Левонантрадол

Левонантрадол
Клинические данные
код АТС	никто ;
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	71048-87-8 ;
ПабХим CID	5361881 ;
ХимическийПаук	4514867 ;
НЕКОТОРЫЙ	03С640АДСК ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID80221271 ;
Химические и физические данные
Формула	С 27 Н 35 Н О 4
Молярная масса	437.580 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(проверять)

Левонантрадол ( CP 50,556-1 ) представляет собой синтетический каннабиноидный аналог дронабинола (маринола) , разработанный компанией Pfizer в 1980-х годах. Он примерно в 30 раз более эффективен, чем ТГК , и демонстрирует противорвотное и обезболивающее действие лития за счет активации _{CB 1} и CB ₂ каннабиноидных рецепторов . ^{[ 1 ]} Левонантрадол в настоящее время не используется в медицине, поскольку дронабинол или набилон считаются более полезными при большинстве заболеваний, однако он широко используется в исследованиях потенциального терапевтического применения каннабиноидов. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Фармакодинамика

Левонантрадол является полным _{агонистом рецепторов CB1} . Каннабиноидные рецепторы принадлежат к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), а эндогенные каннабиноиды естественным образом активируют GPCR. GPCR модулируют ингибирование аденилатциклазы и накопление вторичного мессенджера, циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Рецептор CB ₁ является наиболее распространенным GPCR в центральной нервной системе. Активация CB ₁ Rs снижает проводимость кальция и увеличивает проводимость калия в мозге. Передача сигналов CB естественным образом модулирует синаптическую передачу и опосредует психоактивность, а синтетические каннабиноиды имитируют эти же действия. Хотя эффективность левонантрадола зависит от уровня активности GCPR, полные агонисты, такие как левонантрадол, обладают способностью активировать GPCR и конвертировать Gα _в состояние высокого сродства к GTP или состояние низкого сродства к GDP. Предыдущие исследования показывают, что левонантрадол имеет более высокую аффинность связывания и эффективность, чем другие аналогичные синтетические каннабиноиды (например, Δ ⁹-ТГК).

Фармакокинетика

Хотя левонантрадол тщательно тестировался на животных, включая кошек, грызунов и приматов. Он также был протестирован среди больных раком в ходе клинических испытаний. Левонантрадол чаще всего вводят внутримышечно (в/м), однако его можно применять и перорально. Дозировка может варьироваться от 0,25 до 3,0 мг каждые 2–4 часа, период полувыведения составляет 1–2 часа. Для внутримышечного введения левонантрадола препарат необходимо растворить в 5% этаноле, 5% эмульфуре и 90% стерильном физиологическом растворе. Синтетические каннабиноиды, такие как левонантрадол, легко преодолевают гематоэнцефалический барьер , поскольку они высоко липофильны и имеют низкую молекулярную массу. Биодоступность левонантрадола варьируется в зависимости от метаболизма первого прохождения.

Уход

Левонантрадол был клинически протестирован на больных раком на предмет его обезболивающего и противорвотного действия. У онкологических больных, перенесших химиотерапию, часто возникает сильная тошнота, и было проверено, что левонантрадол уменьшает эти рвотные симптомы. Его часто используют вместо ТГК, поскольку он имеет более высокую эффективность. Левонантрадол также действует на болевые пути в центральной нервной системе, что позволяет препарату облегчать боль. Исследования показали отсутствие рвотных побочных эффектов в течение периода полувыведения введенного левонантрадола. Другие исследования показывают, что каннабиноидные агонисты могут усиливать опиоидную антиноцицептивную активность. Каннабиноидные рецепторы расположены в ноцицептивных путях, а CB могут способствовать передаче сигнала в каналах TRP. Хотя левонантрадол облегчает ноцицептивную и послеоперационную боль, уменьшает тошноту и уменьшает спастичность, а также более эффективен, чем плацебо, он еще не одобрен в качестве юридического лекарства. Исследователи пришли к выводу, что левонантрадол не более эффективен, чем Кодеин , поэтому не рекомендуют расширять клиническую практику.

Побочные эффекты

Побочные эффекты левонантрадола включают птоз, седативный эффект и атаксию у приматов. У грызунов симптомы включают дисфорию, ухудшение памяти, нарушение координации движений, снижение концентрации внимания и дезориентацию. Левонантрадол также уменьшает реакцию испуга. У людей побочные эффекты включают сухость во рту, сонливость, головокружение, изменение восприятия, легкий седативный эффект и отсутствие концентрации. Это может вызвать увеличение частоты сердечных сокращений и снижение артериального давления. Эйфорические симптомы наблюдались у субъектов редко.

Синтез

Образование дойновой соли между 3,5-диметоксианилином и этилацетоацетатом с последующим восстановлением боргидрата дает синтон 1 . Аминогруппу защищают с помощью этилхлорформиата , эфирную группу омыляют, а затем циклодегидратация с полифосфорной кислотой приводит к дигидрохинолиновой кольцевой системе ( 2 ). За деблокированием HBr следует этерификация нехелатного фенольного гидроксила с получением 3 . Обработка NaH и этилформиатом приводит как к N-формилированию, так и к C-формилированию активного метилена с образованием 4 . Добавление по Михаэлю метилвинилкетона (МВП) с последующей последовательной обработкой основанием для удаления активирующей С-формильной группы и затем для завершения аннелирования Робинсона с получением 5 . Литий в жидком аммиаке восстанавливает олефиновую связь, а последовательное восстановление ацетилированием и боргидратом натрия завершает синтез нантрадола ( 6 ).

Родственные соединения

В то же время были разработаны многочисленные другие соединения, подобные левонантрадолу, в том числе CP 42096 , CP 47497 , CP 55940 и CP 55244 . Дезацетильное производное левонантрадола (DALN или CP 54,939) и его N -метиловое производное, а также тетрациклический аналог обладают активностью, аналогичной самому левонантрадолу. ^{[ 7 ]}

См. также

Примечания

^ Литтл П.Дж., Комптон Д.Р., Джонсон М.Р., Мелвин Л.С., Мартин Б.Р. (декабрь 1988 г.). «Фармакология и стереоселективность новых по структуре каннабиноидов у мышей». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 247 (3): 1046–1051. ПМИД 2849657 .
^ Трамер М.Р., Кэрролл Д., Кэмпбелл Ф.А., Рейнольдс DJ, Мур Р.А., Маккуэй HJ (июль 2001 г.). «Каннабиноиды для контроля тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией: количественный систематический обзор» . БМЖ . 323 (7303): 16–21. дои : 10.1136/bmj.323.7303.16 . ПМК 34325 . ПМИД 11440936 .
^ Кэмпбелл Ф.А., Трамер М.Р., Кэрролл Д., Рейнольдс Д.Д., Мур Р.А., Маккуэй Х.Дж. (июль 2001 г.). «Являются ли каннабиноиды эффективным и безопасным вариантом лечения боли? Качественный систематический обзор» . БМЖ . 323 (7303): 13–16. дои : 10.1136/bmj.323.7303.13 . ПМК 34324 . ПМИД 11440935 .
^ Бен Амар М. (апрель 2006 г.). «Каннабиноиды в медицине: обзор их терапевтического потенциала». Журнал этнофармакологии . 105 (1–2): 1–25. CiteSeerX 10.1.1.180.308 . дои : 10.1016/j.jep.2006.02.001 . ПМИД 16540272 .
^ Джонсон М.Р., Милн ГМ (1980). «Последние открытия в поисках неопиатных анальгетиков». Журнал гетероциклической химии . 17 (8): 1817–1820. дои : 10.1002/jhet.5570170841 .
^ Шешенев А.Е., Болтухина Е.В., Хий К.К. (май 2013 г.). «Левонантрадол: асимметричный синтез и структурный анализ». Химические коммуникации . 49 (35): 3685–3687. дои : 10.1039/C3CC41388H . ПМИД 23535893 .
^ Хоулетт А.С., Джонсон М.Р., Мелвин Л.С., Милн Г.М. (март 1988 г.). «Неклассические каннабиноидные анальгетики ингибируют аденилатциклазу: разработка модели каннабиноидных рецепторов». Молекулярная фармакология . 33 (3): 297–302. ПМИД 3352594 .
^ CID 5488671 от PubChem

Ссылки

Чайлдерс С.Р. (март 2006 г.). «Активация G-белков в мозге эндогенными и экзогенными каннабиноидами» . Журнал AAPS . 8 (1): Е112–Е117. дои : 10.1208/aapsj080113 . ПМЦ 2751429 . ПМИД 16584117 .
Хоскинг Р.Д., Зайчек Дж.П. (июль 2008 г.). «Терапевтический потенциал каннабиса в медицине боли» . Британский журнал анестезии . 101 (1): 59–68. дои : 10.1093/bja/aen119 . ПМИД 18515270 .
Маккарти Л.Е., Борисон Х.Л. (август – сентябрь 1981 г.). «Противорвотная активность N-метиллевонантрадола и набилона у кошек, получавших цисплатин». Журнал клинической фармакологии . 21 (С1): 30С–37С. дои : 10.1002/j.1552-4604.1981.tb02570.x . ПМИД 6271834 . S2CID 37795897 .
Милевич Л., Гант Н.Ф., Шварц Б.Е., Чен Г.Т., Макдональд ПК (март 1979 г.). «Активность 5-альфа-редуктазы в плаценте человека». Американский журнал акушерства и гинекологии . 133 (6): 611–617. дои : 10.1016/0002-9378(79)90006-1 . ПМИД 34324 .

[1] Литтл П.Дж., Комптон Д.Р., Джонсон М.Р., Мелвин Л.С., Мартин Б.Р. (декабрь 1988 г.). «Фармакология и стереоселективность новых по структуре каннабиноидов у мышей». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 247 (3): 1046–1051. ПМИД 2849657 .

[2] Трамер М.Р., Кэрролл Д., Кэмпбелл Ф.А., Рейнольдс DJ, Мур Р.А., Маккуэй HJ (июль 2001 г.). «Каннабиноиды для контроля тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией: количественный систематический обзор» . БМЖ . 323 (7303): 16–21. дои : 10.1136/bmj.323.7303.16 . ПМК 34325 . ПМИД 11440936 .

[3] Кэмпбелл Ф.А., Трамер М.Р., Кэрролл Д., Рейнольдс Д.Д., Мур Р.А., Маккуэй Х.Дж. (июль 2001 г.). «Являются ли каннабиноиды эффективным и безопасным вариантом лечения боли? Качественный систематический обзор» . БМЖ . 323 (7303): 13–16. дои : 10.1136/bmj.323.7303.13 . ПМК 34324 . ПМИД 11440935 .

[4] Бен Амар М. (апрель 2006 г.). «Каннабиноиды в медицине: обзор их терапевтического потенциала». Журнал этнофармакологии . 105 (1–2): 1–25. CiteSeerX 10.1.1.180.308 . дои : 10.1016/j.jep.2006.02.001 . ПМИД 16540272 .

[5] Джонсон М.Р., Милн ГМ (1980). «Последние открытия в поисках неопиатных анальгетиков». Журнал гетероциклической химии . 17 (8): 1817–1820. дои : 10.1002/jhet.5570170841 .

[6] Шешенев А.Е., Болтухина Е.В., Хий К.К. (май 2013 г.). «Левонантрадол: асимметричный синтез и структурный анализ». Химические коммуникации . 49 (35): 3685–3687. дои : 10.1039/C3CC41388H . ПМИД 23535893 .

[7] Хоулетт А.С., Джонсон М.Р., Мелвин Л.С., Милн Г.М. (март 1988 г.). «Неклассические каннабиноидные анальгетики ингибируют аденилатциклазу: разработка модели каннабиноидных рецепторов». Молекулярная фармакология . 33 (3): 297–302. ПМИД 3352594 .

[8] CID 5488671 от PubChem

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]