✖


Jump to content

Доксепин

Не путать с Досулепином .

Доксепин
Клинические данные
Торговые названия Синекуан, Квитаксон, Апонал и другие. [1]
Другие имена НСК-108160 [2]
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а682390
Данные лицензии
Беременность
категория
  • АТ : С
Маршруты
администрация 		Внутрь , местно , внутривенно , внутримышечно. [3]
Класс препарата Трициклический антидепрессант (ТЦА)
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 13–45% (в среднем 29%) [5] [6]
Связывание с белками 76% [7]
Метаболизм Печень ( CYP2D6 , CYP2C19 ) [8] [5]
Метаболиты Нордоксепин , конъюгаты глюкуронида [8]
Период полувыведения Доксепин: 8–24 часа (в среднем 17 часов). [7]
Нордоксепин : 28–31 час. [7] [9]
Экскреция Почки : ~50% [8] [5]
Кал : незначительный [5]
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЕМБЛ
PDB-лиганд
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула С 19 Ч 21 НЕТ
Молярная масса 279.383  g·mol −1
3D model ( JSmol )
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Доксепин – препарат, относящийся к трициклическим антидепрессантам (ТЦА). [10] класс препаратов, используемых для лечения большого депрессивного расстройства , тревожных расстройств , хронической крапивницы и бессонницы . [10] [11] При крапивнице это менее предпочтительная альтернатива антигистаминным препаратам . [10] Он имеет легкую или умеренную пользу при проблемах со сном. [12] Его используют в качестве крема от зуда, вызванного атопическим дерматитом или хроническим простым лишаем . [13]

Общие побочные эффекты включают сонливость, сухость во рту, запор , тошноту и нечеткость зрения. [10] Серьезные побочные эффекты могут включать повышенный риск самоубийства у лиц в возрасте до 25 лет, манию и задержку мочи . [10] синдром отмены . При быстром снижении дозы может возникнуть [10] Использование во время беременности и кормления грудью обычно не рекомендуется. [14] [15] Хотя то, как оно работает при лечении депрессии, остается областью активных исследований, оно может включать повышение уровня норадреналина , а также блокирование гистамина , ацетилхолина и серотонина . [10]

Доксепин был одобрен для медицинского применения в США в 1969 году. [10] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [14] [16] [17] В 2020 году это было 252-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 1   миллиона рецептов. [18] [19]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Доксепин используется в качестве таблетки для лечения большого депрессивного расстройства , тревожных расстройств и хронической крапивницы , а также для кратковременной помощи при проблемах со сном после отхода ко сну (форма бессонницы ). [10] [7] [11] В виде крема его используют для кратковременного лечения зуда, вызванного атопическим дерматитом или хроническим простым лишаем . [13]

Бессонница

[ редактировать ]

Доксепин используется при лечении бессонницы. [11] В 2016 году Американский колледж врачей посоветовал лечить бессонницу сначала путем лечения сопутствующих заболеваний, затем с помощью когнитивно-поведенческой терапии и изменений в поведении, а затем с помощью лекарств; доксепин был среди препаратов, рекомендованных для кратковременной помощи в поддержании сна на основании слабых доказательств. [20] [21] 2017 года, Рекомендации Американской академии медицины сна посвященные лечению лекарствами, были аналогичными. [20] в 2015 году, дал аналогичные результаты. Агентством медицинских исследований и качества Обзор методов лечения бессонницы, проведенный [22]

Крупный систематический обзор и сетевой метаанализ препаратов для лечения бессонницы, опубликованный в 2022 году, показал, что доксепин имел размер эффекта ( стандартизированная средняя разница (SMD)) по сравнению с плацебо для лечения бессонницы через 4   недели, равный 0,30 (95% ДИ) . доверительный интервал от –0,05 до 0,64). [23] Определенность доказательств была оценена как очень низкая, а данные о долгосрочном лечении (3   месяца) отсутствовали. [23] Для сравнения, другие оцененные седативные антигистаминные препараты, тримипрамин и доксиламин , имели величину эффекта (SMD) через 4   недели 0,55 (95% ДИ от –0,11 до 1,21) (очень низкая достоверность доказательств) и 0,47 (95% ДИ от 0,06 до 0,89) ( доказательства умеренной определенности), соответственно. [23] Бензодиазепины и Z-препараты обычно демонстрировали большую величину эффекта (например, SMD от 0,45 до 0,83), чем доксепин, тогда как величина эффекта антагонистов рецепторов орексина , таких как суворексант , была более сходной (SMD от 0,23 до 0,44). [23]

Дозы доксепина, используемые для сна, обычно варьируются от 3 до 6   высокие дозы до 25–50 мг.   мг, но также могут использоваться [24] [25]

Другое использование

[ редактировать ]

Обзор 2010 года показал, что доксепин для местного применения полезен для лечения зуда. [26]

Обзор методов лечения хронической крапивницы, проведенный в 2010 году, показал, что доксепин был заменен более эффективными лекарствами, но иногда все еще был полезен в качестве лечения второй линии. [27]

Противопоказания

[ редактировать ]

К известным противопоказаниям относятся: [28]

Беременность и лактация

[ редактировать ]

Его использование беременными и кормящими женщинами не рекомендуется, хотя имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он вряд ли окажет негативное влияние на развитие плода. [7] Однако отсутствие данных исследований на людях означает, что в настоящее время невозможно исключить какой-либо риск для плода, и известно, что он проникает через плаценту. [7] Доксепин секретируется в грудное молоко. [3] неонатальных случаях угнетения дыхания в связи с применением доксепина матерью. Сообщалось о [30]

Побочные эффекты

[ редактировать ]
См. Также: Список побочных эффектов доксепина.

Профиль побочных эффектов Доксепина может отличаться от приведенного ниже списка в некоторых странах, где он лицензирован для использования в гораздо меньших дозах (а именно 3 мг и 6 мг).

Побочные эффекты низких доз доксепина при бессоннице в долгосрочных клинических исследованиях (от 28 до 85   дней) у взрослых и пожилых людей были следующими: [11]

Побочные эффекты низких доз доксепина при бессоннице [11]
Побочный эффект Плацебо
(N=278) 		Доксепин 3   мг
(N=157) 		Доксепин 6   мг
(N=203)
Сонливость / седация 4% 6% 9%
Инфекция верхних дыхательных путей или назофарингит. 2% 4% 2%
Гастроэнтерит 0% 2% 0%
Тошнота 1% 2% 2%
Гипертония 0% 3% <1%
Примечание. Включает реакции, которые возникали с частотой ≥ 2% в любой группе, получавшей доксепин, и с более высокой частотой, чем плацебо.

Передозировка

[ редактировать ]
Основная статья: Передозировка трициклическими антидепрессантами

Как и другие ТЦА, доксепин очень токсичен в случае передозировки . [32] Легкие симптомы включают сонливость, ступор, помутнение зрения и чрезмерную сухость во рту. Более серьезные побочные эффекты включают угнетение дыхания, гипотонию, кому, судороги, сердечную аритмию и тахикардию. задержка мочи , снижение перистальтики желудочно-кишечного тракта (паралитическая непроходимость кишечника), гипертермия (или гипотермия), гипертензия, расширение зрачков и гиперактивные рефлексы. Другими возможными симптомами передозировки доксепина являются [7] Лечение передозировки в основном носит поддерживающий и симптоматический характер и может включать промывание желудка , чтобы уменьшить всасывание доксепина. [7] Также желательны поддерживающие меры для предотвращения респираторной аспирации. [7] Антиаритмические средства могут быть подходящей мерой для лечения сердечных аритмий, возникающих в результате передозировки доксепина. [7] Медленное внутривенное введение физостигмина может обратить вспять некоторые токсические эффекты передозировки, такие как антихолинергические эффекты. [7] Гемодиализ не рекомендуется из-за высокой степени связывания доксепина с белками. [7] Мониторинг ЭКГ рекомендуется в течение нескольких дней после передозировки доксепина из-за возможности нарушений сердечной проводимости. [7]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Доксепин не следует применять в течение 14 дней после применения ингибитора моноаминоксидазы (ИМАО), такого как фенелзин , из-за возможности гипертонического криза или серотонинового синдрома . развития [28] Его использование у лиц, принимающих мощные ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин , пароксетин , сертралин , дулоксетин , бупропион и хинидин , не рекомендуется из-за возможности его накопления при отсутствии полной каталитической активности CYP2D6. [28] [33] Индукторы печеночных ферментов, такие как карбамазепин , фенитоин и барбитураты, не рекомендуются пациентам, получающим ТЦА, такие как доксепин, из-за возможности возникновения проблем с быстрым метаболизмом доксепина у этих людей. [28] Действие симпатомиметиков может усиливаться ТЦА, например доксепином. [28] Доксепин также может усиливать побочные эффекты антихолинергических средств, таких как бензтропин , атропин и гиосцин (скополамин). [28] Толазамид при применении в сочетании с доксепином был связан со случаем тяжелой гипогликемии у больных диабетом II типа . [28] Циметидин может влиять на всасывание доксепина. [28] Алкоголь может усиливать некоторые депрессивные эффекты доксепина на ЦНС. [28] Эффект антигипертензивных средств может быть смягчен доксепином. [28] Совместное лечение с депрессантами ЦНС, такими как бензодиазепины, может вызвать дополнительную депрессию ЦНС. [7] Совместное лечение гормонами щитовидной железы также может увеличить вероятность побочных реакций. [7]

Фармакология

[ редактировать ]

Доксепин – трициклический антидепрессант (ТЦА). [10] действует как ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) ( ингибитор обратного захвата серотонина Он и норадреналина ) с дополнительной антиадренергической , антигистаминной , антисеротонинергической и антихолинергической активностью. [34] [35]

Фармакодинамика

[ редактировать ]
См. Также: Фармакология антидепрессантов и трициклических антидепрессантов § Профили связывания.
Доксепин [35]
Сайт К я (нМ) Разновидность Ссылка
Подсказка SERT Транспортер серотонина 68–95
210 ( IC 50 Подсказка Полумаксимальная ингибирующая концентрация ) 		Человек [36] [34]
[8]
NET Tooltip Переносчик норадреналина 30–58
13 ( ИК 50 ) 		Человек [36] [34]
[8]
DAT Tooltip Транспортер дофамина >10 000
4600 ( ИК 50 ) 		Человек [36]
[8]
5-НТ 1А 276 Человек [37]
5-НТ 2А 11–27 Человек [34] [37]
5-НТ 2Б без даты без даты без даты
5-НТ 2С 200
8.8 		Человек
Крыса 		[34]
[38]
5- HT3 без даты Человек [39]
5-НТ 6 136 Крыса [40]
5- HT7 без даты без даты без даты
1 ​ 24 Человек [34]
  1Б ​ 12 Человек [34]
α 2А 1,100–1,270 Человек [34] [37]
2Б ​ 28 Человек [34]
α 2С 96 Человек [34]
DД2 360 Человек [37]
Ч 1 0.09–1.23 Человек [41] [37] [34]
Ч 2 174 Человек [41]
HH3 39,800 Человек [41] [34]
Ч 4 15,100 Человек [41] [42]
maCh Tooltip Мускариновый рецептор ацетилхолина 23–80 Человек [37] [43]
  MМ1 18–38 Человек [34] [44]
  MМ2 160–230 Человек [34] [44]
  M 3 25–52 Человек [34] [44]
  MМ4 20–82 Человек [34] [44]
  М 5 5.6–75 Человек [34] [44]
hERG Tooltip Ген, связанный с человеческим эфиром 6500 ( IC 50 Подсказка Полумаксимальная ингибирующая концентрация ) Человек [45]
Значения представляют собой K i , если не указано иное. Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком.

Доксепин является ингибитором обратного захвата серотонина (ИОЗСН ) и норадреналина или ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина и обладает дополнительной антиадренергической , антигистаминной , антисеротонинергической и антихолинергической активностью. [34] [35] он является антагонистом гистаминовых В частности , H 1 и H 2 рецепторов , серотониновых 5-HT 2A и 5-HT 2C рецепторов , α 1 -адренергических рецепторов и мускариновых рецепторов ацетилхолина ( M 1 – M 5 ). [35] Как и другие трициклические антидепрессанты, доксепин часто назначают в качестве эффективной альтернативы препаратам СИОЗС. Доксепин также является мощным блокатором потенциалзависимых натриевых каналов , и считается, что это действие влияет на его летальность при передозировке. [46] и его эффективность в качестве анальгетика (в том числе при лечении нейропатической боли , [47] и в качестве местного анестетика ). [48] Эффективность доксепина с точки зрения его антагонизма к рецепторам, в частности, следующая: [48] [49]

Судя по IC 50 значениям полумаксимальной ингибирующей концентрации Tooltip для ингибирования обратного захвата моноаминов, доксепин относительно селективен в ингибировании обратного захвата норадреналина , оказывая гораздо более слабое воздействие на переносчик серотонина . Хотя существует значительный эффект, который происходит в одном из специфических серотонинергических сайтов связывания, подтипе серотонинового рецептора 5-HT 2A . Влияние на обратный захват дофамина незначительно. [36] [34]

Основной метаболит доксепина, нордоксепин (десметилдоксепин), фармакологически активен аналогичным образом. [8] но по сравнению с доксепином он гораздо более селективен в качестве ингибитора обратного захвата норадреналина . [50] [51] В целом, деметилированные варианты третичных аминов ТЦА , такие как нордоксепин, являются гораздо более мощными ингибиторами обратного захвата норадреналина, менее мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и менее мощными по своей антиадренергической, антигистаминной и антихолинергической активности. [50] [51] [52]

Антидепрессивные дозы доксепина составляют от 25 до 300 мг/день, хотя обычно они превышают 75 мг/день. [53] [12] Дозы антигистаминных препаратов, в том числе для дерматологических целей и в качестве седативного/снотворного средства при бессоннице, составляют от 3 до 25 мг. [54] [12] хотя для лечения бессонницы использовались более высокие дозы от 25 до 50 мг, а в некоторых случаях даже до 150 мг. [55] В низких дозах, ниже 25 мг, доксепин является чистым антигистаминным препаратом и оказывает скорее седативное действие. [53] В дозах антидепрессантов выше 75 мг доксепин обладает более сильным стимулирующим действием, оказывая антиадренергическое, антисеротонинергическое и антихолинергическое действие, и эти действия способствуют развитию его побочных эффектов. [54] [53] [12]

Доксепин представляет собой стереоизомеров смесь E ) и ( Z ) ( в примерном соотношении 85:15. [5] Когда был разработан доксепин, не было предпринято никаких усилий для разделения или балансировки смеси после ее синтеза , что привело к асимметричному соотношению. [5] ( Z )-Доксепин более активен как ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина, чем ( E )-доксепин. [5] Селективность доксепина в ингибировании обратного захвата норадреналина по сравнению с серотонином, вероятно, обусловлена ​​85% присутствием ( E )-доксепина в смеси. [5] Большинство других ТЦА третичных аминов, таких как амитриптилин и имипрамин, не проявляют E - Z -изомерии или подобной смешанной асимметрии и являются сравнительно более сбалансированными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина. [5] [36]

Как гипнотик

[ редактировать ]

TCA и TeCA в H 1
и мАХ-рецепторы [56] [43]
Лекарство Ч 1 maCh Tooltip Мускариновый рецептор ацетилхолина Соотношение
Амитриптилин 1.1 18 1:16
Амоксапин 25 1,000 1:40
Кломипрамин 31 37 1:1.2
Дезипрамин 110 196 1:1.8
Досулепин [54] 4.0 38 1:9.5
Доксепин 0.24 83 1:346
Имипрамин 11 91 1:8.3
Лофепрамин [37] 360 67 1:0.2
Мапротилин 2.0 560 1:280
Миансерин 0.40 820 1:2050
Миртазапин 0.14 670 1:4786
Нортриптилин 10 149 1:15
Протриптилин 25 25 1:1
Тримипрамин 0.27 58 1:215
Значения представляют собой K i (нМ).

Доксепин — очень сильный антигистаминный препарат, причем это его самая сильная активность. [49] [53] [57] [8] Фактически, доксепин считается самым или одним из самых мощных доступных антагонистов H1 - рецепторов, при этом в одном исследовании было обнаружено, что in vitro K i составляет 0,17 нМ. [37] Это наиболее мощный и селективный антагонист H1 - рецепторов среди ТЦА (хотя тетрациклический антидепрессант (ТеСА) миртазапин несколько более эффективен). [54] [58] [59] и другие седативные антигистаминные препараты, например, безрецептурный димедрол (K i = 16 нМ) и доксиламин (K i = 42 нМ), по сравнению с ними демонстрируют гораздо более низкое сродство к этому рецептору. [8] Сродство . доксепина к рецептору H1 намного выше, чем его сродство к другим сайтам [8] а для антидепрессивного эффекта необходимы в 10–100 раз более высокие дозы. [60] [57] Соответственно, хотя его часто называют « грязным наркотиком » из-за его весьма беспорядочного профиля связывания, [57] доксепин действует как высокоселективный антагонист рецептора H1 в очень низких дозах (менее 10 мг; обычно от 3 до 6 мг). [53] [8] [12] В этих дозах он, в отличие от большинства других седативных антигистаминных препаратов, не оказывает клинически значимых антихолинергических эффектов, таких как сухость во рту или нарушения когнитивных функций / памяти , а также не оказывает никакого влияния на другие рецепторы, такие как адренергические и серотониновые рецепторы. [53] [8] [12]

Антагонизм доксепина к рецептору H 1 отвечает за его снотворное действие и эффективность при лечении бессонницы в низких дозах. [8] [57] Частота побочных эффектов при применении доксепина и его безопасность в этих дозах были аналогичны таковым при применении плацебо в клинических исследованиях ; наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и сонливость / седативный эффект , частота обоих которых составляла менее 5%. [53] [8] Другие побочные эффекты, иногда связанные с применением антигистаминных препаратов, включая дневную седацию, повышение аппетита и увеличение веса , не наблюдались. [57] Клинические данные о применении антагонистов рецепторов H1 и ТЦА для лечения бессонницы демонстрируют неоднозначную эффективность и ограничены в качестве из-за таких недостатков, как небольшой размер выборки и плохая обобщаемость . [12] [61] Однако доксепин является уникальным и заметным исключением; он был хорошо изучен при лечении бессонницы и показывает постоянные преимущества при отличной переносимости и безопасности . [12] [61] Помимо димедрола и доксиламина, которые исторически были одобрены в качестве снотворных средств, доксепин является единственным антагонистом рецептора H1 , который специально одобрен для лечения бессонницы в Соединенных Штатах. [61] [62]

Степень эффекта доксепина в очень низких дозах при лечении бессонницы варьируется от малого до среднего. [12] К ним относятся субъективные и объективные показатели поддержания сна, его продолжительности и эффективности сна. [12] И наоборот, очень низкие дозы доксепина демонстрируют относительно слабое влияние на засыпание и существенно не отличаются от плацебо по этому показателю. [12] В этом отличие от бензодиазепинов и небензодиазепиновых ( Z-препаратов ) снотворных средств, которые дополнительно эффективны в улучшении латентного периода засыпания. [12] Однако это также контрастирует с более высокими дозами доксепина (от 50 до 300 мг/день), которые, как было обнаружено, значительно сокращают латентный период перед засыпанием. [12] Положительная зависимость «доза-реакция» на показатели сна наблюдалась для доз доксепина от 1 до 6 мг в клинических исследованиях, тогда как частота побочных эффектов оставалась постоянной в этом диапазоне доз как у молодых, так и у пожилых людей. [12] Однако частота побочных эффектов, по-видимому, увеличивалась с увеличением продолжительности лечения. [12] Было обнаружено, что доза доксепина всего в 1 мг/день значительно улучшает большинство оцениваемых показателей сна, но в отличие от доз 3 и 6 мг/день не способна улучшить время бодрствования во время сна. [12] Это, наряду с большей величиной эффекта при более высоких дозах, вероятно, послужило основанием для одобрения доз доксепина 3 и 6 мг для лечения бессонницы, а не дозы 1 мг. [12]

При очень низких дозах доксепин не вызывал отмены или отмены, эффектов а также не вызывал рецидивирующей бессонницы . [8] Устойчивая эффективность без явной толерантности была продемонстрирована в клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель. [61] Это, по-видимому, контрастирует с безрецептурными антигистаминными препаратами, такими как димедрол и доксиламин, а также со всеми другими антигистаминными препаратами первого поколения, которые связаны с быстрым развитием толерантности и зависимости (к 3 или 4 дню непрерывного приема) и потерей снотворной эффективности. . [61] Именно по этой причине, в отличие от доксепина, они не рекомендуются для лечения хронической бессонницы и рекомендуются только для кратковременного лечения (т.е. в течение 1 недели). [61] Не совсем понятно, почему доксепин и антигистаминные препараты первого поколения различаются в этом отношении, но высказано предположение, что это может быть связано с отсутствием селективности в отношении H1 - рецептора последних или может быть связано с применением оптимальных доз. [57] В отличие от доксепина в очень низких дозах, большинство антигистаминных препаратов первого поколения также обладают выраженной антихолинергической активностью, а также сопутствующими побочными эффектами, такими как сухость во рту, запор , задержка мочи и спутанность сознания . [61] Это особенно актуально для пожилых людей, а антигистаминные препараты с сопутствующим антихолинергическим действием не рекомендуются взрослым старше 65 лет. [61] Антихолинергическая активность, в частности, может влиять на эффект блокады H1-рецепторов, способствующий сну . [34]

Считается, что антагонизм к H 1 , 5-HT 2A , 5-HT 2C и α 1 -адренергическим рецепторам способствует улучшению сна и отвечает за седативные эффекты ТЦА, включая эффекты доксепина. [63] [64] [65] Хотя доксепин селективен в отношении рецептора H1 в дозах ниже 25 мг, блокада серотониновых и адренергических рецепторов также может быть связана с снотворным действием доксепина в более высоких дозах. [63] Однако, в отличие от очень низких доз доксепина, рецидив бессонницы и дневной седативный эффект наблюдаются значительно чаще, чем плацебо при умеренных дозах (25–50 мг/день) препарата. [12] Кроме того, одно исследование показало, что, хотя такие дозы доксепина первоначально улучшали показатели сна, большая часть преимуществ была потеряна при длительном лечении (через 4 недели). [12] Однако из-за ограниченности данных необходимы дополнительные исследования потенциальной толерантности и эффектов отмены умеренных доз доксепина. [12] При этих дозах доксепина часто наблюдались сухость во рту, антихолинергический эффект (71%), а другие побочные эффекты, такие как головная боль (25%), повышение аппетита (21%) и головокружение также часто наблюдались (21%). хотя в рассматриваемом исследовании эти побочные эффекты встречались незначительно чаще, чем при приеме плацебо. [12] В любом случае, вместе взятые, более высокие дозы доксепина, чем очень низкие, связаны с увеличением частоты побочных эффектов, а также с очевидной потерей снотворной эффективности при длительном лечении. [57]

Было обнаружено, что доксепин в дозе 25 мг/день в течение 3 недель снижает уровень кортизола на 16% у взрослых с хронической бессонницей и увеличивает выработку мелатонина на 26% у здоровых добровольцев. [8] Было обнаружено, что у лиц с нейроэндокринной дисрегуляцией в форме ночного дефицита мелатонина, предположительно вследствие хронической бессонницы, очень низкие дозы доксепина восстанавливали уровни мелатонина до почти нормальных значений после 3 недель лечения. [48] Эти данные позволяют предположить, что нормализация оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и циркадного цикла сон-бодрствование могут быть вовлечены в благотворное влияние доксепина на сон и бессонницу. [8] [48]

Ингибирование CYP2D6

[ редактировать ]

Доксепин был идентифицирован как ингибитор CYP2D6 . in vivo в исследовании пациентов, получавших от депрессии от 75 до 250 мг/день [66] Хотя доксепин значительно изменял метаболические соотношения спартеина и его метаболитов , он не превращал ни одного из пациентов в другой фенотип метаболизатора (например, от сильного к среднему или плохому). [66] Тем не менее, ингибирование CYP2D6 доксепином может иметь клиническое значение. [66]

Фармакокинетика

[ редактировать ]
Фармакокинетика доксепина (25 мг) [7] [28]
Параметры Доксепин Нордоксепин
T max Подсказка Время достижения пиковой концентрации (часы) Среднее: 2,9
Диапазон: 2–4 		Среднее: без даты
Диапазон: 2–10
C max Подсказка Пиковые концентрации (нг/мл) Среднее: без даты
Диапазон: 8,8–45,8 		Среднее: 9,7
Диапазон: 4,8–14,5
V D Подсказка Объем распределения (л/кг) 20 без даты
Связывание с белками. Подсказка: Связывание с белками плазмы. 76% без даты
t 1/2 Подсказка Период полураспада терминала (часы) Среднее: 17
Диапазон: 8–24 		Среднее: 31
Диапазон: ND
Метаболический
ферменты 		Основные: CYP2D6 , CYP2C19.
Второстепенные: CYP1A2 , CYP2C9 , CYP3A4.
Метаболический
пути 		N- Деметилирование , N- окисление , гидроксилирование , глюкуронидация

Поглощение

[ редактировать ]

Доксепин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте , но от 55 до 87% подвергается метаболизму первого прохождения в печени . [8] в результате средняя при пероральном приеме биодоступность составляет примерно 29%. [6] После однократного приема очень низкой дозы 6 мг пиковые уровни доксепина в плазме составляют 0,854 нг/мл (3,06 нмоль/л) через 3 часа без еды и 0,951 нг/мл (3,40 нмоль/л) через 6 часов с едой. [8] Концентрации доксепина в плазме при приеме антидепрессантов намного выше и составляют от 50 до 250 нг/мл (от 180 до 900 нмоль/л). [67] под кривой значительно увеличиваются, когда его принимают с пищей. Уровни препарата [8]

Распределение

[ редактировать ]

Доксепин широко распределяется по всему организму и примерно на 80% связывается с белками плазмы , в частности с альбумином и α1 - кислотным гликопротеином . [8] [68]

Метаболизм

[ редактировать ]

Доксепин интенсивно метаболизируется в печени посредством окисления и N - деметилирования . [8] Его метаболизм очень стереоселективен . [69] По данным исследований in vitro , основными ферментами , участвующими в метаболизме доксепина, являются цитохрома P450 ферменты CYP2D6 и CYP2C19 , при этом CYP1A2 , CYP2C9 и CYP3A4 также участвуют в меньшей степени. [8] [69] Основной активный метаболит доксепина, нордоксепин , образуется преимущественно за счет CYP2C19 (вклад >50%), при этом CYP1A2 и CYP2C9 участвуют в меньшей степени, а CYP2D6 и CYP3A4 не участвуют. [70] И доксепин, и нордоксепин гидроксилируются преимущественно CYP2D6. [71] и доксепин, и нордоксепин также трансформируются в глюкуронида конъюгаты . [48] [8] Период полувыведения доксепина составляет около 15–18 часов, тогда как период полувыведения нордоксепина составляет около 28–31 часа. [8] [9] До 10% лиц европеоидной расы демонстрируют существенно сниженный метаболизм доксепина, что может привести к повышению концентрации препарата в плазме до 8 раз по сравнению с нормой. [49] [48]

Нордоксепин представляет собой смесь стереоизомеров ( E ) и ( Z ), как и доксепин. [5] В то время как фармацевтический доксепин поставляется в соотношении приблизительно 85:15 (смесь ( E )- и ( Z - и (Z) в плазме остаются примерно такими же, как и это соотношение. )-стереоизомеров, а концентрации доксепина в плазме остаются примерно такими же, как это соотношение при лечении, уровни ( E )- и ( Z) )-стереоизомеры нордоксепина, обусловленные стереоселективным метаболизмом доксепина ферментами цитохрома Р450, составляют примерно 1:1. [5]

Устранение

[ редактировать ]

Доксепин выводится преимущественно с мочой и преимущественно в виде конъюгатов глюкуронида , при этом менее 3% дозы выводится в неизмененном виде в виде доксепина или нордоксепина. [8]

Фармакогенетика

[ редактировать ]

Поскольку доксепин в основном метаболизируется CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19, генетические вариации в генах, кодирующих эти ферменты, могут влиять на его метаболизм, приводя к изменениям концентрации препарата в организме. Повышенные концентрации доксепина могут увеличить риск побочных эффектов, включая антихолинергические эффекты и побочные эффекты со стороны нервной системы, тогда как пониженные концентрации могут снизить эффективность препарата.

Людей можно разделить на разные типы метаболизаторов цитохрома P450 в зависимости от того, какие генетические вариации они несут. Эти типы метаболизаторов включают слабые, промежуточные, экстенсивные и сверхбыстрые метаболизаторы. Большинство людей являются экстенсивными метаболизаторами и имеют «нормальный» метаболизм доксепина. У медленных и средних метаболизаторов метаболизм препарата снижен по сравнению с быстрыми метаболизаторами; пациенты с этими типами метаболизаторов могут иметь повышенную вероятность возникновения побочных эффектов. Сверхбыстрые метаболизаторы расщепляют доксепин гораздо быстрее, чем экстенсивные метаболизаторы; пациенты с этим типом метаболизаторов могут иметь больше шансов получить фармакологическую неудачу.

В исследовании оценивался метаболизм однократной пероральной дозы доксепина в дозе 75 мг у здоровых добровольцев с генетическим полиморфизмом ферментов CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19. [69] У интенсивных , средних и слабых метаболизаторов CYP2D6 средняя скорость клиренса ( Е )-доксепина составляла 406, 247 и 127 л/час соответственно (~3-кратная разница между быстрым и плохим метаболизмом). [69] Кроме того, биодоступность ( E )-доксепина была примерно в 2 раза ниже у обширных по сравнению с бедными метаболизаторами CYP2D6, что указывает на значительную роль CYP2D6 в метаболизме первого прохождения ( E )-доксепина. [69] Клиренс ( E )-доксепина у медленных метаболизаторов CYP2C9 также был значительно снижен и составлял 238 л/час. [69] CYP2C19 участвовал в метаболизме ( Z )-доксепина со скоростью клиренса 191 л/час у интенсивных метаболизаторов CYP2C19 и 73 л/час у слабых метаболизаторов (разница примерно в 2,5 раза). [69] Уровни нордоксепина «площадь под кривой» (0–48 часов) зависели от генотипа CYP2D6 со средними значениями 1,28, 1,35 и 5,28 нМ•л/час у пациентов с быстрым, средним и медленным метаболизмом CYP2D6 соответственно ( ~4-кратная разница между обширным и плохим). [69] В целом метаболизм доксепина оказывается высокостереоселективным , а генотип CYP2D6 оказывает большое влияние на фармакокинетику ( E )-доксепина. [69] Более того, люди со слабым метаболизмом CYP2D6, а также пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP2D6 (которые потенциально могут превратить интенсивного метаболизатора CYP2D6 в медленного метаболизатора), могут подвергаться повышенному риску побочных эффектов доксепина из-за более медленного клиренса препарата. [69]

В другом исследовании оценивался метаболизм доксепина и нордоксепина у сверхбыстрых , интенсивных и слабых метаболизаторов CYP2D6 после однократного перорального приема 75 мг. [71] Они обнаружили более чем 10-кратные различия в общем воздействии доксепина и нордоксепина между различными группами. [71] Исследователи предположили, что для достижения эквивалентного воздействия, исходя из средней дозы 100%, дозировка доксепина может быть скорректирована до 250% для сверхбыстрых метаболизаторов, 150% для интенсивных метаболизаторов, 50% для промежуточных метаболизаторов и 30%. % у медленных метаболизаторов. [71]

Химия

[ редактировать ]

Доксепин представляет собой трициклическое соединение , в частности дибензоксепин , и имеет три кольца , слитые вместе с боковой цепью , присоединенной к его химической структуре . [48] Это единственная ТЦА с кольцевой системой дибензоксепина , поступившая на рынок. [72] Доксепин представляет собой третичный амин его боковой цепи ТСА, деметилированный является метаболит нордоксепин вторичным амином . [50] [51] Другие ТЦА на основе третичных аминов включают амитриптилин , имипрамин , кломипрамин , досулепин (дотиепин) и тримипрамин . [73] [74] Доксепин представляет собой стереоизомеров смесь E ) и ( Z ) ( (последний известен как цидоксепин или цис -доксепин) и используется в коммерческих целях в соотношении примерно 85:15. [2] [75] Химическое название доксепина: ( E / Z )-3-(дибензо[ b , e ]оксепин-11(6H ) -илиден) -N , N -диметилпропан-1-амин. [48] [76] а его форма свободного основания имеет химическую формулу C 19 H 21 NO с молекулярной массой 279,376 г/моль. [76] Препарат используется в коммерческих целях почти исключительно в виде гидрохлоридной соли ; бесплатная база использовалась редко. [2] [77] Регистрационный номер CAS свободного основания — 1668-19-5, а гидрохлорида — 1229-29-4. [2] [77]

История

[ редактировать ]

Доксепин был открыт в Германии в 1963 году и был представлен в США как антидепрессант в 1969 году. [48] Впоследствии в 2010 году он был одобрен в США для лечения бессонницы в очень низких дозах. [12] [77]

Общество и культура

[ редактировать ]

Общие имена

[ редактировать ]

Доксепин — это родовое название препарата на английском и немецком языках , а также его INN международное непатентованное название Tooltip и BAN Tooltip, одобренное в Великобритании , а доксепин гидрохлорид — это название, принятое в USAN Tooltip в США , USP Tooltip в Фармакопее США , BANM Tooltip, одобренное в Великобритании название , и JAN Подсказка, принятое на японском языке . [2] [77] [78] [1] Его родовое название на испанском и итальянском языках , а также всплывающая подсказка DCIT Denominazione Comune Italiana — doxepina , на французском языке и всплывающая подсказка DCF Dénomination Commune Française — doxépine , а на латыни — doxepinum . [1]

Цис- INN или ( Z )-стереоизомер доксепина известен как цидоксепин , и это его , международное непатентованное название в подсказке тогда как гидрохлорид цидоксепина является его США названием, принятым в . [2]

Названия брендов

[ редактировать ]

Он был представлен под торговыми марками Quitaxon и Aponal компанией Boehringer и Sinequan компанией Pfizer. [79]

Доксепин продается под многими торговыми марками по всему миру, в том числе: Adnor, Anten, Antidoxe, Colian, Deptran, Dofu, Doneurin, Dospin, Doxal, Doxepini, Doxesom, Doxyrm, Flake, Gilex, Ichderm, Li Ke Ning, Mareen, Noctaderm, Oxpin. , Патодерм, Прудоксин, Кваликуан, Квитаксон, Сагалон, Силенор, Синепин, Синекван, Синкуан и Зоналон. [1] Он также продается как комбинированный препарат с левоментолом под торговой маркой Doxure. [1]

Разрешения

[ редактировать ]

Пероральные формы доксепина FDA одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения депрессии и бессонницы, а его формы для местного применения одобрены FDA для краткосрочного лечения некоторых зудящих кожных заболеваний. [80] В Австралии и Великобритании единственными лицензированными показаниями являются лечение большой депрессии и зуда при экземе. [30] [81]

Исследовать

[ редактировать ]

Антигистаминный препарат

[ редактировать ]

цидоксепин Компания Elorac, Inc. разрабатывает для лечения хронической крапивницы (крапивницы). [82] По состоянию на 2017 год он находится на стадии II клинических испытаний по этому показанию. [82] Препарат также исследовался для лечения аллергического ринита , атопического дерматита и контактного дерматита , но разработка по этим показаниям была прекращена. [82]

Головная боль

[ редактировать ]

Компания Winston Pharmaceuticals разрабатывала доксепин для интраназального применения для лечения головной боли . [83] По состоянию на август 2015 года он находился на стадии II клинических испытаний по этому показанию. [83]

Нейропатическая боль

[ редактировать ]

По состоянию на 2017 год не было убедительных доказательств того, что местное применение доксепина полезно для лечения локализованной нейропатической боли . [84]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и «Международные бренды доксепина» . Наркотики.com . Проверено 25 октября 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с д и ж Элкс Дж. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. стр. 469–. ISBN  978-1-4757-2085-3 .
  3. ^ Jump up to: а б «Доксепина гидрохлорид» . Мартиндейл: Полный справочник лекарств . Лондон, Великобритания: Фармацевтическая пресса. 30 января 2013 года . Проверено 3 декабря 2013 г.
  4. ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «НДК № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегии № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
  5. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Лемке Т.Л., Уильямс Д.А. (24 января 2012 г.). «Антидепрессанты» . Принципы медицинской химии Фоя . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 604–. ISBN  978-1-60913-345-0 .
  6. ^ Jump up to: а б Ян Дж.Х., Хаббард Дж.В., Маккей Дж., Корчински Э.Д., Мидха К.К. (июль 2002 г.). «Абсолютная биодоступность и стереоселективная фармакокинетика доксепина». Ксенобиотика; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 32 (7): 615–23. дои : 10.1080/00498250210131879 . ПМИД   12162857 . S2CID   7400543 .
  7. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п «Синепин капсулы 25 мг – краткая характеристика продукта (SPC)» . Справочник электронных лекарств Великобритании. 22 января 2014 года . Проверено 24 октября 2017 г.
  8. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С Вебер Дж., Сиддики М.А., Вагстафф А.Дж., МакКормак П.Л. (август 2010 г.). «Низкие дозы доксепина: при лечении бессонницы». Препараты ЦНС . 24 (8): 713–20. дои : 10.2165/11200810-000000000-00000 . ПМИД   20658801 . S2CID   26739281 .
  9. ^ Jump up to: а б Виртанен Р., Шейнин М., Иисало Э. (ноябрь 1980 г.). «Фармакокинетика однократной дозы доксепина у здоровых добровольцев». Acta Pharmacologica et Toxicologica . 47 (5): 371–6. дои : 10.1111/j.1600-0773.1980.tb01575.x . ПМИД   7293791 .
  10. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж «Доксепина гидрохлорид» . Наркотики.com . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 20 марта 2019 г.
  11. ^ Jump up to: а б с д и «Этикетка силенора (доксепина)» (PDF) . FDA. 17 марта 2010 г. Проверено 25 октября 2017 г. Обновления этикеток см. на индексной странице FDA для NDA 022036.
  12. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v Юнг В.Ф., Чунг К.Ф., Юнг К.П., Нг ТХ (февраль 2015 г.). «Доксепин от бессонницы: систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых исследований». Обзоры медицины сна . 19 : 75–83. дои : 10.1016/j.smrv.2014.06.001 . ПМИД   25047681 .
  13. ^ Jump up to: а б «Крем доксепина гидрохлорид» (PDF) . FDA. 20 декабря 2002 года . Проверено 25 октября 2017 г. Обновления этикеток см. на индексной странице FDA для NDA 020126.
  14. ^ Jump up to: а б Британский национальный формуляр: BNF 76 (76-е изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. с. 372. ИСБН  9780857113382 .
  15. ^ «Использование доксепина во время беременности» . Наркотики.com . Проверено 21 марта 2019 г.
  16. ^ «Конкурентные разрешения на генерическую терапию» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 29 июня 2023 года. Архивировано из оригинала 29 июня 2023 года . Проверено 29 июня 2023 г.
  17. ^ «Первое одобрение генерических лекарств в 2023 году» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 30 мая 2023 года. Архивировано из оригинала 30 июня 2023 года . Проверено 30 июня 2023 г.
  18. ^ «Топ-300 2020 года» . КлинКальк . Проверено 7 октября 2022 г.
  19. ^ «Доксепин – статистика применения препарата» . КлинКальк . Проверено 7 октября 2022 г.
  20. ^ Jump up to: а б Сатея М.Д., Буйссе Д.Д., Кристал А.Д., Нойбауэр Д.Н., Хилд Дж.Л. (февраль 2017 г.). «Руководство по клинической практике фармакологического лечения хронической бессонницы у взрослых: Руководство по клинической практике Американской академии медицины сна» . Журнал клинической медицины сна . 13 (2): 307–349. дои : 10.5664/jcsm.6470 . ПМК   5263087 . ПМИД   27998379 .
  21. ^ Касим А., Кансагара Д., Форсиа М.А., Кук М., Денберг Т.Д. (июль 2016 г.). «Лечение хронической бессонницы у взрослых: Руководство по клинической практике Американского колледжа врачей» . Анналы внутренней медицины . 165 (2): 125–33. дои : 10.7326/M15-2175 . ПМИД   27136449 .
  22. ^ Бразур М., Макдональд Р., Фукс Э., Олсон С.М., Карлайл М., Дим С. и др. (2015). «Управление бессонницей: краткое изложение» . Отчет Агентства медицинских исследований и качества № 15(16)-EHC027-EF. Сравнительные обзоры эффективности AHRQ . Агентство медицинских исследований и качества (США). ПМИД   26844312 .
  23. ^ Jump up to: а б с д Де Крещенцо Ф., Д'Ало Г.Л., Остинелли Э.Г., Чиабаттини М., Ди Франко В., Ватанабэ Н. и др. (июль 2022 г.). «Сравнительные эффекты фармакологических вмешательств для острого и долгосрочного лечения бессонницы у взрослых: систематический обзор и сетевой метаанализ» . Ланцет . 400 (10347): 170–184. дои : 10.1016/S0140-6736(22)00878-9 . hdl : 11380/1288245 . ПМИД   35843245 . S2CID   250536370 .
  24. ^ Дюпюи Ж, Вожуа ЖМ (февраль 2020 г.). «Интересные эффекты анти-H1 при поддерживающей бессоннице: размышления о сравнительных преимуществах доксиламина и доксепина» . Энцефале (на французском языке). 46 (1): 80–82. дои : 10.1016/j.encep.2019.01.006 . ПМИД   30879783 . S2CID   151085176 .
  25. ^ Эверитт Х., Болдуин Д.С., Стюарт Б., Липинска Г., Майерс А., Малиция А.Л. и др. (май 2018 г.). «Антидепрессанты от бессонницы у взрослых» . Cochrane Database Syst Rev. 2018 (5): CD010753. дои : 10.1002/14651858.CD010753.pub2 . ПМК   6494576 . ПМИД   29761479 .
  26. ^ Эшлер, округ Колумбия, Кляйн, Пенсильвания (август 2010 г.). «Обоснованный на фактических данных обзор эффективности местных антигистаминных препаратов для облегчения зуда». Журнал лекарств в дерматологии . 9 (8): 992–7. ПМИД   20684150 .
  27. ^ Фернандо С., Бродфут А (март 2010 г.). «Хроническая крапивница – оценка и лечение» (PDF) . Австралийский семейный врач . 39 (3): 135–8. ПМИД   20369115 . Архивировано из оригинала (PDF) 24 ноября 2018 г. Проверено 25 октября 2017 г.
  28. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к «Дептран Доксепин (в виде гидрохлорида)» (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . Alphapharm Pty Ltd., 6 мая 2013 г. Проверено 3 декабря 2013 г.
  29. ^ «Дозировка силенора (доксепина), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 3 декабря 2013 г.
  30. ^ Jump up to: а б Росси, С., изд. (2013). Справочник австралийских лекарственных средств (изд. 2013 г.). Аделаида: Фонд австралийского справочника по лекарственным средствам. ISBN  978-0-9805790-9-3 .
  31. ^ Липпинкотт, «Справочник по лекарствам для медсестер, 2007 г.», LWW press. 2007 год
  32. ^ Уайт Н., Литовиц Т., Клэнси С. (декабрь 2008 г.). «Суицидальные передозировки антидепрессантами: сравнительный анализ по типам антидепрессантов» . Журнал медицинской токсикологии . 4 (4): 238–50. дои : 10.1007/BF03161207 . ПМК   3550116 . ПМИД   19031375 .
  33. ^ Майерс Б., Редди В., Чан С., Тибодо К., Браунстоун Н., Ку Дж. (февраль 2022 г.). «Оптимизация терапии доксепином в дерматологии: внедрение мониторинга уровня в крови и тестирования генотипа». Журнал дерматологического лечения . 33 (1): 87–93. дои : 10.1080/09546634.2020.1762841 . ПМИД   32347140 . S2CID   216647836 .
  34. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т Кристал А.Д., Ришельсон Э., Рот Т. (август 2013 г.). «Обзор гистаминовой системы и клинических эффектов антагонистов H1: основа новой модели для понимания эффектов лекарств от бессонницы». Обзоры медицины сна . 17 (4): 263–72. дои : 10.1016/j.smrv.2012.08.001 . ПМИД   23357028 .
  35. ^ Jump up to: а б с д Рот Б.Л. , Дрискол Дж. «База данных PDSP K i » . Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США . Проверено 14 августа 2017 г.
  36. ^ Jump up to: а б с д и Тацуми М., Грошан К., Блейкли Р.Д., Ричелсон Э. (декабрь 1997 г.). «Фармакологический профиль антидепрессантов и родственных соединений на переносчиках моноаминов человека». Европейский журнал фармакологии . 340 (2–3): 249–58. дои : 10.1016/s0014-2999(97)01393-9 . ПМИД   9537821 .
  37. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Кьюсак Б., Нельсон А., Ричелсон Э. (май 1994 г.). «Связывание антидепрессантов с рецепторами головного мозга человека: внимание к соединениям нового поколения». Психофармакология . 114 (4): 559–65. дои : 10.1007/bf02244985 . ПМИД   7855217 . S2CID   21236268 .
  38. ^ Пялвимяки Э.П., Рот Б.Л., Махасуо Х., Лааксо А., Куоппамаки М., Сювялахти Е. и др. (август 1996 г.). «Взаимодействие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с рецептором серотонина 5-HT2c». Психофармакология . 126 (3): 234–40. дои : 10.1007/bf02246453 . ПМИД   8876023 . S2CID   24889381 .
  39. ^ Гумилар Ф., Бузат С. (апрель 2008 г.). «Трициклические антидепрессанты ингибируют гомомерные рецепторы Cys-петли, действуя в разных конформационных состояниях». Европейский журнал фармакологии . 584 (1): 30–9. дои : 10.1016/j.ejphar.2008.01.023 . hdl : 11336/44466 . ПМИД   18314100 .
  40. ^ Монсма Ф.Дж., Шен Ю., Уорд Р.П., Хэмблин М.В., Сибли Д.Р. (март 1993 г.). «Клонирование и экспрессия нового рецептора серотонина с высоким сродством к трициклическим психотропным препаратам». Молекулярная фармакология . 43 (3): 320–7. ПМИД   7680751 .
  41. ^ Jump up to: а б с д Аппл Х., Хользаммер Т., Дав С., Хаен Э., Штрассер А., Зайферт Р. (февраль 2012 г.). «Взаимодействие рекомбинантных человеческих гистаминовых рецепторов H 1 R, H 2 R, H 3 R и H 4 R с 34 антидепрессантами и нейролептиками». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 385 (2): 145–70. дои : 10.1007/s00210-011-0704-0 . ПМИД   22033803 . S2CID   14274150 .
  42. ^ Нгуен Т., Шапиро Д.А., Джордж С.Р., Сетола В., Ли Д.К., Ченг Р. и др. (март 2001 г.). «Открытие нового члена семейства гистаминовых рецепторов» . Молекулярная фармакология . 59 (3): 427–33. дои : 10.1124/моль.59.3.427 . ПМИД   11179435 .
  43. ^ Jump up to: а б Ришельсон Э., Нельсон А. (июль 1984 г.). «Антагонизм антидепрессантами рецепторов нейромедиаторов нормального мозга человека in vitro». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 230 (1): 94–102. ПМИД   6086881 .
  44. ^ Jump up to: а б с д и Стэнтон Т., Болден-Уотсон С., Кьюсак Б., Ричелсон Э. (июнь 1993 г.). «Антагонизм пяти клонированных человеческих мускариновых холинергических рецепторов, экспрессируемых в клетках CHO-K1, антидепрессантами и антигистаминными средствами». Биохимическая фармакология . 45 (11): 2352–4. дои : 10.1016/0006-2952(93)90211-e . ПМИД   8100134 .
  45. ^ Дункан Р.С., МакПейт М.Дж., Ридли Дж.М., Гао З., Джеймс А.Ф., Лейшман Дж.Д. и др. (август 2007 г.). «Ингибирование калиевого канала HERG трициклическим антидепрессантом доксепином» . Биохимическая фармакология . 74 (3): 425–37. дои : 10.1016/j.bcp.2007.04.024 . ПМК   1920586 . ПМИД   17560554 .
  46. ^ Танакоди Х.К., Томас С.Х. (2005). «Отравление трициклическими антидепрессантами: сердечно-сосудистая токсичность». Токсикологические обзоры . 24 (3): 205–14. дои : 10.2165/00139709-200524030-00013 . ПМИД   16390222 . S2CID   44532041 .
  47. ^ Бертельсен А.К., Баконья М.М. (2007). «Препараты, воздействующие на потенциалзависимые натриевые и кальциевые каналы». Энциклопедия боли . п. 651. дои : 10.1007/978-3-540-29805-2_1205 . ISBN  978-3-540-43957-8 .
  48. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Сингх Х, Беккер, премьер-министр (август 2007 г.). «Новое терапевтическое применение низких доз доксепина гидрохлорида». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 16 (8): 1295–305. дои : 10.1517/13543784.16.8.1295 . ПМИД   17685877 . S2CID   32810608 .
  49. ^ Jump up to: а б с Ланкфорд А (2011). «Низкие дозы доксепина (3 и 6 мг) для лечения бессонницы». Будущая неврология . 6 (2): 143–154. дои : 10.2217/фнл.10.83 . ISSN   1479-6708 .
  50. ^ Jump up to: а б с Докинз К., Манджи Х.К., Поттер В.З. (20 сентября 1994 г.). «Фармакодинамика антидепрессантов» . В Катлер Н.Р., Шрамек Дж.Дж., Наранг П.К. (ред.). Фармакодинамика и разработка лекарств: перспективы клинической фармакологии . Джон Уайли и сыновья. стр. 160–. ISBN  978-0-471-95052-3 .
  51. ^ Jump up to: а б с Бауманн П., Химке С. (23 февраля 2012 г.). «Препараты для лечения центральной нервной системы» . В Анценбахер П., Зангер У.М. (ред.). Метаболизм лекарств и других ксенобиотиков . Джон Уайли и сыновья. стр. 302–. ISBN  978-3-527-64632-6 .
  52. ^ Нельсон Дж.С. (2009). «Трициклические и тетрациклические препараты» . В Шацберге А.Р., Немероффе CB (ред.). Американский психиатрический издательский учебник по психофармакологии . Американский психиатрический паб. стр. 264–. ISBN  978-1-58562-309-9 .
  53. ^ Jump up to: а б с д и ж г Рохас-Фернандес CH, Чен Ю (сентябрь 2014 г.). «Использование сверхнизких доз (≤6 мг) доксепина для лечения бессонницы у пожилых людей» . Канадский журнал фармацевтов . 147 (5): 281–9. дои : 10.1177/1715163514543856 . ПМЦ   4213269 . ПМИД   25364337 .
  54. ^ Jump up to: а б с д Гиллман П.К. (июль 2007 г.). «Обновленная фармакология трициклических антидепрессантов и терапевтические взаимодействия лекарств» . Британский журнал фармакологии . 151 (6): 737–48. дои : 10.1038/sj.bjp.0707253 . ПМК   2014120 . ПМИД   17471183 .
  55. ^ Тарик Ш., Пулисетти С. (февраль 2008 г.). «Фармакотерапия бессонницы». Клиники гериатрической медицины . 24 (1): 93–105, vii. дои : 10.1016/j.cger.2007.08.009 . ПМИД   18035234 .
  56. ^ Брантон Л., Чабнер Б.А., Ноллман Б. (14 января 2011 г.). «Фармакологические основы терапии» Гудмана и Гилмана (двенадцатое изд.). МакГроу Хилл Профессионал. п. 410. ИСБН  978-0-07-176939-6 .
  57. ^ Jump up to: а б с д и ж г Шталь С.М. (декабрь 2008 г.). «Селективный антагонизм гистамина H1: новые снотворные и фармакологические действия бросают вызов классическим представлениям об антигистаминных препаратах». Спектры ЦНС . 13 (12): 1027–38. дои : 10.1017/s1092852900017089 . ПМИД   19179941 . S2CID   6849261 .
  58. ^ Ришельсон Э. (октябрь 1979 г.). «Трициклические антидепрессанты и гистаминовые рецепторы H1». Труды клиники Мэйо . 54 (10): 669–74. ПМИД   39202 .
  59. ^ Нельсон Дж.С. (10 мая 2017 г.). «Трициклические и тетрациклические препараты» . В Шацберге А.Ф., Немероффе CB (ред.). Американская психиатрическая ассоциация публикует учебник по психофармакологии . Американский психиатрический паб. стр. 322–. ISBN  978-1-61537-122-8 .
  60. ^ Шталь С.М. (февраль 2009 г.). «Многофункциональные препараты: новая концепция психофармакологии». Спектры ЦНС . 14 (2): 71–3. дои : 10.1017/s1092852900000213 . ПМИД   19238121 . S2CID   2587534 .
  61. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Ванде Грайнд Дж. П., Андерсон С. Л. (2012). «Атагонизм к рецепторам гистамина-1 для лечения бессонницы». Журнал Американской ассоциации фармацевтов . 52 (6): е210-9. дои : 10.1331/JAPhA.2012.12051 . ПМИД   23229983 .
  62. ^ «Информация о лекарствах от расстройств сна (седативных и снотворных) - FDA США» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 13 июня 2017 г. Проверено 9 августа 2017 г.
  63. ^ Jump up to: а б Мец М.А., ван Девентер К.Р., Оливье Б., Верстер Дж.К. (2013). «Критическая оценка рамелтеона при лечении бессонницы» . Природа и наука сна . 2 (4): 257–66. дои : 10.1016/S2222-1808(13)60080-8 . ПМК   4027305 . В целом седативные свойства антидепрессантов связаны с антагонизмом серотонина 5НТ2, гистамина и α-1-адренергических рецепторов[14]–[16].
  64. ^ Ландольт Х.П., Верле Р. (май 2009 г.). «Антагонизм серотонинергических 5-HT2A/2C-рецепторов: взаимное улучшение сна, когнитивных функций и настроения?». Европейский журнал неврологии . 29 (9): 1795–809. дои : 10.1111/j.1460-9568.2009.06718.x . ПМИД   19473234 . S2CID   17097545 .
  65. ^ Брозе М., Риман Д., Хейн Л., Ниссен С. (сентябрь 2012 г.). «Функция α-адренергических рецепторов, пробуждение и сон: механизмы и терапевтические последствия». Фармакопсихиатрия . 45 (6): 209–16. дои : 10.1055/s-0031-1299728 . ПМИД   22290201 . S2CID   28763568 .
  66. ^ Jump up to: а б с Шевчук-Богуславска М, Кейна А, Беслей Я.А., Ожеховска-Юзвенко К., Милейски П. (2004). «Доксепин ингибирует активность CYP2D6 in vivo». Польский журнал фармакологии . 56 (4): 491–4. ПМИД   15520506 .
  67. ^ Лойхт С., Штаймер В., Кройц С., Абрахам Д., Орсулак П.Дж., Кисслинг В. (август 2001 г.). «Концентрации доксепина в плазме: существует ли действительно терапевтический диапазон?». Журнал клинической психофармакологии . 21 (4): 432–9. дои : 10.1097/00004714-200108000-00011 . ПМИД   11476128 . S2CID   32147467 .
  68. ^ Виртанен Р., Иисало Э., Ирьала К. (август 1982 г.). «Связывание с белками доксепина и десметилдоксепина». Acta Pharmacologica et Toxicologica . 51 (2): 159–64. дои : 10.1111/j.1600-0773.1982.tb01008.x . ПМИД   7113722 .
  69. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Кирххайнер Дж, Мейнеке И, Мюллер Г, Рутс И, Брокмёллер Дж (октябрь 2002 г.). «Вклад CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19 в биотрансформацию E- и Z-доксепина у здоровых добровольцев». Фармакогенетика . 12 (7): 571–80. дои : 10.1097/00008571-200210000-00010 . ПМИД   12360109 .
  70. ^ Харттер С., Тайбринг Г., Фридберг Т., Вейгманн Х., Химке С. (июль 2002 г.). «N-деметилирование изомеров доксепина в основном катализируется полиморфным CYP2C19». Фармацевтические исследования . 19 (7): 1034–7. дои : 10.1023/а:1016478708902 . ПМИД   12180536 . S2CID   8089917 .
  71. ^ Jump up to: а б с д Кирххайнер Дж., Хенкель Х.Б., Франке Л., Мейнеке И., Цветков М., Юбельхак Р. и др. (август 2005 г.). «Влияние генотипа сверхбыстрого метаболизатора CYP2D6 на фармакокинетику доксепина и серотонин в тромбоцитах». Фармакогенетика и геномика . 15 (8): 579–87. дои : 10.1097/01.fpc.0000167331.30905.9e . ПМИД   16007002 . S2CID   41765748 .
  72. ^ Эбади М. (31 октября 2007 г.). Настольный справочник по клинической фармакологии, второе издание . ЦРК Пресс. стр. 329–. ISBN  978-1-4200-4744-8 .
  73. ^ Энтони ПК, Пауэрс А (2002). «Препараты, влияющие на центральную нервную систему» . В Энтони ПК (ред.). Секреты фармакологии . Elsevier Науки о здоровье. стр. 39–. ISBN  1-56053-470-2 .
  74. ^ Коуэн П., Харрисон П., Бернс Т. (9 августа 2012 г.). «Лекарственные средства и другое физическое лечение» . Краткий Оксфордский учебник психиатрии . ОУП Оксфорд. стр. 532–. ISBN  978-0-19-162675-3 .
  75. ^ Чжоу С (6 апреля 2016 г.). «Субстраты CYP2D6» . Цитохром P450 2D6: структура, функции, регуляция и полиморфизм . ЦРК Пресс. стр. 142–. ISBN  978-1-4665-9788-4 .
  76. ^ Jump up to: а б Чемберс М. «Доксепин [МНН:БАН] - Поиск аналогичных структур, синонимы, формулы, ссылки на ресурсы и другая химическая информация» . ХимИДплюс . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 16 марта 2019 г.
  77. ^ Jump up to: а б с д Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств . Тейлор и Фрэнсис. 2000. С. 370–. ISBN  978-3-88763-075-1 .
  78. ^ Мортон И.К., Холл Дж.М. (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. стр. 106–. ISBN  978-94-011-4439-1 .
  79. ^ Редакционная статья Адиса (1971). «Доксепин». Наркотики . 1 (3): 194–227. дои : 10.2165/00003495-197101030-00002 . S2CID   46963857 .
  80. ^ «ПРУДОКСИН (доксепина гидрохлорид) крем» . ДейлиМед. Август 2010 года . Проверено 3 декабря 2013 г.
  81. ^ Объединенный формулярный комитет (2013 г.). Британский национальный формуляр (BNF) (65 изд.). Лондон, Великобритания: Фармацевтическая пресса. ISBN  978-0-85711-084-8 .
  82. ^ Jump up to: а б с «Цидоксепин» . Adisinsight.springer.com . Проверено 16 марта 2019 г.
  83. ^ Jump up to: а б «Доксепин интраназальный – Winston Pharmaceuticals» . Adisinsight.springer.com . Проверено 16 марта 2019 г.
  84. ^ Казале Р., Симеониду З., Бартоло М. (март 2017 г.). «Местное лечение локализованной нейропатической боли» . Текущие отчеты о боли и головной боли . 21 (3): 15. дои : 10.1007/s11916-017-0615-y . ПМК   5340828 . ПМИД   28271334 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Doxepin&oldid=1236517260"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: be621e06ecec1a2fbc138b1df3c45464__1721871300
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/be/64/be621e06ecec1a2fbc138b1df3c45464.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Doxepin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)