Кетансерин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Суфрексал |
| Другие имена | Р41468; Р-41468; 41 468 рандов |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 50% [1] [2] |
| Связывание с белками | 95,0% (в основном альбумин [2] |
| Период полувыведения | 10–29 часов [3] [1] [2] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.070.598 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 22 Ч 22 Ф Н 3 О 3 |
| Молярная масса | 395.434 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Кетансерин ( МНН , USAN , BAN ) (торговая марка Суфрексал ; прежнее кодовое название разработки R41468 ) — препарат, используемый клинически в качестве антигипертензивного средства и в научных исследованиях по изучению серотонинергической системы ; в частности, 5- HT2 семейство рецепторов . [4] Он был обнаружен в Janssen Pharmaceutica в 1980 году. [5] [6] Он не доступен в Соединенных Штатах . [1]
Использование
[ редактировать ]Медицинское использование
[ редактировать ]Кетансерин классифицируется Всемирной организацией здравоохранения как . антигипертензивное средство [7] и Национальный институт здравоохранения . [8]
Его использовали для устранения легочной гипертензии, вызванной протамином (который, в свою очередь, вводили для устранения последствий передозировки гепарина ). [9]
Снижение артериальной гипертензии не связано с рефлекторной тахикардией. [10]
Его использовали в кардиохирургии. [11]
2000 года Кокрейновский обзор показал, что по сравнению с плацебо кетансерин не дает значительного облегчения людям, страдающим от приступов синдрома Рейно на фоне прогрессирующего системного склероза (аутоиммунного заболевания). Хотя кетансерин не влиял на частоту приступов, наблюдалось сокращение продолжительности отдельных приступов. Однако из-за значительного количества побочных эффектов авторы пришли к выводу, что полезность кетансерина по этому показанию, скорее всего, невыгодна. [12]
Кетансерин — селективный антагонист 5-НТ2А - рецепторов, который изначально был разработан как антигипертензивное средство. Однако теперь препарат доступен в виде геля для местного применения для лечения ран, ожогов, язв и анальных трещин. Его действие заключается в ускорении эпителизации.
Исследовательское использование
[ редактировать ]С тритием ( 3 H) радиоактивно меченый кетансерин используется в качестве радиолиганда для рецепторов серотонина 5-HT 2 , например, в анализах связывания рецепторов и авторадиографии . [13] Это радиоактивное мечение позволило изучить серотонина 5-HT 2A рецептора распределение в мозге человека . [14]
Ауторадиографическое исследование мозжечка человека выявило возрастающее связывание 3 H-кетансерин с возрастом (от менее 50 фемтомоль на миллиграмм ткани в возрасте около 30 лет до более 100 в возрасте старше 75 лет). [15] Та же исследовательская группа не обнаружила значимой корреляции с возрастом в своем исследовании связывания гомогената .
Кетансерин также использовался с углеродом ( 11 C) радиоактивно меченный NNC112 для визуализации кортикальных D 1 рецепторов без загрязнения рецепторами 5-HT 2 . [16]
Увеличение количества исследований по использованию психоделиков в качестве антидепрессантов показало, что кетансерин используется как для блокирования галлюциногенных ощущений, так и для выяснения специфических когнитивных эффектов активации 5-HT 2A . [17]
Фармакология
[ редактировать ]| Цель | Сродство (K i ) | Ссылка(и) |
|---|---|---|
| α 1А- адренергический | 6,3 нМ | [19] |
| α 1B -адренергический | 6,3 нМ | [19] |
| α 1D- адренергический | 16 нМ | [19] |
| α 2А- адренергический | 372 нМ (НТ29) | [18] |
| α 2B- адренергический | 199 нМ | [18] |
| α 2C- адренергический | 159 нМ (опоссум) | [18] |
| 5-НТ 1А | 1044–>10 000 нМ | [19] [18] |
| 5-НТ 1Б | 2515–6300 нМ | [19] [18] |
| 5-НТ 1Д | 32–>10 000 нМ | [19] [20] [21] |
| 5-НТ 1Е | >10 000 нМ | [18] |
| 5-НТ 1Ф | 1,25–>10 000 нМ | [18] |
| 5-НТ 2А | 0,20–9,8 нМ | [19] [18] |
| 5-НТ 2Б | 200–3236 нМ | [19] [18] |
| 5-НТ 2С | 17–186 нМ | [19] [18] |
| 5- HT3 | >10 000 нМ (грызун) | [18] |
| 5-НТ 4Л | 1000 нМ (крыса) | [18] |
| 5-НТ 5А | 20 000 нм | [19] [18] |
| 5-НТ 5Б | 1000–1585 нМ (грызун) | [18] |
| 5-НТ 6 | 2800 нм | [18] |
| 5- HT7 | 320–1334 нМ | [19] [18] |
| Д 1 | 190–464 нМ | [18] |
| DД2 | >10 000 нМ | [18] |
| Д 3 | ? | |
| Д 4 | 148 нМ (собачий) | [18] |
| Д 5 | 2500 нм | [19] [18] |
| Ч 1 | 1,79 нМ | [18] |
| ЧТО | >10 000 нМ | [18] |
| ВМАТ1 | 1600 нм | [19] |
| ВМАТ2 | 500 нМ | [19] |
Фармакодинамика
[ редактировать ]Кетансерин — высокоаффинный неселективный антагонист у 5-HT2 - рецепторов грызунов. [18] [22] [20] Помимо 5-HT2 - рецепторов, кетансерин также является высокоаффинным антагонистом H1 - рецептора . [23] Также было обнаружено, что он блокирует везикулярный переносчик моноаминов 2 (VMAT2). [24] [25]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Биодоступность . кетансерина составляет 50% [1] [2] Связывание кетансерина с белками плазмы составляет 95,0% и преимущественно он связывается с альбумином . [2] Период полувыведения кетансерина составляет от 10 до 29 часов. [3] [1]
Синтез
[ редактировать ]
Либо 3-(2-хлорэтил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион [5081-87-8] ( 1a ), либо альтернативно 2,3-дигидро-[1,3]оксазоло[2,3- б]хиназолин-5-он [52727-44-3] ( 1b ) можно использовать в качестве исходного материала. Присоединение боковой цепи к 4-(4-фторбензоил)пиперидину [56346-57-7] ( 2 ) завершает синтез-синтез кетансерина ( 3 ).
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и Вулвертон SE (8 марта 2007 г.). Комплексная дерматологическая лекарственная терапия (2-е изд.). Elsevier Науки о здоровье. ISBN 978-1-4377-2070-9 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Хидэя Сайто, Масару Минами, ред. (1992). Антигипертензивные препараты сегодня . ВСП. стр. 191–. ISBN 978-90-6764-140-1 . OCLC 231351327 .
- ^ Перейти обратно: а б Колд Г.Э., Даль Б.Л. (11 ноября 2013 г.). Темы нейроанестезии и нейроинтенсивной терапии: экспериментальные и клинические исследования мозгового кровообращения, метаболизма и внутричерепного давления . Springer Science & Business Media. стр. 193–. ISBN 978-3-662-04845-0 . OCLC 1076237896 .
- ^ О'Доннелл Дж., Ахуджа Г.Д. (2005). Травма от наркотиков: ответственность, анализ и профилактика . Издательство «Юристы и судьи». стр. 304–. ISBN 978-0-913875-27-8 .
- ^ Хили Д. (1 июля 2009 г.). Создание психофармакологии . Издательство Гарвардского университета. стр. 252–253. ISBN 978-0-674-03845-5 .
- ^ Шварц Х. (август 1989 г.). Прорыв: открытие современных лекарств в Янссене . Скайлайн Паб. Группа. п. 74 . ISBN 978-1-56019-100-1 .
- ^ Индекс ATC/DDD
- ^ Кетансерин
- ^ ван дер Старре П.Дж., Солинас С. (1996). «Кетансерин в лечении протамин-индуцированной легочной гипертензии» . Журнал Техасского института сердца . 23 (4): 301–304. ПМК 325377 . ПМИД 8969033 .
- ^ Ходсман Н.Б., Колвин-младший, Кенни Дж.Н. (май 1989 г.). «Влияние кетансерина на потребность в нитропруссиде натрия, контроль артериального давления и частоту сердечных сокращений после операции аорто-коронарного шунтирования» . Британский журнал анестезии . 62 (5): 527–531. дои : 10.1093/бья/62.5.527 . ПМИД 2786422 .
- ^ Элберс П.В., Оздемир А., ван Итерсон М., ван Донген Э.П., Инс К. (февраль 2009 г.). «Микроциркуляторная визуализация при сердечной анестезии: кетансерин снижает кровяное давление, но не плотность перфузируемых капилляров». Журнал кардиоторакальной и сосудистой анестезии . 23 (1): 95–101. дои : 10.1053/j.jvca.2008.09.013 . ПМИД 19058975 .
- ^ Поуп Дж., Фенлон Д., Томпсон А., Ши Б., Ферст Д., Уэллс Г., Силман А. (2000). «Кетансерин для феномена Рейно при прогрессирующем системном склерозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 1998 (2): CD000954. дои : 10.1002/14651858.CD000954 . ПМЦ 7032891 . ПМИД 10796396 .
- ^ Эйкхофф С.Б., Шлейхер А., Шеперьянс Ф., Паломеро-Галлахер Н., Зиллес К. (февраль 2007 г.). «Анализ закономерностей распределения рецепторов нейромедиаторов в коре головного мозга». НейроИмидж . 34 (4): 1317–1330. doi : 10.1016/j.neuroimage.2006.11.016 . ПМИД 17182260 . S2CID 23363050 .
- ^ Пасос А., Пробст А., Паласиос Дж. М. (апрель 1987 г.). «Рецепторы серотонина в мозге человека - IV. Авторадиографическое картирование рецепторов серотонина-2». Нейронаука . 21 (1): 123–139. дои : 10.1016/0306-4522(87)90327-7 . ПМИД 3601071 . S2CID 23711420 .
- ^ Иствуд С.Л., Бернет П.В., Гиттинс Р., Бейкер К., Харрисон П.Дж. (ноябрь 2001 г.). «Экспрессия рецепторов серотонина 5-HT (2A) в мозжечке человека и изменения при шизофрении». Синапс . 42 (2): 104–114. дои : 10.1002/syn.1106 . ПМИД 11574947 . S2CID 40304220 .
- ^ Катафау А.М., Сирл Г.Э., Буллич С., Ганн Р.Н., Рабинер Э.А., Херанс Р. и др. (май 2010 г.). «Визуализация кортикальных дофаминовых рецепторов D1 с использованием [11C] NNC112 и блокады кетансерином рецепторов 5-HT 2A» . Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 30 (5): 985–993. дои : 10.1038/jcbfm.2009.269 . ПМК 2949183 . ПМИД 20029452 .
- ^ Куеднов Б.Б., Кометр М., Гейер М.А., Волленвейдер FX (февраль 2012 г.). «Вызванный псилоцибином дефицит автоматического и контролируемого торможения ослабляется кетансерином у здоровых добровольцев» . Нейропсихофармакология . 37 (3): 630–640. дои : 10.1038/нпп.2011.228 . ПМК 3260978 . ПМИД 21956447 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х Программа скрининга психоактивных веществ NIMH
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот «Страница кетансерин-лиганда» . Руководство IUPHAR/BPS по ФАРМАКОЛОГИИ .
- ^ Перейти обратно: а б Менесес А (11 марта 2014 г.). Роль систем 5-HT в памяти и дисфункциональной памяти: новые цели для формирования памяти и изменений памяти . Эльзевир Наука. стр. 23–. ISBN 978-0-12-801083-9 .
- ^ Оливье Б., ван Вейнгаарден I, Судейн В. (10 июля 1997 г.). Рецепторы серотонина и их лиганды . Эльзевир. стр. 118–. ISBN 978-0-08-054111-2 .
- ^ Крид-Карсон М., Ораха А., Нобрега Дж. Н. (июнь 2011 г.). «Влияние антагонистов рецепторов 5-HT (2A) и 5-HT (2C) на острые и хронические дискинетические эффекты, вызванные галоперидолом у крыс». Поведенческие исследования мозга . 219 (2): 273–279. дои : 10.1016/j.bbr.2011.01.025 . ПМИД 21262266 . S2CID 205882443 .
- ^ Койн CP (9 января 2008 г.). Сравнительная диагностическая фармакология: клинические и исследовательские применения в моделях живых систем . Джон Уайли и сыновья. стр. 104–. ISBN 978-0-470-34429-3 .
- ^ Мюллер КП, Джейкобс Б (30 декабря 2009 г.). Справочник по поведенческой нейробиологии серотонина . Академическая пресса. стр. 592–. ISBN 978-0-08-087817-1 .
- ^ Генри Дж.П., Санье С., Боттон Д., Исамберт М.Ф., Гаснье Б. (1998). Молекулярная фармакология везикулярного переносчика моноаминов . Достижения фармакологии. Том. 42. Сан-Диего, Калифорния: Академик Пресс. стр. 236–9 (237). дои : 10.1016/s1054-3589(08)60736-x . ISBN 978-0-08-058134-7 . ПМИД 9327887 .
- ^ США 4335127 , Ванденберк Дж., Кеннис Л., Ван дер Аа М., Ван Хертум А, выдан в 1982 г., передан компании Janssen Pharmaceutica, Невада.
- ^ EP 0098499 , Signorini R, Verga A, выдан в 1984 г., передан Ravizza SpA.
- ^ CN 106866625 , Шивэнь Р. и др., выдан в 2017 г., передан компании Shanghai Ding Ya Pharmaceutical Chemistry Science And Technology Ltd)
- ^ Фахраян Х., Гейдари М. (январь 2014 г.). «Повторное исследование синтеза кетансерина (5) и его гидрохлоридной соли (5. HCl) через 3-(2-хлорэтил)-2, 4-(1H, 3H)-хиназолиндион (2) или дигидро-5H-оксазол (2) , 3-б) хиназолин-5-он (1)". Журнал гетероциклической химии . 51 (1): 151–156. дои : 10.1002/jhet.1897 . .
- ^ Херндон Дж.Л., Исмаил А., Ингер С.П., Тейтлер М., Гленнон Р.А. (декабрь 1992 г.). «Аналоги кетансерина: взаимосвязь структуры и сродства для связывания серотониновых рецепторов 5-HT2 и 5-HT1C». Журнал медицинской химии . 35 (26): 4903–10. дои : 10.1021/jm00104a017 . ПМИД 1479590 .