Метиамид
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
N -Метил- N' -(2-{[(5-метил-1Н - имидазол-4-ил)метил]сульфанил}этил)тиомочевина | |
| Другие имена
1-Метил-3-(2-{[(5-метил-1Н - имидазол-4-ил)метил]тио}этил)тиомочевина
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Лекарственный Банк | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 9 Ч 16 Н 4 С 2 | |
| Молярная масса | 244.38 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Метиамид представляет собой антагонист гистаминовых H2 - рецепторов, разработанный на основе другого антагониста H2 , буримамида . [ 1 ] Это было промежуточное соединение в разработке успешного противоязвенного препарата циметидина (Тагамет). [ 2 ]
Разработка метиамида из буримамида
[ редактировать ]После обнаружения того, что в значительной степени неактивен при физиологическом pH из-за присутствия его электронодонорной буримамид боковой цепи , были предприняты следующие шаги для стабилизации буримамида:
- присоединение сульфидной группы близко к имидазольному кольцу с образованием тиабуримамида
- добавление метильной группы в 4-положение имидазольного кольца в пользу таутомера тиабуримамида, который лучше связывается с H 2 . рецептором
Эти изменения увеличили биодоступность метиамида, так что он в десять раз более эффективен, чем буримамид, в ингибировании стимулируемого гистамином высвобождения желудочной кислоты . [ 2 ] Клинические испытания, начавшиеся в 1973 году, продемонстрировали способность метиамида оказывать симптоматическое облегчение у пациентов с язвенной болезнью за счет увеличения скорости заживления пептических язв . Однако в ходе этих исследований у неприемлемого числа пациентов, получавших метиамид, развился агранулоцитоз (снижение количества лейкоцитов). [ 2 ]
Модификация метиамида в циметидин
[ редактировать ]Установлено, что тиомочевины причиной агранулоцитоза была группа . Поэтому замена тиокарбонила в группе тиомочевины была предложена :
- с мочевиной или гуанидином привело к образованию соединения с гораздо меньшей активностью (всего 5% от активности метиамида)
- однако форма NH (гуанидиновый аналог метиамида) не проявляла агонистических эффектов.
- чтобы предотвратить протонирование гуанидиновой группы при физиологическом pH, были добавлены электроноакцепторные группы.
- добавление нитрильной или нитрогруппы предотвращало протонирование гуанидиновой группы и не вызывало агранулоцитоза.
Нитро- и цианогруппы достаточно электроотрицательны, чтобы снизить рК а соседних азотов до той же кислотности , что и тиомочевинная группа, тем самым сохраняя активность препарата в физиологической среде.
Синтез
[ редактировать ]2-хлорацетоацетата ( 1 ) с 2 молярными эквивалентами формамида Реакция этил - ( 2 ) дает 4-карбоэтокси-5-метилимидазол ( 3 ). Восстановление эфира карбоновой кислоты ( 3 ) натрием в жидком аммиаке методом восстановления Берча дает соответствующий спирт ( 4 ). Реакция его с цистеамином (меркаптоэтиламином) в виде его гидрохлорида приводит к промежуточному соединению 5 . В сильнокислой среде амин полностью протонируется; это позволяет тиолу проявлять свою нуклеофильность без конкуренции, а кислота также активирует алкогольную функцию в направлении вытеснения. Наконец, конденсация амина с метилизотиоцианатом дает метиамид ( 6 ).
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Клейден, Джонатан ; Гривз, Ник; Уоррен, Стюарт ; Уотерс, Питер (2001). Органическая химия (1-е изд.). Издательство Оксфордского университета. стр. 204–206, 586–588. ISBN 978-0-19-850346-0 .
- ^ Jump up to: а б с «Тагамет: открытие антагонистов гистаминовых H 2 -рецепторов» . Национальные исторические химические достопримечательности . Американское химическое общество. Архивировано из оригинала 9 декабря 2012 года . Проверено 25 июня 2012 г.
- ^ Дюрант, Дж.Дж.; Эммет, Джей Си; Ганеллин, ЧР; Роу, AM; Слейтер, Р.А. (1976). «Потенциальные антагонисты гистаминовых H2-рецепторов. 3. Метилгистаминные препараты». Журнал медицинской химии . 19 (7): 923–928. дои : 10.1021/jm00229a013 . ПМИД 7675 .
- ^ Дюрант, Дж.Дж.; Эммет, Джей Си; Ганеллин, ЧР; Майлз, ПД; Парсонс, Мэн; Праин, HD; Уайт, GR (1977). «Эквивалентность цианогуанидина и тиомочевины в разработке антагониста гистаминовых H2-рецепторов, циметидина». Журнал медицинской химии . 20 (7): 901–906. дои : 10.1021/jm00217a007 . ПМИД 17751 .