Тиоридазин
 | этой статьи Начальный раздел может быть слишком коротким, чтобы адекватно суммировать ключевые моменты . ( сентябрь 2021 г. ) |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Профессиональные факты о наркотиках |
| Медлайн Плюс | а682119 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Оральный |
| Класс препарата | Типичный антипсихотик |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Неполный |
| Метаболизм | Печень (по крайней мере частично опосредованная CYP2D6 ) |
| Период полувыведения | 21–24 часа [3] |
| Экскреция | Фекалии |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ПабХим SID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.000.041 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 21 Ч 26 Н 2 С 2 |
| Молярная масса | 370.57 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Тиоридазин ( Мелларил или Меллерил первого поколения, ) — антипсихотический препарат принадлежащий к группе фенотиазинов , ранее широко применявшийся при лечении шизофрении и психозов . В 2005 году этот фирменный продукт был изъят из обращения во всем мире, поскольку он вызывал тяжелые сердечные аритмии. Однако генерические версии по-прежнему доступны в США. [2]
Показания
[ редактировать ]Тиоридазин был добровольно снят с производства во всем мире производителем Novartis , поскольку он вызывал тяжелые сердечные аритмии. Однако в некоторых странах дженерики остаются на рынке. [2] [4] [5] [6]
Его основное применение в медицине – лечение шизофрении. [7] Его также с некоторым успехом пытались использовать для лечения различных психиатрических симптомов, наблюдаемых у людей с деменцией. [8] но хроническое применение тиоридазина и других антипсихотиков людям с деменцией не рекомендуется. [9] Дженерики тиоридазина остаются на рынке в нескольких странах, обычно с ограничениями из-за риска аритмий. Например, в США его применяют только пациенты, принимавшие как минимум два других антипсихотика, которые либо не помогли, либо вызвали серьезные побочные эффекты. [10]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Тиоридазин удлиняет интервал QTc дозозависимым образом. [11] Он вызывает значительно меньше экстрапирамидных побочных эффектов , чем большинство антипсихотиков первого поколения, вероятно, из-за его мощного антихолинергического эффекта. [12] [13] Его применение, наряду с применением других типичных нейролептиков, было связано с дегенеративными ретинопатиями (в частности, пигментным ретинитом). [14] Он имеет более высокую склонность к возникновению антихолинергических побочных эффектов в сочетании с более низкой склонностью к возникновению экстрапирамидных побочных эффектов и седативного эффекта, чем хлорпромазин , но также имеет более высокую частоту гипотензии и кардиотоксичности. [15] Также известно, что он обладает относительно высокой склонностью вызывать ортостатическую гипотензию по сравнению с другими антипсихотиками. Как и другие антипсихотики первого поколения, он относительно часто вызывает повышение пролактина. Это умеренный риск увеличения веса. [16] Как и все антипсихотики, тиоридазин связан со случаями поздней дискинезии (часто стойкого неврологического расстройства, характеризующегося медленными, повторяющимися, бесцельными и непроизвольными движениями, чаще всего лицевых мышц, которое обычно возникает в результате многолетнего непрерывного лечения нейролептиками). особенно антипсихотики первого поколения (или типичные нейролептики, такие как тиоридазин) и злокачественный нейролептический синдром (потенциально фатальное осложнение лечения антипсихотиками). [11] нарушения крови, такие как агранулоцитоз , лейкопения и нейтропения . При лечении тиоридазином возможны [11] Тиоридазин также связан с аномальной пигментацией сетчатки после многих лет применения. [17] Применение тиоридазина коррелирует с редкими случаями клинически выраженного острого холестатического поражения печени. [18]
Фармакология
[ редактировать ]Тиоридазин имеет следующий профиль связывания: [19]
| Биологический белок | Сродство связывания (K i [нМ]) | Аффинность связывания мезоридазина (K i [нМ]) | Аффинность связывания сульфоридазина (K i [нМ]) | Примечания |
|---|---|---|---|---|
| ЖЕСТКИЙ | 1259 | без даты | без даты | |
| СЕТЬ | 842 | без даты | без даты | |
| ЧТО | 1684 | без даты | без даты | |
| 5-НТ 1А | 144.35 | 500 (полупансион) | без даты | |
| 5-НТ 1Б | 109 | без даты | без даты | |
| 5-НТ 1Д | 579 | без даты | без даты | |
| 5-НТ 1Е | 194 | без даты | без даты | |
| 5-НТ 2А | 27.67 | 4,76 (ХБ) | без даты | Считается, что соотношение связывания 5-HT2A и D2-рецепторов определяет, являются ли большинство антипсихотиков атипичными или типичными . В случае с тиоридазином соотношение связывания 5-НТ2А с рецепторами D2 ниже уровня, который, как считается, необходим для атипичности, несмотря на относительно низкую вероятность возникновения экстрапирамидных побочных эффектов на практике. [7] |
| 5-НТ 2С | 53 | 157 | без даты | Считается, что он играет роль в эффекте антипсихотиков, способствующем увеличению веса. [7] |
| 5- HT3 | >10000 | без даты | без даты | |
| 5-НТ 5А | 364 | без даты | без даты | |
| 5-НТ 6 | 57.05 | 380 | без даты | |
| 5- HT7 | 99 | 73 (РК) | без даты | |
| 1А | 3.15 | 2 (полупансион) | без даты | Вероятно, это рецептор, ответственный за ортостатическую гипотензию, которая, как известно, возникает у лиц, принимающих тиоридазин. [7] |
| 1Б | 2.4 | без даты | без даты | |
| α 2А | 134.15 | 1612,9 (ХБ) | без даты | |
| 2Б | 341.65 | без даты | без даты | |
| α 2С | 74.9 | без даты | без даты | |
| б 1 | >10000 | без даты | без даты | |
| б 2 | >10000 | без даты | без даты | |
| MМ1 | 12.8 | 10 | без даты | Считается, что этот рецептор является основным рецептором, ответственным за антихолинергические побочные эффекты тиоридазина (например, сухость во рту, запор, нечеткость зрения и т. д.). Вероятно, это играет роль в низкой склонности к экстрапирамидным побочным эффектам тиоридазина, поскольку антихолинергические препараты, такие как бензатропин, обычно назначаются для лечения экстрапирамидных побочных эффектов, возникающих в результате лечения антипсихотиками. [7] |
| MМ2 | 286.33 | 15 | без даты | |
| M 3 | 29 | 90 | без даты | |
| MМ4 | 310.33 | 19 | без даты | |
| М 5 | 12.67 | 60 | без даты | |
| Д 1 | 94.5 | без даты | без даты | |
| DД2 | 0.4 | 4.3 | 0.25 | Считается, что это рецептор, ответственный за терапевтический эффект антипсихотиков. [7] |
| Д 3 | 1.5 | 2.6 | 0.7 | |
| Д 4 | 1.5 | 9.1 | без даты | |
| Д 5 | 258 | без даты | без даты | |
| хЭРГ | 191 | без даты | без даты | Вероятно, участвует в сердечных эффектах тиоридазина. |
| Ч 1 | 16.5 | 1,81 (ХБ) | без даты | Вероятно, ответственен за седативный эффект тиоридазина. |
| Ч 2 | 136 | без даты | без даты | Регулирует выделение соляной кислоты в желудок . |
| Ч 4 | 2400 | без даты | без даты |
Примечание. Приведенные значения сродства связывания относятся к клонированным человеческим рецепторам, если не указано иное.
Используемые сокращения
HB – рецептор человеческого мозга
RC – Клонированный крысиный рецептор
НД – нет данных
Метаболизм
[ редактировать ]Тиоридазин представляет собой рацемическое соединение с двумя энантиомерами , оба из которых метаболизируются, согласно Eap et al., с помощью CYP2D6 в ( S )- и ( R )-тиоридазин-2-сульфоксид, более известный как мезоридазин . [20] и в ( S )- и ( R )-тиоридазин-5-сульфоксид. [21] Мезоридазин, в свою очередь, метаболизируется в сульфоридазин . [22] Тиоридазин является ингибитором CYP1A2 и CYP3A4. [23]
История
[ редактировать ]Производитель Novartis /Sandoz/Wander брендов тиоридазина, Mellaril в США и Канаде и Melleril в Европе прекратил выпуск препарата во всем мире в июне 2005 года. [2] [4]
Однако генерические формы тиоридазина остаются на рынке в нескольких странах, обычно с ограничениями, например, в США его ограничивают пациенты, которые принимали как минимум два других антипсихотика, которые либо не помогли, либо вызвали серьезные побочные эффекты. [10]
Антибиотическая активность
[ редактировать ]Известно, что тиоридазин убивает туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью. [24] [25] и сделать метициллин-резистентный Staphylococcus aureus чувствительным к β-лактамным антибиотикам . [26] [27] Возможный механизм действия антибиотического действия препарата заключается в ингибировании насосов бактериальной секреции . Устойчивость к β-лактамным антибиотикам обусловлена секрецией β-лактамазы – белка, разрушающего антибиотики. Если бактерии не могут секретировать β-лактамазу, антибиотик будет эффективен. [25] Препарат успешно применяется при лечении гранулематозного амебного энцефалита в сочетании с более традиционными амебицидными препаратами .
Синтез
[ редактировать ]Примечание. Та же боковая цепь, что и для мезоридазина и сульфоридазина .
Алкилирование 2-пиколина [109-06-8] ( 1 ) формальдегидом дает 2-пиридинэтанол [103-74-2] ( 2 ). Образование четырехвалентной соли с йодидом метила [74-88-4] приводит к йодиду 2-(2-гидроксиэтил)-1-метилпиридиния [56622-15-2] ( 3 ). Каталитическое гидрирование в присутствии соляной кислоты приводит к 2-(2-хлорэтил)-1-метилпиперидину [50846-01-0] ( 4 ). Алкилирование 2-метилтиофенотиазина [7643-08-5] ( 5 ) в присутствии основания гидрида натрия завершило синтез тиоридазина ( 6 ).
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «НДК № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегии № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликован 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 16 августа 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с д «ПРОТОКОЛ ОБЩЕГО УХОДА Тиоридазин» (PDF) . Совместный формуляр NHS Lothian . Март 2012 г. Архивировано из оригинала (PDF) 18 мая 2015 г.
- ^ Шварцбурд А., Саджади С., Мортон В., Мираби М., Гордон Дж., Смит Р.К. (август 1984 г.). «Уровни галоперидола и тиоридазина в крови во время поддерживающего нейролептического лечения амбулаторных больных шизофренией». Журнал клинической психофармакологии . 4 (4): 194–198. дои : 10.1097/00004714-198408000-00004 . ПМИД 6470190 . S2CID 33161119 .
- ^ Jump up to: а б Пурхонен М., Копонен Х., Тиихонен Дж., Тансканен А. (ноябрь 2012 г.). «Исходы пациентов после вывода тиоридазина с рынка: ретроспективный анализ в общенациональной когорте». Фармакоэпидемиология и безопасность лекарственных средств . 21 (11): 1227–1231. дои : 10.1002/pds.3346 . ПМИД 22941581 . S2CID 19560432 .
- ^ «Информационный бюллетень ВОЗ по фармацевтической продукции, 2005 г., № 04: ВОПРОСЫ РЕГУЛИРОВАНИЯ: Тиоридазин – продажа прекращена в Канаде» . Информационный портал основных лекарственных средств и товаров медицинского назначения . Том. 4, нет. 2. Всемирная организация здравоохранения. 2005. с. 5. Архивировано из оригинала 28 мая 2011 года . Проверено 28 октября 2013 г.
- ^ «Отмена тиоридазина» (PDF) . Австралийский врач . Том. 30, нет. 3. Июнь 2007. с. 82.
- ^ Jump up to: а б с д и ж Брантон Л.Л., Чабнер Б., Ноллманн Б.С., ред. (2011). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (12-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. ISBN 978-0-07-162442-8 .
- ^ Киршнер В., Келли Калифорния, Харви Р.Дж. (2001). «Тиоридазин при деменции» . Кокрейновская база данных систематических обзоров (3): CD000464. дои : 10.1002/14651858.CD000464 . ПМК 7034526 . ПМИД 11686961 .
- ^ Деклерк Т., Петрович М., Азермай М., Вандер Стихеле Р., Де Саттер А.И., ван Дрил М.Л., Кристианс Т. (март 2013 г.). «Отмена или продолжение хронического приема антипсихотических препаратов при поведенческих и психологических симптомах у пожилых людей с деменцией». Кокрановская база данных систематических обзоров . 3 (3): CD007726. дои : 10.1002/14651858.CD007726.pub2 . hdl : 1854/LU-3109108 . ПМИД 23543555 .
- ^ Jump up to: а б «Тиоридазин: Информация о лекарствах MedlinePlus» . medlineplus.gov . Проверено 7 июня 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с «ТИОРИДАЗИН ГИДРОХЛОРИД Таблетка, покрытая пленочной оболочкой [Mutual Pharmaceutical]» . ДейлиМед . Взаимная фармацевтика. Сентябрь 2010 года . Проверено 28 октября 2013 г.
- ^ Фентон М., Рэтбоун Дж., Рейли Дж., Султана А. (июль 2007 г.). «Тиоридазин при шизофрении» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2007 (3): CD001944. дои : 10.1002/14651858.CD001944.pub2 . ПМК 6718212 . ПМИД 17636691 .
- ^ Кекс Н., МакГрат Дж., Ламберт Т., Кэттс С., Ваддади К., Берроуз Г. и др. (ноябрь 1994 г.). «Австралийское многоцентровое двойное слепое сравнительное исследование ремоксиприда и тиоридазина при шизофрении». Acta Psychiatrica Scandinavica . 90 (5): 358–365. дои : 10.1111/j.1600-0447.1994.tb01607.x . ПМИД 7872041 . S2CID 40042606 .
- ^ Форнаро П., Калабрия Дж., Коралло Дж., Пикотти ГБ (июль 2002 г.). «Патогенез дегенеративных ретинопатий, вызванных тиоридазином и другими нейролептиками: дофаминовая гипотеза». Документа Офтальмологическая. Достижения офтальмологии . 105 (1): 41–49. дои : 10.1023/А:1015768114192 . ПМИД 12152801 . S2CID 23618581 .
- ^ «Мартиндейл: Полный справочник лекарств» . Лекарства в комплекте . Фармацевтическая пресса. 18 августа 2010 г. Проверено 28 октября 2013 г.
- ^ «Избранные побочные эффекты антипсихотических препаратов при шизофрении» . До настоящего времени . Уолтерс Клювер Здоровье . Проверено 24 октября 2013 г.
- ^ Скотт А.В. (декабрь 1963 г.). «Пигментация сетчатки у пациента, получающего тиоридазин». Архив офтальмологии . 70 (6): 775–778. doi : 10.1001/archopht.1963.00960050777009 . ПМИД 14065014 .
- ^ «Тиоридазин» . LiverTox: клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени . Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек. 2012. PMID 31643669 .
- ^ Рот Б.Л. , Дрискол Дж. (12 января 2011 г.). «База данных ПДСП К и » . Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Архивировано из оригинала 8 ноября 2013 года . Проверено 28 октября 2013 г.
- ^ Краткое описание веществ PubChem: Национальный центр биотехнологической информации мезоридазина.
- ^ Ип CB, Гюнтер Т.В., Шаублин-Лойдл М., Стабл М., Коеб Л., Пауэлл К., Бауманн П. (март 1996 г.). «Уровни энантиомеров тиоридазина, тиоридазин-2-сульфоксида, тиоридазин-2-сульфона и тиоридазин-5-сульфоксида у слабых и экстенсивных метаболизаторов декстрометорфана и мефенитоина». Клиническая фармакология и терапия . 59 (3): 322–331. дои : 10.1016/S0009-9236(96)80010-5 . ПМИД 8653995 . S2CID 45135063 .
- ^ Краткое описание веществ PubChem: Национальный центр биотехнологической информации по сульфоридазину.
- ^ Дэниел В.А., Сирек М., Рылко З., Кот М. (2001). «Влияние фенотиазиновых нейролептиков на скорость деметилирования и гидроксилирования кофеина в печени крыс» (PDF) . Польский журнал фармакологии . 53 (6): 615–621. ПМИД 11985335 .
- ^ Амарал Л., Бори М.Дж., Гиллеспи С.Х., Удвадия З.Ф., ван Соолинген Д. (июнь 2010 г.). «Тиоридазин излечивает туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), и необходимость проведения глобальных испытаний назрела прямо сейчас!» (PDF) . Международный журнал противомикробных средств . 35 (6): 524–526. дои : 10.1016/j.ijantimicag.2009.12.019 . ПМИД 20188526 .
- ^ Jump up to: а б Амарал Л., Вивейрос М. (май 2012 г.). «Почему тиоридазин в сочетании с антибиотиками излечивает инфекции микобактерий туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью». Международный журнал противомикробных средств . 39 (5): 376–380. дои : 10.1016/j.ijantimicag.2012.01.012 . ПМИД 22445204 .
- ^ Танакоди Гонконг (ноябрь 2007 г.). «Тиоридазин: воскрешение как противомикробное средство?» . Британский журнал клинической фармакологии . 64 (5): 566–574. дои : 10.1111/j.1365-2125.2007.03021.x . ПМК 2203271 . ПМИД 17764469 .
- ^ Торсинг М., Клитгаард Дж.К., Атилано М.Л., Сков М.Н., Колмос Х.Дж., Филипе С.Р., Каллиполитис Б.Х. (май 2013 г.). «Тиоридазин вызывает серьезные изменения в глобальной экспрессии генов и составе клеточной стенки у метициллин-резистентного Staphylococcus aureus USA300» . ПЛОС ОДИН . 8 (5): е64518. Бибкод : 2013PLoSO...864518T . дои : 10.1371/journal.pone.0064518 . ПМЦ 3656896 . ПМИД 23691239 .
- ^ Буркен Дж. П., Шварб Г., Гамбони Г., Фишер Р., Рюш Л., Гульдиманн С., Теус В., Шенкер Э., Ренц Дж. (1958). «Синтезы в области фенотиазинов. 2-е сообщение. N-замещенные производные меркаптофенотиазина». Helvetica Chimica Acta . 41 (4): 1072–1108. дои : 10.1002/hlca.19580410420 .
- ^ US 3239514 , Renz J, Bourquin JP, «Производные фенотиазина, замещенные одновалентной серной функцией в 3-положении», выдан в 1966 г., передан Sandoz KK.
- ^ Нортон Т.Р., Зайберт Р.А., Бенсон А.А., Бергстром Ф.В. (август 1946 г.). «Синтез некоторых замещенных 8-аминохинолинов». Журнал Американского химического общества . 68 (8): 1572–6. дои : 10.1021/ja01212a058 . ПМИД 20994984 .
- ^ Антонсен С.Г., Монсен Э.Б., Овчинников К., Нолсе Дж.М., Экеберг Д., Кристиансен Дж.Э., Дип Д.Б., Стенстрём Ю.Х. (2020). «Синтез энантиомеров тиоридазина» . СинОпен . 4 (1): 12–16. дои : 10.1055/s-0039-1690834 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Дин Л. (2017). «Тиоридазиновая терапия и генотипы CYP2D6» . В Пратт В.М., МакЛеод Х.Л., Рубинштейн В.С. и др. (ред.). Краткое изложение медицинской генетики . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). ПМИД 28520378 . Идентификатор книжной полки: NBK424018.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Тиоридазин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- Антипсихотик мелларил удален с рынка Блог ежедневных новостей о шизофрении.
