Лоркасерин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Бельвик |
| Другие имена | АПД-356 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а613014 |
| Данные лицензии |
|
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 70% [2] |
| Метаболизм | Печеночная (обширная) [2] |
| Период полувыведения | 11 часов [2] |
| Экскреция | Почечный (92,3%), фекальный (2,2%) [2] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.237.138 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 11 Н 14 Cl Н |
| Молярная масса | 195.69 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Лоркасерин , продаваемый под торговой маркой Belviq . [4] [5] — препарат для снижения веса, разработанный компанией Arena Pharmaceuticals . Он снижает аппетит за счет активации типа рецептора серотонина, известного как 5-HT 2C, рецептор в области мозга, называемой гипоталамусом , который, как известно, контролирует аппетит. [6] Он был одобрен в 2012 году, а в 2020 году был снят с рынка США из-за повышенного риска выявления рака у пользователей Бельвика. [7] [1]
Медицинское использование
[ редактировать ]Лоркасерин использовался в течение длительного времени для снижения веса у людей, страдающих ожирением. [8]
Безопасность и эффективность Бельвика оценивались в трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, в которых приняли участие около 8000 пациентов с ожирением и избыточным весом, с диабетом 2 типа и без него, проходивших лечение в течение 52–104 недель. [4] Все участники получили модификацию образа жизни, которая заключалась в снижении калорийности диеты и консультировании по физическим упражнениям. [4] По сравнению с плацебо, лечение Бельвиком в течение одного года было связано со средней потерей веса от 3 до 3,7 процента. [4]
Около 47 процентов пациентов без диабета 2 типа потеряли как минимум 5 процентов массы тела по сравнению с примерно 23 процентами пациентов, принимавших плацебо. [4] У людей с диабетом 2 типа около 38 процентов пациентов, принимавших Белвик, и 16 процентов, принимавших плацебо, потеряли не менее 5 процентов массы тела. [4] Лечение Бельвиком было связано с благоприятными изменениями в гликемическом контроле у пациентов с диабетом 2 типа. [4] Утвержденная маркировка Belviq рекомендует прекратить прием препарата у пациентов, которым не удалось потерять 5 процентов массы тела после 12 недель лечения, поскольку эти пациенты вряд ли смогут достичь клинически значимой потери веса при продолжении лечения. [4]
Производитель препарата должен был провести шесть постмаркетинговых исследований, включая долгосрочное исследование сердечно-сосудистых исходов, чтобы оценить влияние Белвика на риск серьезных неблагоприятных сердечных событий, таких как сердечный приступ и инсульт. [4]
Побочные эффекты
[ редактировать ]США В декабре 2012 года Управление по борьбе с наркотиками предложило классифицировать лоркасерин как препарат Списка IV, поскольку он обладает галлюциногенными свойствами в дозах, превышающих утвержденные, и у пользователей может развиться психиатрическая зависимость от этого препарата. [9] [10] 7 мая 2013 года Управление по борьбе с наркотиками США классифицировало лоркасерин как препарат из Списка IV. [11] в соответствии с Законом о контролируемых веществах . [9]
Были опасения, что лоркасерин может вызвать сердечную вальвулопатию, основываясь на сообщениях субъектов, принимавших препарат в исследованиях фазы 2. Тем не менее, клиническое исследование фазы 3 2016 года не выявило статистически значимых различий в частоте вальвулопатии по сравнению с контролем (2,4% для субъектов, принимавших препарат, и 2,0% для контрольной группы), и пришло к выводу, что препарат безопасен для целевой группы населения. [12] [13] хотя необходимы были более долгосрочные данные. [14]
FDA потребовало постмаркетингового исследования безопасности сердечно-сосудистых заболеваний в качестве условия одобрения лорказерина (требование ко всем препаратам для контроля веса с момента прекращения применения сибутрамина в 2010 году из-за вреда для сердечно-сосудистой системы). [15] С этой целью было проведено исследование CAMELLIA- TIMI 61, и оно не выявило различий в частоте серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (« MACE +», сочетание «сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности, или любая коронарная реваскуляризация») между лоркасерином и плацебо. [16] Однако вторичный анализ CAMELLIA-TIMI 61, проведенный FDA, показал, вероятно, более высокий риск рака у тех, кто принимает лоркасерин. [17] [15] В исследовании приняли участие примерно 12 000 участников в течение пяти лет, и у большего числа пациентов, принимавших лоркасерин, был диагностирован рак по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. [15] CAMELLIA-TIMI 61 был способен обнаруживать различия в MACE, но не имел достаточной мощности для выявления различий в частоте рака за пятилетний период исследования. [18]
В феврале 2020 года FDA потребовало, чтобы производитель лоркасерина добровольно отозвал препарат с рынка США, поскольку клинические испытания безопасности показали рост заболеваемости раком. Производитель лекарства Eisai добровольно отозвал препарат. [19]
Механизм действия
[ редактировать ]Лоркасерин — селективный 5-HT2C - рецепторов агонист . [20] [21] и in vitro тестирование препарата показало разумную селективность в отношении 5-HT 2C по сравнению с другими родственными мишенями. [22] [23] [24] Рецепторы 5-HT2C расположены почти исключительно в головном мозге и могут быть обнаружены в сосудистом сплетении , коре головного мозга , гиппокампе , мозжечке , миндалевидном теле , таламусе и гипоталамусе . активация 5-HT 2C Предполагается, что -рецепторов в гипоталамусе активирует выработку проопиомеланокортина (POMC) и, следовательно, способствует снижению веса за счет насыщения . [25] Эта гипотеза подтверждается клиническими испытаниями и другими исследованиями. Хотя обычно считается, что рецепторы 5-HT 2C помогают регулировать аппетит, а также настроение и секрецию эндокринной системы. [26] точный механизм регуляции аппетита по состоянию на 2005 год не был известен. Лорказерин продемонстрировал 100-кратную селективность в отношении 5-HT 2C по сравнению с близкородственным рецептором 5-HT 2B и 17-кратную селективность по отношению к рецептору 5-HT 2A . [27] [28]
| Рецептор [2] | ЕС 50 [нМ] | К я [нМ] |
|---|---|---|
| 5-НТ 2С | 39 | 13 |
| 5-НТ 2Б | 2380 | 147 |
| 5-НТ 2А | 553 | 92 |
История одобрений
[ редактировать ]22 декабря 2009 г. была подана заявка на новое лекарство (NDA) . в Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США [29]
16 сентября 2010 года консультативная группа FDA проголосовала 9–5 против одобрения препарата, основываясь на опасениях по поводу его эффективности и безопасности, особенно на основании данных об опухолях молочной железы у самок крыс. [30] [31] 23 октября 2010 г. FDA решило не одобрять препарат на основании имеющихся данных. Это произошло не только потому, что нельзя было исключить свойства, способствующие раку, но и потому, что эффективность снижения веса считалась «предельной». [32]
10 мая 2012 года, после нового раунда исследований, представленных Arena, комиссия FDA проголосовала за рекомендацию лорказерина с определенными ограничениями и наблюдением за пациентами. Ограничения включают пациентов с ИМТ более 30 или с ИМТ более 27 и сопутствующими заболеваниями, такими как высокое кровяное давление или диабет 2 типа. [33]
27 июня 2012 года FDA одобрило лорказерин для использования у взрослых с индексом массы тела (ИМТ) 30 или выше (ожирение) или у взрослых с ИМТ 27 или выше (избыточный вес), у которых наблюдался хотя бы один синдром, связанный с весом. такие состояния, как высокое кровяное давление (гипертония), диабет 2 типа или высокий уровень холестерина (дислипидемия). [4] [34]
15 июля 2016 года FDA одобрило версию лоркасерина с расширенным высвобождением для контроля веса с дозировкой один раз в день вместо приема два раза в день. [35]
17 сентября 2020 года FDA отозвало одобрение лоркасерина и таблеток лорказерина пролонгированного действия. [36]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «FDA требует вывести с рынка препарат для похудения Belviq, Belviq XR (лорказерин)» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 14 января 2020 г. Проверено 1 апреля 2020 г.
- ^ Jump up to: а б с д и «Таблетка Бельвик (лорказерина гидрохлорид) [Eisai, Inc]» . ДейлиМед . Eisai, Inc., август 2012 г. Архивировано из оригинала 21 октября 2013 г. . Проверено 21 октября 2013 г.
- ^ «Использование Лоркасерина во время беременности» . Наркотики.com . 4 ноября 2019 г. Проверено 14 января 2020 г. .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж «FDA одобрило препарат Белвик для лечения некоторых взрослых с избыточным весом или ожирением» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). 27 июня 2012 года. Архивировано из оригинала 1 октября 2012 года . Проверено 14 января 2020 г. .
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе . - ^ «Бельвик» . Торговая марка. 23 июня 2011 г. Архивировано из оригинала 30 июня 2012 г. Проверено 27 июня 2012 г.
- ^ Шукла А.П., Кумар Р.Б., Аронн Л.Дж. (2015). «Лорказерин Hcl для лечения ожирения». Экспертное заключение по фармакотерапии . 16 (16): 2531–8. дои : 10.1517/14656566.2015.1096345 . ПМИД 26472579 . S2CID 44520532 .
- ^ «Belviq, Belviq XR (лоркасерин) от Eisai: Сообщение о безопасности лекарств - FDA требует отзыва препарата для снижения веса» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 13 февраля 2020 г. Проверено 18 февраля 2020 г. .
- ^ Брэй Г.А., Фрюбек Г., Райан Д.Х., Уайлдинг Дж.П. (май 2016 г.). «Управление ожирением». Ланцет . 387 (10031): 1947–56. дои : 10.1016/S0140-6736(16)00271-3 . ПМИД 26868660 . S2CID 21805769 .
- ^ Jump up to: а б Уилсон М.Р. (19 декабря 2012 г.). «Рег Уотч» . Холм . Архивировано из оригинала 20 марта 2013 года.
- ^ «Списки контролируемых веществ: включение лоркасерина в Список IV» . 19 декабря 2012 г.
- ^ «Управление по борьбе с наркотиками Министерства юстиции, 21 CFR, часть 1308, включение лорказерина в Список IV» . 8 мая 2013 г.
- ^ Гринуэй, Флорида, Шанахан В., Фейн Р., Ма Т., Рубино Д. (октябрь 2016 г.). «Обзор безопасности и переносимости лорказерина в клинических исследованиях». Клиническое ожирение (обзор). 6 (5): 285–95. дои : 10.1111/cob.12159 . ПМИД 27627785 . S2CID 38418965 .
- ^ «Домашняя страница BELVIQ и BELVIQ XR HCP» . www.belviqhcp.com . Архивировано из оригинала 16 июня 2016 года.
- ^ Патель Д.К., Стэнфорд (март 2018 г.). «Безопасность и переносимость препаратов нового поколения против ожирения: обзор повествования» . Последипломная медицина (Повествовательный обзор). 130 (2): 173–182. дои : 10.1080/00325481.2018.1435129 . ПМК 6261426 . ПМИД 29388462 .
- ^ Jump up to: а б с «Клинические испытания безопасности показывают возможное увеличение риска развития рака при использовании препарата для похудения Belviq, Belviq XR (лорказерин)» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 14 января 2020 г. Проверено 14 января 2020 г. . В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Шарреттс Дж., Галеску О., Гоматам С., Андрака-Каррера Е., Хамп С., Янофф Л. (сентябрь 2020 г.). «Риск рака, связанный с лорказерином - обзор исследования CAMELLIA-TIMI 61, проведенный FDA». Медицинский журнал Новой Англии . 383 (11): 1000–1002. дои : 10.1056/NEJMp2003873 . ПМИД 32905671 . S2CID 221625777 .
- ^ Шарреттс Дж., Галеску О., Гоматам С., Андрака-Каррера Е., Хамп С., Янофф Л. (сентябрь 2020 г.). «Риск рака, связанный с лорказерином - обзор исследования CAMELLIA-TIMI 61, проведенный FDA». Медицинский журнал Новой Англии . 383 (11): 1000–1002. дои : 10.1056/NEJMp2003873 . ПМИД 32905671 . S2CID 221625777 .
- ^ Бохула Э.А., Сцирика Б.М., Фанола С., Инзукки С.Е., Кич А., МакГуайр Д.К. и др. (август 2018 г.). «Дизайн и обоснование сердечно-сосудистых и метаболических эффектов лоркасерина у пациентов с избыточным весом и ожирением - исследование тромболизиса при инфаркте миокарда 61 (CAMELLIA-TIMI 61)». Американский кардиологический журнал . 202 : 39–48. дои : 10.1016/j.ahj.2018.03.012 . ПМИД 29803985 . S2CID 44070009 .
- ^ «Кратко о FDA: FDA требует добровольного прекращения использования препаратов для снижения веса после того, как клинические испытания показали рост заболеваемости раком» . FDA . 13 февраля 2020 г.
- ^ Томсен В.Дж., Гроттик А.Дж., Мензаги Ф., Рейес-Салдана Х., Эпитиа С., Юскин Д. и др. (май 2008 г.). «Лорказерин, новый селективный агонист 5-гидрокситриптамина 2C человека: фармакологическая характеристика in vitro и in vivo». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 325 (2): 577–87. дои : 10.1124/jpet.107.133348 . ПМИД 18252809 . S2CID 20924745 .
- ^ Чжу Ц, Ван Дж, Бянь Х, Чжан Л, Вэй П, Сюй Ю (сентябрь 2015 г.). «Новый синтез лекарства от ожирения лорказерина гидрохлорида». Исследования и разработки органических процессов . 19 (9): 1263–1267. дои : 10.1021/acs.oprd.5b00144 .
- ^ Патент США 6953787 , Смит Б., Смит Дж., «Модуляторы рецепторов 5HT2c», опубликован 4 октября 2003 г., выдан 10 ноября 2005 г.
- ^ Патент США 7704993 , Смит Б., Гилсон III CA, Шульц Дж., Смит Дж., «Производные бензазепина и методы профилактики или лечения заболеваний, связанных с рецептором 5ht2c», опубликовано 6 июня 2004 г., выдано 27-2010 г.
- ^ Патент США 8207158 , Смит Б., Смит Дж., «Модуляторы рецепторов 5HT2c», опубликован 27.05.2011, выдан 26.2012.
- ^ Шпрейцер Х (13 сентября 2010 г.). «Лоркасерин». Австрийская фармацевтическая газета (на немецком языке). 64 (19): 1083.
- ^ Миллан М.Дж. (2005). «Рецепторы серотонина 5-HT2C как мишень для лечения депрессивных и тревожных состояний: фокус на новых терапевтических стратегиях» . Терапия . 60 (5): 441–60. дои : 10.2515/терапия: 2005065 . ПМИД 16433010 . Архивировано из оригинала 28 августа 2015 года.
- ^ Смит Б.М., Смит Дж.М., Цай Дж.Х., Шульц Дж.А., Гилсон К.А., Эстрада С.А. и др. (март 2005 г.). «Открытие и SAR новых бензазепинов как мощных и селективных агонистов рецептора 5-HT (2C) для лечения ожирения». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (5): 1467–70. дои : 10.1016/j.bmcl.2004.12.080 . ПМИД 15713408 .
- ^ Смит Б.М., Смит Дж.М., Цай Дж.Х., Шульц Дж.А., Гилсон К.А., Эстрада С.А. и др. (январь 2008 г.). «Открытие и взаимосвязь структура-активность (1R)-8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-метил-1H-3-бензазепина (лорказерина), селективного агониста серотониновых рецепторов 5-HT2C для лечения. ожирения». Журнал медицинской химии . 51 (2): 305–13. дои : 10.1021/jm0709034 . ПМИД 18095642 .
- ^ «Новое применение Лоркасерина» . Наркотики.com. 22 декабря 2009 г. Архивировано из оригинала 3 марта 2016 г.
- ^ Поллак А (16 сентября 2010 г.). «Комиссия FDA отвергает таблетки для похудения» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 17 июля 2011 года.
- ^ Поллак А (16 сентября 2010 г.). «Комиссия FDA призывает к отказу от диетического препарата» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 22 августа 2017 года.
- ^ «FDA выдает полный ответ на заявку на новый препарат Лоркасерина» . 23 октября 2010 г. Архивировано из оригинала 24 октября 2010 г.
- ^ «Новый диетический препарат Лоркасерин выиграл голосование комиссии FDA» . вебмд. 10 мая 2012 г. Архивировано из оригинала 12 мая 2012 г.
- ^ «Упаковка одобренного препарата: таблетки Бельвик (лорказерина гидрохлорид), NDA № 022529» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 7 августа 2012 года . Проверено 14 января 2020 г. .
- ^ «Таблетки пролонгированного действия Belviq XR (лорказерин гидрохлорид)» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 26 октября 2016 г. Проверено 14 января 2020 г. .
- ^ FDA (17 сентября 2020 г.), Eisai, Inc.; Отзыв одобрения двух новых заявок на лекарственные препараты BELVIQ (гидрохлорид лоркасерина) и BELVIQ XR (гидрохлорид лорказерина) , стр. 58063–58064 , дата обращения 12 мая 2023 г.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Лоркасерин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
