]

По данным Биала и университетской больницы Ренна, к моменту появления серьезных побочных реакций в исследование было включено 116 участников и еще 84 добровольца получили препарат во время исследования, при этом о серьезных побочных эффектах не сообщалось. [1] [4] [5] Часть с однократной дозой (до 100 мг BIA 10–2474), часть с приемом пищи и натощак и первые четыре группы доз многодозовой части исследования были завершены в 2015 году. Примечательно, что введение 20 мг BIA 10-2474 один раз в день в течение 10 дней подряд не вызвал серьезных нежелательных явлений у шести добровольцев, принимавших его. [18] [31]

Введение дозы восьми добровольцам в группе с самой высокой дозой в исследовании BIA 10-2474 началось 6 января 2016 года. Шесть участников получали 50 мг препарата в день, а двое получали плацебо. [1] [4] Первому субъекту стало плохо вечером 5-го дня введения дозы (10 января). На следующий день остальные субъекты получили шестую дозу в 8:00 утра, после чего исследование было приостановлено позже в тот же день (11 января). [31] [32]

Смерть и серьезные нежелательные явления

[ редактировать ]

Пятый уровень дозы (50 мг в день в течение 10 дней) многодозовой части исследования продолжался в течение пяти дней, когда первый доброволец заболел и был госпитализирован в университетскую больницу Ренна вечером 10 января 2016 года с симптомами. похоже на инсульт . [33] На следующий день мужчина впал в кому, и вскоре после этого его мозг был объявлен мертвым . [4] [5] [31] [34] [35] По данным больницы, мужчина скончался в полдень 17 января 2016 года. [5] Четверо из пяти других мужчин в той же дозировочной группе также были госпитализированы в период с 10 по 13 января. [33] получил травмы, аналогичные травмам погибшего мужчины, включая глубокие геморрагические и некротические поражения, видимые на МРТ головного мозга . Все результаты МРТ, хотя и сильно различались по степени тяжести, имели одинаковую форму и наблюдались в гиппокампе и мосту пострадавших людей. [15] Компания Biotrial прекратила исследование 11 января, а 14 января об этом были уведомлены ANSM и региональный комитет по этике. [1] [3]

Все госпитализированные мужчины принадлежали к группе, получившей самую высокую дозу в ходе многократной восходящей части исследования. Невролог больничного центра Университета Ренна профессор Пьер-Жиль Эдан заявил на пресс-конференции с министром здравоохранения Франции, что у троих из 4 мужчин, у которых наблюдались неврологические симптомы, «уже есть достаточно тяжелая клиническая картина, чтобы опасаться, что даже в самой лучшей ситуации возникнут необратимые нарушения», и им давали кортикостероиды для контроля воспаления . [33] У шестого мужчины из группы не было выявлено побочных эффектов, но 15 января 2016 года он был госпитализирован для наблюдения. [35] [36] [28] Других добровольцев исследования, получивших дозы без каких-либо побочных эффектов, попросили вернуться для дальнейшего тестирования. [3]

Местные средства массовой информации позже назвали умершего человека Гийомом Молине, 49 лет, художником и отцом четверых детей из Гийе, города бретонском департаменте Морбиан в . [37] По словам брата этого человека Лорана Молине, г-н Молине был завербован в качестве запасного и отправился в Ренн, не ожидая, что ему сделают дозу, а получил BIA 10-2474 только потому, что другой доброволец отказался от участия. Семья Молине рассказала, что изначально им сказали, что у него случился инсульт, не связанный с клиническим испытанием, однако вскоре оказалось, что это не так. [38] Семья Молине возразила, что ключевая информация была скрыта Bial/Biotrial, и, как сообщается, возбудила иск о непредумышленном убийстве. [39] [40]

Реакция и расследования

[ редактировать ]

О событиях в Ренне стало известно 15 января 2016 г. [1] [3] [4] и широко освещались в средствах массовой информации во Франции, [41] [42] [43] в международных новостях [44] [45] [46] [47] и научные СМИ. [48] [49] [50] Во всех этих отчетах этот инцидент сравнивался с испытанием TGN1412 в Нортвик-парке в Лондоне, в ходе которого у шести добровольцев во время исследования фазы I в 2006 году развились опасные для жизни реакции на лекарства. [51]

Журнал Nature процитировал пресс-секретаря Bial Сусану Васконселос, заявившую, что исследование было проведено «в соответствии со всеми руководящими принципами надлежащей международной практики, с завершением тестов и доклинических испытаний» и что «компания стремится тщательно и исчерпывающе определить причины, которые лежат в основе этой ситуации». [52] Биал также осудил несанкционированную публикацию протокола испытания и раскритиковал широкомасштабные предположения ученых и средств массовой информации о возможной причине инцидента. [29] В июле 2016 года исполнительный директор Bial Антонио Портела подтвердил решение своей компании навсегда отказаться от разработки молекулы. [53]

Журнал также обратился за комментариями к Жану-Марку Гандону, президенту и исполнительному директору CRO Biotrial, который сказал, что «он не может немедленно отвечать на вопросы Nature, что он сосредоточен на попытках спасти пациентов и что компания ответит позже». ". [54] Компания Biotrial заявила о своей позиции: «Испытание проводилось в полном соответствии с международными правилами и процедурами Biotrial, в частности, процедурами экстренной помощи». [55] [56]

По состоянию на март 2016 года оставалось неясным, сообщил ли Биал Biotrial о неблагоприятных результатах на животных, включая гибель обезьян и собак в нескольких исследованиях. Сообщается, что Франсуа Посель, генеральный директор Biotrial, сообщил Le Figaro. «Мы получили 15-страничное резюме испытаний, основанное на данных, которыми можно было бы заполнить грузовик. Судя по этим данным, не было ничего тревожного, учитывая дозировку, которую мы вводили людям». [26]

Французские власти

[ редактировать ]

Национальное агентство по безопасности лекарственных средств (ANSM) объявило о начале расследования и сообщило, что проверка места проведения испытаний уже ведется. [3] [50] и формирование специализированного комитета фармакологов , токсикологов и неврологов для рассмотрения всех существующих данных о препаратах-ингибиторах FAAH. [18] Министр здравоохранения Франции Марисоль Турен , посетившая место проведения испытаний в Ренне и побеседовавшая с семьями жертв, назвала события «несчастным случаем исключительной серьезности» и пообещала расследовать этот вопрос через генерального инспектора по социальным вопросам (IGAS). окончательный отчет должен быть представлен в конце марта. [4] [27] [50] Судебное жандармерии расследование было также начато после того, как Генеральная прокуратура Парижа объявила, что рассмотрит потенциальные обвинения в причинении телесных повреждений через свой отдел по обеспечению общественного здравоохранения, обратившись за помощью к в Ренне и Министерства юстиции. Управлению по окружающей среде и общественной безопасности Здоровье. [50]

ONIAM (Национальное управление по возмещению медицинских несчастных случаев), ответственное за компенсацию медицинских травм, заявило, согласно его данным, во время клинических испытаний за последние 15 лет произошло только 10 несчастных случаев, и что эти случаи имели «последствия гораздо менее серьезные», чем Инцидент в Ренне. [57]

Первоначальные сообщения властей предполагали, что причины травм головного мозга, вероятно, были связаны с механизмом действия BIA 10-2474 и дозами, использованными в исследовании. [15] [21] Генеральный директор ANSM Доминик Мартен заявил: «Очевидно, что причиной является молекула» после публикации первоначальных выводов экспертного комитета ANSM 7 марта 2016 года. [58]

В мае 2016 года министр здравоохранения Франции объявил о нескольких новых мерах по проведению клинических испытаний во Франции, включая создание экспертной группы в рамках ANSM для рассмотрения первых исследований на людях и ранних фаз исследований. [59]

Отчеты Генеральной инспекции социальных дел

[ редактировать ]

Генеральная инспекция по социальным вопросам (IGAS) опубликовала предварительный отчет 5 февраля 2016 года. [21] Министр здравоохранения Франции указал, что причина смерти одного из субъектов не установлена; в нем утверждалось, что Biotrial не дал результатов по трем основным вопросам: исследование должно было быть остановлено, когда первый испытуемый был госпитализирован, чтобы препарат не был назначен пяти другим; о происшествии следовало сообщить немедленно, а именно 10 января, а не через четыре дня; все остальные участники должны были быть немедленно уведомлены с вопросом, хотят ли они продолжить участие в исследовании. [27] [60] Министр здравоохранения далее отметил, что ряд положений протокола исследования были слишком расплывчатыми и недостаточно точными; что критерии отбора должны были быть более четкими в отношении привычек добровольцев к употреблению психоактивных веществ и что не было юридического требования к спонсору раскрывать все доклинические данные ANSM. Министр объявил, что во всех клинических исследованиях во Франции в случае возникновения таких серьезных, неожиданных побочных эффектов, как это, потребуется явное повторное согласие остальных участников исследования. [27] Комитет по защите личности (CPP) в Бресте, комитет по исследовательской этике, запросил у Биала критерии исключения употребления каннабиса и других психоактивных веществ. [61]

Компания Biotrial опубликовала подробный ответ на своем веб-сайте, выразив разочарование тем, что об отчете стало известно из средств массовой информации, а не до его публикации Министерством здравоохранения. [32] В нем заявили, что исследование было остановлено, как только стало очевидно, что у первого добровольца наблюдалось серьезное нежелательное явление и что первоначальные симптомы мужчины 10 января были достаточно легкими, поэтому ожидалось, что он вернется в испытательный центр 11 января, что составляет почему он не дал повторное согласие всем добровольцам. CHU сообщил Biotrial в 10:00 11 января, что у мужчины, вероятно, случился инсульт , после чего исследование было остановлено, хотя не было известно, имел ли инсульт какое-либо отношение к исследуемому препарату. Это произошло после того, как остальным добровольцам были даны дополнительные дозы (в 8:00 утра того же дня). В заявлении Biotrial не содержится никаких комментариев относительно времени, которое прошло между остановкой судебного разбирательства в 10:00 утра 11-го числа и уведомлением властей через три дня, 14-го числа. [32]

Временный специализированный научный комитет АНСМ

[ редактировать ]

В окончательном отчете комитета ANSM, назначенного для расследования этого дела, в апреле 2016 года был сделан следующий вывод: [T]Наиболее вероятной гипотезой на сегодняшний день является гипотеза о токсичности, специфичной для молекулы через ее связывание с другими структурами клеток головного мозга, чему способствует (1) ее низкая специфичность к целевому ферменту; (2) использование многократных доз, намного превышающих те, которые приводят (по крайней мере, у людей) к полному и длительному ингибированию FAAH, и; (3) его вероятное постепенное накопление в головном мозге, несомненно, связанное со специфическими фармакокинетическими особенностями BIA 10-2474. [6]

Комитет также раскритиковал дизайн клинического исследования, который «вероятно, в значительной степени способствовал несчастному случаю», отметив, что введение ведущих групп с несколькими дозами не учитывало и не могло принимать во внимание новые фармакокинетические данные из групп с последними дозами и не давало возможности скорректировать схему. дозу по мере появления нежелательных явлений. Выбор уровней повышения дозы (с 20 до 50 до 100 мг) был основан на фармакокинетических данных для группы, принимавшей 10 мг, а данные для группы, принимавшей дозу 50 мг (которые ясно показали бы непропорциональную кинетику дозы), еще не были доступны на момент введения. в группу многодозового приема 100 мг. [6]

Комитет вынес шесть рекомендаций, которые он предложил рассмотреть европейским и международным регулирующим органам (вкратце воспроизведено здесь):

  • Обоснование и демонстрация фармакологической активности, позволяющей прогнозировать эффективность у человека, не могут считаться второстепенными. [P]фармакологические исследования [должны быть достаточными] для установления кривой «доза-эффект» (где это уместно) [и] быть разумно прогнозирующими реальную будущую терапевтическую эффективность.
  • Нейропсихологическая оценка с клиническим интервью и когнитивными тестами должна быть обязательной частью оценки во время скрининга добровольцев, включения и клинического мониторинга в фазе 1 исследования препаратов с тропизмом «центральной нервной системы».
  • Все протоколы первого применения у человека и протоколы фазы 1 должны, если в этом нет необходимости, предусматривать корректировку доз, подлежащих тестированию на добровольцах, в соответствии с данными, собранными у добровольцев, уже подвергшихся воздействию во время исследования.
  • Во время первых исследований на людях и фазы 1 безопасность добровольцев должна иметь приоритет над любыми практическими, экономическими или нормативными соображениями.
  • Стратегии повышения дозы в первых исследованиях на людях и в исследованиях фазы 1 должны учитывать соображения, основанные на общем клиническом и фармакологическом смысле.
  • Комитет хотел бы, чтобы на европейском и международном уровне открылись дебаты о доступе к данным текущих или предыдущих исследований на людях и фазы 1. [6]

Агентства за пределами Франции

[ редактировать ]

Представитель Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) заявил в январе 2016 года, что «власти ЕС внимательно рассмотрят результаты, чтобы определить, необходимы ли дальнейшие меры для защиты здоровья участников клинических испытаний. Пока власти ЕС не получат полную картину, невозможно сказать, требуются ли какие-либо изменения в руководящих принципах ЕС». [62] Позже, в июле 2016 года, агентство предложило пересмотреть свое ключевое руководство по проведению первых клинических испытаний на людях, причем последний значительный пересмотр был опубликован в ответ на клиническое исследование TGN1412 2006 года , которое имело столь же тяжелые последствия у добровольцев. [63] EMA заявило, что предложение направлено на устранение рисков, связанных с сложными исследованиями, такими как исследование, проведенное в Ренне, с «несколько этапов клинической разработки в рамках единого протокола клинических испытаний». [64]

Европейский инвестиционный банк , который предоставил 110 миллионов евро на финансирование программы ингибиторов FAAH компании Bial, заявил, что общался с компанией по поводу инцидента, но что «было бы преждевременно рассматривать отзыв кредита ЕИБ на данном этапе». [65]

США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов опубликовало заявление о том, что оно находится в контакте со своими коллегами из ANSM и EMA , и объявило о расследовании ингибиторов FAAH как класса лекарств . «FDA находится в процессе сбора и проверки информации о безопасности, касающейся FAAH. ингибиторы, находящиеся на стадии исследования в США, FDA будет работать со спонсорами, чтобы обеспечить безопасность участников клинических исследований и принять соответствующие меры регулирования». Позже, в августе 2016 года, Агентство опубликовало еще одно заявление: «На основе имеющейся информации Агентство установило, что BIA 10-2474 проявляет уникальную токсичность, которая не распространяется на другие препараты этого класса, называемую гидролазой амидов жирных кислот. (FAAH) ингибиторы». [66]

Немецкий регулятор лекарственных средств, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), 19 января опубликовал заявление о том, что в Германии не проводятся клинические испытания ингибиторов FAAH, но что ранее он санкционировал семь таких испытаний, которые завершились без серьезных происшествий. [67]

Результат для участников исследования

[ редактировать ]

Университетская больница Ренна предоставила обновленную информацию об остальных добровольцах, участвовавших в исследовании, а лечащие специалисты позже опубликовали медицинский отчет с описанием заболевших добровольцев в ноябре 2016 года в Медицинском журнале Новой Англии . [68] В опубликованном медицинском отчете нежелательные явления описывались как «Острый и быстро прогрессирующий неврологический синдром, [из которого] основными клиническими проявлениями были головная боль, мозжечковый синдром, ухудшение памяти и измененное сознание». Авторы придерживались мнения, что «наблюденные нами токсические эффекты были связаны с накоплением препарата. Эта гипотеза подтверждается нелинейной фармакокинетикой BIA 10-2474 для доз выше 40–100 мг», как сообщает экспертный комитет ANSM. Однако авторам не был предоставлен доступ к информации о вскрытии умершего мужчины. [68]

Из пяти выживших из группы, получавшей максимальную дозу, и других участников исследования:

  • Двое выживших из группы, получившей максимальную дозу, с серьезными неврологическими травмами были выписаны в учреждения престарелых, расположенные ближе к их домам, 18 января 2016 года, а третий — 20 января. [69] [70] По состоянию на 26 января 2016 г. один из этих мужчин находился на амбулаторном лечении; у одного развилось интеркуррентное заболевание, и его еще не выписали, а третий уже достаточно поправился, чтобы вернуться домой. [71] Состояние последнего из пациентов улучшилось настолько, что его выписали домой 21 января 2016 года. [72] Все пятеро выживших должны были пройти последующее обследование в больнице Ренна в конце февраля 2016 года. [27]
  • Сотрудники больницы связались с остальными 84 добровольцами, получившими BIA 10-2474, и не обнаружили никаких клинических или радиологических отклонений при повторном обследовании 75 добровольцев в январе 2016 года. [27] [71] В ходе расследования ANSM среди этих 84 добровольцев были выявлены доказательства нарушений головного мозга на МРТ и любые сообщения о неврологических симптомах, возникших во время или после исследования. [73] В отчете ANSM, опубликованном в ноябре 2016 года, сделан вывод, что результаты, полученные у этих лиц, соответствуют типичной заболеваемости среди более широкой популяции и не похожи по характеристикам на те, которые наблюдались в группе с максимальной дозой.
  • У участника из группы с максимальной дозой, который был госпитализирован для наблюдения, не развилось ни симптомов, ни каких-либо результатов МРТ, и он вернулся домой 18 января 2016 года. [74] По состоянию на ноябрь 2016 года у этого человека не было никаких симптомов. [68]
  • Согласно опубликованному медицинскому отчету, по крайней мере двое из выживших в группе с максимальной дозой по состоянию на ноябрь 2016 года продолжали страдать от последствий - «остаточного нарушения памяти» в одном случае и «остаточного мозжечкового синдрома» в другом. [68] В декабре 2016 года представитель Биала на конференции Британского фармакологического общества в Лондоне подтвердил, что четверо выживших с симптомами, получивших максимальную дозу, продолжают страдать от неврологических побочных эффектов. [75]

В новостях за март 2016 года описывалось состояние Стефана Шубхана (42 года), профессионального фотографа из Ла-Флеш , Сарт и участника группы, получившей максимальную дозу. Г-н Шубхан «плохо спит, ему снятся кошмары, все время видит двоится, ходит с трудом, страдает от головокружения и тошноты, если стоит более 10 минут за раз», и не знает, сможет ли он снова работать. Г-н Шубхан сказал, что он участвовал в предыдущем клиническом исследовании, но в этом случае его никогда не информировали о гибели животных, которая была обнаружена позже, и он никогда бы не согласился принять участие, если бы он знал. Врачи сказали Шубхану, что надеются, что он поправится в ближайшие 6–12 месяцев, но не знают, каков будет результат. [26] В 2023 году Шубхан был признан виновным и приговорен к 30 годам тюремного заключения за попытку убийства в 2019 году его партнера и матери детей, от которых он планировал уйти.

Согласно французскому законодательству, все участники клинических исследований защищены Законом Гюрье 1988 года о защите лиц, участвующих в клинических исследованиях. Таким образом, участники судебного разбирательства по делу BIA 10-2474 имеют право на финансовую компенсацию, а также на обращение в гражданское и уголовное судопроизводство. [76] Семья Гийома Молине возбудила дело о непредумышленном убийстве в конце января 2016 года. [39] [40]

Последствия для других ингибиторов FAAH

[ редактировать ]

Другие фармацевтические компании, в том числе Merck , Pfizer , Johnson & Johnson , Sanofi и Vernalis , ранее принимали в клинических испытаниях другие ингибиторы FAAH, не испытывая таких побочных эффектов (например, MK-4409 , соответственно, [77] [78] ПФ-04457845 , ДЖНДЖ-42165279 , [79] SSR411298 и V158866. [10] [80] [81] Родственные соединения-ингибиторы ферментов, такие как URB-597 и LY-2183240, незаконно продаются как дизайнерские наркотики . [82] [83] [ нужен неосновной источник ] [ нужен лучший источник ]

После событий в Ренне компания Janssen объявила, что временно приостанавливает дозирование в двух клинических исследованиях фазы II своего собственного ингибитора FAAH, JNJ-42165279 , озаглавив это решение как «мера предосторожности следует за проблемой безопасности с другим препаратом этого класса». Янссен подчеркнул, что ни в одном из клинических исследований JNJ-42165279 на сегодняшний день не было зарегистрировано никаких серьезных побочных эффектов. Янссен не уточнил, было ли приостановка, хотя и добровольная, произведена по запросу FDA. [84] Приостановление должно было оставаться в силе до тех пор, пока не появится дополнительная информация об исследовании BIA 10-2474. [ нужно обновить ]

Ранее компания Pfizer разрабатывала ингибитор FAAH PF-04457845 для лечения таких показаний, как боль и травмы при остеоартрите. После событий в Ренне представитель компании прокомментировал: «Мы [Pfizer] действительно изучали потенциал ингибитора FAAH в отношении боли при остеоартрите в исследованиях фазы 2, однако значительной эффективности не наблюдалось. Травматическое стрессовое расстройство, но это исследование было прекращено в 2015 году по деловым причинам. У нас нет активных исследований в этой области». [85]

Санофи также разрабатывала кандидатный ингибитор FAAH SSR411298 для лечения депрессии. Однако в январе 2016 года представитель заявил, что «у нас нет разрабатываемых проектов, нацеленных на этот фермент». [85]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г час «Пресс-релиз - Фаза I клинических испытаний в Ренне» . www.bial.com. Архивировано из оригинала 22 января 2016 года . Проверено 21 января 2016 г.
  2. ^ Jump up to: а б «Испытание летальной терапии в Biotrial Rennes. Раскрыто содержание теста Биала Bia 10 – 2474 [эксклюзив]» . Брейж-info.com. 15 января 2016 года . Проверено 17 января 2016 г.
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж «Появление серьезных последствий, приведших к госпитализации 6 пациентов, в том числе у одного с мозговой смертью, привело к досрочному прекращению клинического исследования лабораторией БИАЛ – Информационный пункт» . Национальное агентство по безопасности лекарственных средств Франции (ANSM) . 15 января 2016 г. Архивировано из оригинала 18 января 2016 г. Проверено 16 января 2016 г.
  4. ^ Jump up to: а б с д и ж г час «Серьезный несчастный случай в рамках клинического исследования – вмешательство Марисоль Турен в Ренне» . Министерство социальных дел, здравоохранения и прав женщин, Франция . 15 января 2016 г. Архивировано из оригинала 20 января 2016 г. Проверено 17 января 2016 г.
  5. ^ Jump up to: а б с д «ПРЕСС-РЕЛИЗ: Обновление ситуации № 2 относительно пациентов, госпитализированных в Университетскую больницу, и добровольцев, включенных в клиническое исследование, проводимое частным исследовательским центром Биотриал по поручению компании Биал» (PDF) . Университетская больница Ренна. 17 января 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 3 февраля 2016 г. . Проверено 18 января 2016 г.
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к «Клинические испытания в Ренне – Итоговый отчет CSST «Ингибиторы FAAH» » . Национальное агентство по безопасности лекарственных средств и товаров медицинского назначения (ANSM). 19 апреля 2016 г. Архивировано из оригинала 30 мая 2016 г. Проверено 22 мая 2016 г.
  7. ^ Jump up to: а б Фельдвиш-Дрентруп Х (8 июня 2017 г.). «Новые ключи к разгадке того, почему испытание препарата во Франции прошло ужасно неправильно» . Наука . Проверено 18 мая 2018 г.
  8. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот «Протокол клинического исследования № BIA-102474-101 (версия 1.2, 1 июля 2015 г.)» (PDF) . 1 июля 2015 года . Проверено 22 января 2016 г. - через ANSM.
  9. ^ Отрубова К., Эззили С., Богер Д.Л. (август 2011 г.). «Открытие и разработка ингибиторов амидгидролазы жирных кислот (FAAH)» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (16): 4674–4685. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.06.096 . ПМК   3146581 . ПМИД   21764305 .
  10. ^ Jump up to: а б Бизоньо Т., Маккарроне М. (май 2013 г.). «Последние достижения в открытии ингибиторов гидролазы амидов жирных кислот». Мнение экспертов об открытии лекарств . 8 (5): 509–522. дои : 10.1517/17460441.2013.780021 . ПМИД   23488865 . S2CID   33195822 .
  11. ^ WO 2015012708A1 , Da Costa CP, Rosa P, Gusmão de Noronha R, Kiss LE, «Имидазолкарбоксамиды и их использование в качестве ингибиторов FAAH», опубликованная 29 января 2015 г., передана Bial Portela & CA SA.  
  12. ^ WO 2015016729 , Kiss LE, Gusmão de Noronha R, Da Costa CP, Rosa P, Pinto R, «Соединения мочевины и их использование в качестве ингибиторов ферментов FAAH», опубликовано 5 февраля 2015 г., передано Bial Portela & CA SA.  
  13. ^ Jump up to: а б WO 2010074588 , Kiss LE, Learmont WO2010074588A2, Da Costa CP, Rosa P, Gusmão de Noronha R, Palma PN, Soares da Siliva PM, Beliaev A, «Фармацевтические соединения», опубликовано 1 июля 2010 г., передано Bial Portela & CA SA.  
  14. ^ Jump up to: а б Саутэн С. (23 января 2016 г.). «Молекулярные детали, связанные с BIA 10-2474» . Проверено 29 января 2016 г.
  15. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л "Английская версия: Протокол заседания Временного специализированного научного комитета (TSSC) по теме "Ингибиторы FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase)" от 15.02.2016 (08.03.2016)" . Национальное агентство по безопасности лекарственных средств и товаров медицинского назначения (ANSM). 7 марта 2016 г. Архивировано из оригинала 12 марта 2016 г. . Проверено 10 марта 2016 г.
  16. ^ Экинс С. (21 января 2016 г.). «Давайте сделаем все это еще раз, обновив прогнозы для «настоящего» BIA 10-2474» . Совместный химический форум . Проверено 5 февраля 2016 г.
  17. ^ Роджерс МБ (29 января 2016 г.). «Приведет ли смерть во французском судебном процессе по наркотикам к ужесточению правил первой фазы?» . www.alzforum.org; Форум биомедицинских исследований . Проверено 5 января 2016 г.
  18. ^ Jump up to: а б с д и ж «Клиническое исследование BIA-102474-101 лаборатории BIAL: Публикация клинического протокола» (на французском языке). Национальное агентство по безопасности лекарственных средств и товаров медицинского назначения. 22 января 2016 г. Архивировано из оригинала 31 января 2016 г. Проверено 25 января 2016 г.
  19. ^ «Драма Ренна: протокол обвинительного заключения клинического исследования» . sante.lefigaro.fr . 21 января 2016 г. Проверено 21 января 2016 г.
  20. ^ Jump up to: а б «Протокол клинического исследования № БИА-102474-101 (Версия 2.0, 16 октября 2015 г.)» . И Фигаро. 21 января 2016 года . Получено 23 января.
  21. ^ Jump up to: а б с д «ОТМЕТКА О ПРОГРЕССЕ: РАССЛЕДОВАНИЕ СЕРЬЕЗНЫХ ПРОИСШЕСТВИЙ, ПРОИЗОШЕДШИХ В КОНТЕКСТЕ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ» (PDF) . Генеральная инспекция социальных дел. Февраль 2016 года . Проверено 5 февраля 2016 г.
  22. ^ Касасс Б (23 января 2016 г.). «Франция расследует катастрофу, связанную с испытанием лекарств» (PDF) . Ланцет . 387 (10016): 326. дои : 10.1016/S0140-6736(16)00154-9 . ПМИД   26842439 . S2CID   31310363 .
  23. ^ «Реакция экспертов на испытания препарата во Франции – сообщения о смерти одного пациента и пяти других в больнице, а также о том, что прокуратура Парижа начала расследование произошедшего» . Научный медиацентр, Лондон. 16 января 2016 года . Проверено 21 января 2016 г.
  24. ^ «Стратегии выявления и снижения рисков при первых клинических исследованиях исследуемых лекарственных препаратов на людях (CHMP/SWP/28367/07)» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств. 1 сентября 2007 года . Проверено 22 января 2016 г.
  25. ^ Макдональд Дж. (26 февраля 2016 г.). «Биал не может исключить связь между BIA 10-2474 и поражением легких у исследуемых собак» . Фармацевтический технолог . Проверено 15 марта 2016 г.
  26. ^ Jump up to: а б с Марлоу Л. (1 марта 2016 г.). «Выживший в смертельном испытании наркотиков во Франции высказывает свое мнение» . Ирландские Таймс . Проверено 17 марта 2016 г.
  27. ^ Jump up to: а б с д и ж «Вмешательство Марисоль Турен – Пресс-конференция – Несчастный случай в ходе клинического испытания – Обновление о ходе работы» . Министерство социальных дел, здравоохранения и прав женщин, Франция. 4 февраля 2016 г. Проверено 5 февраля 2016 г.
  28. ^ Jump up to: а б Энсеринк М (16 января 2016 г.). «Появляются новые подробности судьбоносного испытания препарата во Франции» . Научный журнал . Проверено 18 января 2016 г.
  29. ^ Jump up to: а б Каллауэй Э., Батлер Д. (22 января 2016 г.). «Исследователи подвергают сомнению дизайн фатального французского клинического исследования» . Новости природы . дои : 10.1038/nature.2016.19221 . S2CID   181956785 .
  30. ^ Jump up to: а б «RSS публикует заявление по поводу трагического клинического исследования, проведенного впервые на человеке» . Королевское статистическое общество. 26 января 2016 года . Проверено 28 января 2016 г.
  31. ^ Jump up to: а б с д и «Клиническое исследование BIA-102474-101-Bial/Biotrial: Хронология» . Национальное агентство по безопасности лекарственных средств и товаров медицинского назначения (ANSM). Архивировано из оригинала 28 января 2016 г. Проверено 28 января 2016 г.
  32. ^ Jump up to: а б с «ПРЕСС-РЕЛИЗ – Отчет о состоянии IGAS: Разъяснения по результатам биоиспытаний» . www.biotrial.com. 5 февраля 2016 года. Архивировано из оригинала 6 февраля 2016 года . Проверено 6 февраля 2016 г.
  33. ^ Jump up to: а б с «Беспрецедентный» несчастный случай во время клинических испытаний: у одного человека умер мозг, пятеро госпитализированы» . Ла Депеш. 15 января 2016 года . Проверено 18 января 2016 г.
  34. ^ «Клинические испытания во Франции: 90 человек получили препарат, у одного человека случилась смерть мозга» . Би-би-си. 15 января 2016 года . Проверено 16 января 2016 г.
  35. ^ Jump up to: а б Бламонт М. (15 января 2016 г.). «В результате катастрофы во Франции по делу о наркотиках один мозг погиб, пятеро получили ранения» . Рейтер . Проверено 16 января 2016 г.
  36. ^ «Клинические испытания во Франции: противоядие от препарата неизвестно» . Новости Би-би-си . 15 января 2016 года . Проверено 18 января 2016 г.
  37. ^ Бенотаме Л., Клеро О. (19 января 2016 г.). «Клинические испытания: умерший пациент был художником» . L'Edition du Soir Ouest France . Проверено 6 февраля 2016 г.
  38. ^ Макдональд V (2 февраля 2016 г.). «Смерть во французском суде по делу о наркотиках: интервью с братом жертвы» . Новости 4 канала . Проверено 6 февраля 2016 г.
  39. ^ Jump up to: а б «Клинический процесс в Ренне: «Вещи были спрятаны», по словам родственников жертвы» . Le Monde.fr . Мир. 11 марта 2016 г. Проверено 15 марта 2016 г.
  40. ^ Jump up to: а б «СМЕРТЕЛЬНЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ИСПЫТАНИЕ. Брат жертвы: «Я сказал ему не делать этого» » . Дофин. 11 марта 2016 г. Проверено 15 марта 2016 г.
  41. ^ «Что мы знаем о несчастном случае, произошедшем во время клинического исследования в Ренне» , Le Monde , 15 января 2016 г.
  42. ^ «Терапевтические испытания в Ренне. Один смерть мозга, пятеро госпитализированы» . Западная Франция. 15 января 2016 года . Проверено 24 января 2016 г.
  43. ^ «Франция/Мир – Терапевтические испытания: молекулу приняли 90 человек» . Ледауфин.com . Проверено 17 января 2016 г.
  44. ^ Бламонт М. (15 января 2016 г.). «В результате катастрофы во Франции по делу о наркотиках один мозг погиб, пятеро получили ранения» . Рейтер . Проверено 24 января 2016 г.
  45. ^ «В ходе испытаний препарата во Франции один мозг погиб, а пятеро оказались в критическом состоянии» . Хранитель . 15 января 2016 года . Проверено 24 января 2016 г.
  46. ^ Адамсон Б. (15 января 2016 г.). «Неудачное испытание препарата привело к смерти одного мозга и пятерым в больнице» . АВС, АП . Проверено 16 января 2016 г.
  47. ^ Бенуа А., Китамура М. (15 января 2016 г.). «Франция связывает человека со смертью мозга с испытаниями препарата Биал-Портела» . Bloomberg.com .
  48. ^ Энсеринк М (16 января 2016 г.). «Появляются новые подробности судьбоносного судебного процесса над наркотиками во Франции» . Наука . Проверено 16 января 2016 г. .
  49. ^ Маккензи Д. «Шесть человек в больнице после неудачного испытания французского обезболивающего препарата» . Новый учёный .
  50. ^ Jump up to: а б с д «Шестеро госпитализированы в ходе клинических испытаний Биала во Франции» . BioWorld.com . Архивировано из оригинала 16 января 2016 г. Проверено 17 января 2016 г.
  51. ^ «Шестеро заболели после испытаний лекарств» . Би-би-си. 15 марта 2006 г. Проверено 5 февраля 2016 г.
  52. ^ Nature 529 , 263–264 (21 января 2016 г.) doi: 10.1038/nature.2016.19189
  53. ^ Кунья Фрейтас А (5 июля 2016 г.). «Биал выпустит на рынок лекарство от болезни Паркинсона в конце лета» . Публико (Португалия) . Проверено 18 мая 2018 г.
  54. ^ Батлер Д., Каллауэй Э. (январь 2016 г.). «Ученые в неведении после того, как французские клинические испытания оказались фатальными» . Природа . 529 (7586): 263–264. Бибкод : 2016Natur.529..263B . дои : 10.1038/nature.2016.19189 . ПМИД   26791697 .
  55. ^ «Сообщение от Биотриала» . www.biotrial.com. 15 января 2016 г. Архивировано из оригинала 28 июня 2016 г. Проверено 17 января 2016 г.
  56. ^ «Сообщение от Биотриала от 5 февраля 2016 г.» . www.biotrial.com. 5 февраля 2016 г. Архивировано из оригинала 26 февраля 2016 г. . Проверено 6 февраля 2016 г.
  57. ^ Агентство Франс-Пресс (18 января 2016 г.). «Мужчина умер в больнице Ренна после того, как испытание препарата привело к смерти его мозга» . Хранитель . Проверено 19 января 2016 г.
  58. ^ Агентство Франс Пресс, Париж (8 марта 2016 г.). «У человека, погибшего во время испытаний лекарства во Франции, была «беспрецедентная» реакция, говорят эксперты» . «Гардиан Онлайн» . Проверено 15 марта 2016 г.
  59. ^ Энсеринк М (23 мая 2016 г.). «Франция ужесточает правила после фатального клинического испытания» . Наука . Проверено 18 мая 2018 г.
  60. ^ «Смерть при тесте на наркотики: министр обвиняет Институт биопроб в ошибках» (на немецком языке). Зеркало . 4 февраля 2016 г. Проверено 4 февраля 2016 г.
  61. ^ Касасс Б (февраль 2016 г.). «Франция публикует промежуточный отчет о катастрофе испытаний лекарств» . Ланцет . 387 (10019): 634–635. дои : 10.1016/S0140-6736(16)00318-4 . ПМИД   26876704 . S2CID   39093208 .
  62. ^ «EMA оценит обзор ANSM неудачного клинического исследования во Франции» . Профессиональное общество по вопросам регулирования RAPS. 19 января 2016 года . Проверено 24 января 2016 г.
  63. ^ Фельдвиш-Дрентруп Х (25 июля 2016 г.). «После катастрофы во Франции Европа пересматривает правила проведения испытаний на людях» . Наука . дои : 10.1126/science.aag0686 . Проверено 19 октября 2016 г.
  64. ^ «Предложения по пересмотру руководства по проведению первых клинических исследований на людях» . Европейское агентство лекарственных средств, Лондон. 21 июля 2016 года . Проверено 19 октября 2016 г.
  65. ^ Уорд А, Уайз П (24 января 2016 г.). «Производитель лекарств, находящийся в суде со смертельным исходом, получил средства ЕС» . Файнэншл Таймс . Проверено 24 января 2016 г.
  66. ^ «FDA работает с партнерами из регулирующих органов, чтобы лучше понять французское клиническое исследование фазы 1 Biotrial» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 22 января 2016 года . Проверено 23 января 2016 г.
  67. ^ «Инцидент во время клинического исследования во Франции: сопоставимых случаев в Германии нет. Безопасность субъектов является наивысшим приоритетом при одобрении клинических испытаний» . Федеральный институт лекарств и медицинского оборудования (BfArM). 19 января 2016 года . Проверено 26 января 2016 г.
  68. ^ Jump up to: а б с д Кербрат А., Ферре Ж.К., Филлатр П., Ронзьер Т., Ваннье С., Карсин-Николь Б. и др. (ноябрь 2016 г.). «Острое неврологическое расстройство, вызванное ингибитором амидгидролазы жирных кислот» . Медицинский журнал Новой Англии . 375 (18): 1717–1725. дои : 10.1056/NEJMoa1604221 . ПМИД   27806235 .
  69. ^ «ПРЕСС-РЕЛИЗ: Обновленная информация о ситуации № 4 в отношении пациентов, госпитализированных в университетскую больницу Ренна, и добровольцев, включенных в клиническое исследование, проводимое частным исследовательским центром Biotrial от имени компании Bial» (PDF) . Университетская больница Ренна. 19 января 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 22 января 2016 г. . Проверено 25 января 2016 г.
  70. ^ «ПРЕСС-РЕЛИЗ: Обновленная информация о ситуации № 5 в отношении пациентов, госпитализированных в университетскую больницу Ренна, и добровольцев, включенных в клиническое исследование, проводимое частным исследовательским центром Biotrial от имени компании Bial» (PDF) . Университетская больница Ренна. 20 января 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 3 февраля 2016 г. . Проверено 21 января 2016 г.
  71. ^ Jump up to: а б «ПРЕСС-РЕЛИЗ: Обновленная информация о ситуации № 7 в отношении пациентов, госпитализированных в учреждениях, расположенных рядом с их домом, и волонтеров, включенных в клиническое исследование, проводимое частным исследовательским центром Biotrial от имени компании Bial» (PDF) . Университетская больница Ренна. 26 января 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 5 февраля 2016 г. . Проверено 27 января 2016 г.
  72. ^ «ПРЕСС-РЕЛИЗ: Обновленная информация о ситуации № 6 в отношении пациентов, госпитализированных в Университетскую больницу Ренна, и добровольцев, включенных в клиническое исследование, проводимое частным исследовательским центром Biotrial от имени компании Bial» (PDF) . Университетская больница Ренна. 21 января 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 3 февраля 2016 г. . Проверено 25 января 2016 г.
  73. ^ «Исследование CSST клинических данных и данных визуализации головного мозга здоровых добровольцев, включенных в исследование, проведенное с использованием BIA 10-2474 и проведенное в Ренне» . Национальное агентство по безопасности лекарственных средств и товаров медицинского назначения (ANSM). 25 ноября 2016 г. Архивировано из оригинала 19 мая 2018 г. Проверено 18 мая 2018 г.
  74. ^ «ПРЕСС-РЕЛИЗ: Обновление ситуации № 3 относительно пациентов, госпитализированных в Университетскую больницу, и добровольцев, включенных в клиническое исследование, проводимое частным исследовательским центром Биотриал по поручению компании Биал» (PDF) . Университетская больница Ренна. 18 января 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 22 января 2016 г. . Проверено 24 января 2016 г.
  75. ^ Рандерсон Дж. (22 декабря 2016 г.). «Смертельное французское клиническое исследование не смогло проверить данные перед повышением дозы препарата» . Природа . дои : 10.1038/nature.2016.21190 . S2CID   78424247 . Проверено 18 мая 2018 г.
  76. ^ «Терапевтическое испытание. Что говорит закон?» . Западная Франция. 15 января 2016 года . Проверено 27 января 2016 г.
  77. ^ Чобанян Х.Р., Го Ю., Лю П., Чиода М.Д., Фунг С., Ланза Т.Дж. и др. (июнь 2014 г.). «Открытие MK-4409, нового ингибитора оксазола FAAH для лечения воспалительной и нейропатической боли» . Письма ACS по медицинской химии . 5 (6): 717–721. дои : 10.1021/ml5001239 . ПМК   4060928 . ПМИД   24944750 .
  78. ^ «Merck Pipeline, октябрь 2009 г.» (PDF) . Мерк . 15 октября 2009 г. Архивировано из оригинала (PDF) 20 октября 2016 г. . Проверено 15 января 2016 г.
  79. ^ «Найдено семь исследований: jnj-42165279» . Clinicaltrials.gov . Проверено 19 января 2016 г.
  80. ^ «Найдено 2 исследования для: V158866» . Clinicaltrials.gov . Проверено 19 января 2016 г.
  81. ^ Ан К., Джонсон Д.С., Краватт Б.Ф. (июль 2009 г.). «Амидгидролаза жирных кислот как потенциальная терапевтическая мишень для лечения боли и расстройств ЦНС» . Мнение экспертов об открытии лекарств . 4 (7): 763–784. дои : 10.1517/17460440903018857 . ПМЦ   2882713 . ПМИД   20544003 .
  82. ^ Шанкс К.Г., Бехоник Г.С., Дан Т., Террел А. (октябрь 2013 г.). «Идентификация новых синтетических каннабиноидов третьего поколения в продуктах с помощью сверхэффективной жидкостной хроматографии и времяпролетной масс-спектрометрии». Журнал аналитической токсикологии . 37 (8): 517–525. дои : 10.1093/jat/bkt062 . ПМИД   23946450 .
  83. ^ Утияма Н., Мацуда С., Кавамура М., Симокава Ю., Кикура-Ханаджири Р., Аритаке К. и др. (октябрь 2014 г.). «Характеристика четырех новых дизайнерских наркотиков: 5-хлор-NNEI, аналога NNEI индазола, α-PHPP и α-POP, а также 11 новых дизайнерских наркотиков, распространенных в нелегальных продуктах». Международная судебно-медицинская экспертиза . 243 : 1–13. doi : 10.1016/j.forsciint.2014.03.013 . ПМИД   24769262 .
  84. ^ «Janssen Research & Development, LLC добровольно приостанавливает дозирование во второй фазе клинических испытаний экспериментального лечения расстройств настроения» . Янссен.com. 17 января 2016 г. Архивировано из оригинала 25 января 2016 г. Проверено 21 января 2016 г.
  85. ^ Jump up to: а б Макдональд Дж. (19 января 2016 г.). «Безопасность ингибитора FAAH под микроскопом после смерти при испытании препарата Биал» . Фармацевтический технолог . Проверено 5 февраля 2016 г.

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=BIA_10-2474&oldid=1216226074"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: f1a9b3904c6365f2e7f37c65d8193679__1711732920
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/f1/79/f1a9b3904c6365f2e7f37c65d8193679.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
BIA 10-2474 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)