Придопидин
Придопидин (также известный как PL-101) представляет собой исследуемый низкомолекулярный препарат для перорального применения. Придопидин является селективным и мощным агонистом рецептора Сигма-1 . Он разрабатывается Prilenia Therapeutics и в настоящее время находится на поздней стадии клинической разработки для лечения болезни Хантингтона (БГ) и бокового амиотрофического склероза (БАС).
Механизм действия
[ редактировать ]
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
4-(3-(Метилсульфонил)фенил)-1-пропилпиперидин
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.240.998 |
| КЕГГ | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 15 Н 23 Н О 2 С | |
| Молярная масса | 281.41 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Придопидин действует путем связывания и активации внутриклеточного белка, называемого рецептором сигма-1 (S1R), расположенного на митохондриально-ассоциированной мембране (МАМ) эндоплазматической сети (ЭР). S1R регулирует ключевые клеточные процессы, имеющие решающее значение для здоровья и выживания нейронов. Селективная активация S1R является многообещающей терапевтической мишенью для лечения нейродегенеративных нарушений и нарушений нервного развития.
Придопидиновая активация S1R демонстрирует нейропротекторные эффекты на многочисленных моделях нейродегенеративных заболеваний, включая HD, БАС, глаукому, болезнь Паркинсона (БП) и болезнь Альцгеймера (БА). [1] [2] [3]
Придопидин проявляет нейропротекторный эффект против гибели клеток, вызванной мутантным хантингтином (mHTT), в первичных нейронах HD мыши и иПСК HD человека. [4] Восстанавливает нарушенную синаптическую пластичность в нейронах ГБ, [5] усиливает функцию митохондрий, [6] усиливает транспорт и секрецию BDNF, снижает стресс ER и восстанавливает аномалии дендритного позвоночника в моделях HD и AD. [7] [8] [9] [10] [11] В моделях БАС придопидин защищает нейронно-мышечные связи и восстанавливает целостность и сократимость мышц. [1] Эти положительные эффекты опосредованы исключительно S1R, поскольку либо делеция этого гена, либо избирательное ингибирование его функции полностью устраняют полезные эффекты придопидина.
Первоначально предполагалось, что основной мишенью придопидина являются дофаминовые рецепторы D2/D3. Однако анализы связывания in vitro показывают, что придопидин обладает высоким сродством к S1R и низким сродством к другим мишеням, включая дофаминовые рецепторы D2/D3, адренергический рецептор a2C и рецептор Sigma-2. [12] продемонстрировали избирательное и надежное заселение S1R при отсутствии или незначительном заселении рецепторов D2/D3 . in vivo Кроме того, исследования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на крысах и людях [13] [14]
Придопидин при болезни Хантингтона (БГ)
[ редактировать ]HD — прогрессирующее фатальное нейродегенеративное заболевание, вызванное мутацией гена Хантингтина (расширенный повтор CAG >35). Заболевание характеризуется прогрессирующими двигательными нарушениями, снижением когнитивных функций, а также психическими и поведенческими симптомами. [15] БГ у взрослых обычно начинается в возрасте от 35 до 45 лет. После начала заболевания двигательные, когнитивные и функциональные результаты неуклонно снижаются в течение 15–20 лет, что в конечном итоге приводит к состоянию глубокой недееспособности и смерти. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому каждый ребенок родителя с БГ имеет 50%-ную вероятность унаследовать мутировавший ген БГ. [16]
Для пациентов и их семей поддержание функциональной способности имеет жизненно важное значение, поскольку оно означает способность пациента сохранять свою работу, продолжать управлять своей повседневной жизнью и жить независимо. [17] [18]
Во второй фазе исследования PRIDE-HD по подбору дозы придопидин в дозе 45 мг два раза в день продемонстрировал положительный эффект на поддержание функциональной способности в течение одного года, согласно измерениям общей функциональной способности (TFC) по Единой шкале оценки болезни Хантингтона (UHDRS). [19] Шкала TFC оценивает способность пациента выполнять повседневную деятельность. Это широко проверенная и признанная нормативными органами шкала для измерения клинической стадии заболевания и его прогрессирования. [17] Эффект придопидина на TFC потенциально длителен до 5 лет. [20]
Исследования ПЭТ-визуализации человека показывают, что доза придопидина 45 мг два раза в день (клинически значимая доза) оказывает селективное и надежное целевое воздействие на S1R в мозге человека. [13] Обширные данные по безопасности показывают, что эта доза имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости.
PROOF-HD (Исход придопидина в зависимости от функции при ГБ) — это глобальное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3, оценивающее влияние 45 мг придопидина, принимаемого два раза в день, на TFC у пациентов с ранней стадией ГБ (PROOF-HD) Пробная версия HD, NCT04556656). Это исследование продолжается. В исследование были включены 499 пациентов с ранней ГД в 59 центрах Северной Америки и Европы . Основные данные исследования PROOF-HD ожидаются к концу первого квартала 2023 года.
Придопидин при БАС
[ редактировать ]БАС — разрушительное прогрессирующее фатальное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся дегенерацией верхних и нижних двигательных нейронов. Со временем эта прогрессирующая потеря двигательной функции приводит к потере способности говорить, есть, двигаться и, в конечном итоге, дышать. [21]
В 2019 году придопидин был выбран Центром лечения БАС Шона М. Хили и AMG Массачусетской больницы общего профиля в качестве одного из первых потенциальных новых инновационных методов лечения, которые будут оценены в первом платформенном исследовании при БАС. [21] − , [22] целью которых было ускорить клинические испытания БАС. Первый пациент, получавший лечение придопидином, был включен в исследование в декабре 2020 года (NCT04615923). В исследование примут участие 160 пациентов в каждой схеме с рандомизацией 3:1 (120 пациентов будут получать придопидин и 40 пациентов будут получать плацебо ежедневно в течение 24 недель).
Ссылки
- ^ Jump up to: а б Ионеску, Ариэль; Степень, Таль; Альтман, Топаз; Маймон, Рой; Сараф Авраам, Ной; Гева, Майкл; Хайден, Майкл; Перлсон, Эран (01 марта 2019 г.). «Нацеливание на рецептор сигма-1 с помощью придопидина улучшает основные особенности патологии БАС на модели SOD1G93A» . Смерть клеток и болезни . 10 (3): 210. дои : 10.1038/s41419-019-1451-2 . ISSN 2041-4889 . ПМК 6397200 . ПМИД 30824685 .
- ^ Гева, Михал; Гершони-Эмек, Нога; Найя, Луана; Ли, Филип; Мота, Сандра; Рего, Ана Кристина; Хайден, Майкл Р.; Левин, Леонард А. (9 ноября 2021 г.). «Нейропротекция ганглиозных клеток сетчатки агонистом рецептора сигма-1 придопидином на моделях экспериментальной глаукомы» . Научные отчеты . 11 (1): 21975. Бибкод : 2021NatSR..1121975G . дои : 10.1038/s41598-021-01077-w . ISSN 2045-2322 . ПМЦ 8578336 . ПМИД 34753986 .
- ^ Франкардо, Вероника; Гева, Михал; Без, Франческо; Денис, Квентин; Штайнер, Лилах; Хайден, Майкл Р.; Ченчи, М. Анжела (апрель 2019 г.). «Придопидин вызывает функциональное нейровосстановление через рецептор сигма-1 на мышиной модели болезни Паркинсона» . Нейротерапия . 16 (2): 465–479. дои : 10.1007/s13311-018-00699-9 . ISSN 1878-7479 . ПМК 6554374 . ПМИД 30756361 .
- ^ Эддингс, Челси Р.; Арбез, Николя; Акимов, Сергей; Гева, Михал; Хайден, Майкл Р.; Росс, Кристофер А. (сентябрь 2019 г.). «Придопидин защищает нейроны от токсичности мутантного хантингтина через рецептор сигма-1» . Нейробиология болезней . 129 : 118–129. дои : 10.1016/j.nbd.2019.05.009 . ISSN 1095-953Х . ПМК 6996243 . ПМИД 31108174 .
- ^ Смит-Диджак, Эми И.; Насралла, Виссам Б.; Чжан, Лили Ю.Дж.; Гева, Михал; Хайден, Майкл Р.; Раймонд, Линн А. (2019). «Нарушение и восстановление гомеостатической пластичности в культивируемых кортикальных нейронах на мышиной модели болезни Хантингтона» . Границы клеточной нейронауки . 13 :209. дои : 10.3389/fncel.2019.00209 . ISSN 1662-5102 . ПМЦ 6532531 . ПМИД 31156395 .
- ^ NAIA, Луана; Ли, Филип; МОТА, Сандра И.; ЛОПЕС, Карла; Маранга, Карина; КОЭЛЬО, Патрисия; Гершони-Эмек, Нога; Анкаркрона, Мария; Гева, Михал; Хайден, Майкл Р.; Рего, А. Кристина (апрель 2021 г.). «Рецептор сигма-1 опосредует придопидиновое спасение митохондриальной функции на моделях болезни Хантингтона» . Нейротерапия . 18 (2): 1017–1038. дои : 10.1007/s13311-021-01022-9 . ISSN 1878-7479 . ПМЦ 8423985 . ПМИД 33797036 .
- ^ Рискамп, Дэниел; Ву, Цзюнь; Гева, Михал; Куско, Ребекка; Гроссман, Ирис; Хайден, Майкл; Безпрозванный, Илья (январь 2017 г.). «Рецептор сигма-1 опосредует благотворное воздействие придопидина на мышиной модели болезни Хантингтона» . Нейробиология болезней . 97 (Часть А): 46–59. дои : 10.1016/j.nbd.2016.10.006 . ISSN 1095-953Х . ПМК 5214572 . ПМИД 27818324 .
- ^ Рискамп, Дэниел; Ву, Лили; Ву, Цзюнь; Ким, Дабин; Раммес, Герхард; Гева, Михал; Хайден, Майкл; Безпрозванный, Илья (апрель 2019). «Придопидин стабилизирует грибовидные шипы на мышиных моделях болезни Альцгеймера, воздействуя на рецептор сигма-1» . Нейробиология болезней . 124 : 489–504. дои : 10.1016/j.nbd.2018.12.022 . ISSN 1095-953Х . ПМК 6363865 . ПМИД 30594810 .
- ^ Шенкман, Марина; Гева, Михал; Гершони-Эмек, Нога; Хайден, Майкл Р.; Ледеркремер, Херардо З. (июль 2021 г.). «Придопидин снижает стресс эндоплазматического ретикулума, вызванный мутантным хантингтином, путем модуляции рецептора Сигма-1» . Журнал нейрохимии . 158 (2): 467–481. дои : 10.1111/jnc.15366 . ISSN 1471-4159 . ПМИД 33871049 . S2CID 233300408 .
- ^ Гева, Михал; Куско, Ребекка; Соарес, Холли; Фаулер, Кевин Д.; Бирнберг, Таль; Бараш, Стив; -Вагнер, АвиаШахтер; Прекрасно, Таня; Лисахт, Эндрю; Вайнер, Брайан; Ча, Юнджон (27 июля 2016 г.). «Придопидин активирует нарушенные нейропротекторные пути при болезни Хантингтона» . Молекулярная генетика человека . 25 (18): 3975–3987. дои : 10.1093/hmg/ddw238 . ISSN 0964-6906 . ПМЦ 5291233 . ПМИД 27466197 .
- ^ Гева, Михал; Куско, Ребекка; Соарес, Холли; Фаулер, Кевин Д.; Бирнберг, Таль; Бараш, Стив; -Вагнер, АвиаШахтер; Прекрасно, Таня; Лисахт, Эндрю; Вайнер, Брайан; Ча, Юнджон (15 сентября 2016 г.). «Придопидин активирует нарушенные нейропротекторные пути при болезни Хантингтона» . Молекулярная генетика человека . 25 (18): 3975–3987. дои : 10.1093/hmg/ddw238 . ISSN 0964-6906 . ПМЦ 5291233 . ПМИД 27466197 .
- ^ Джонстон, Том Х.; Гева, Михал; Штайнер, Лилах; Орбах, Арик; Папапетропулос, Спирос; Савола, Юха-Матти; Рейнольдс, Ян Дж.; Рэйвенскрофт, Паула; Хилл, Майкл; Фокс, Сьюзен Х.; Бротчи, Джонатан М. (май 2019 г.). «Придопидин, готовое к клиническому использованию соединение, уменьшает дискинезию, вызванную 3,4-дигидроксифенилаланином, у макак с болезнью Паркинсона» . Двигательные расстройства . 34 (5): 708–716. дои : 10.1002/mds.27565 . ISSN 1531-8257 . ПМИД 30575996 . S2CID 58587757 .
- ^ Jump up to: а б Грачев Игорь Дмитриевич; Мейер, Филипп М.; Беккер, Георг А.; Бронзель, Маркус; Марстеллер, Дуг; Пастино, Джина; Фогес, Оле; Рабинович, Лаура; Кнебель, Хелена; Зиентек, Франциска; Рулльманн, Майкл (апрель 2021 г.). «Захват придопидина сигма-1 и дофаминовых рецепторов D2/D3 у здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Хантингтона: ПЭТ-исследование [18F] флуспидина и [18F] фаллиприда» . Европейский журнал ядерной медицины и молекулярной визуализации . 48 (4): 1103–1115. дои : 10.1007/s00259-020-05030-3 . ISSN 1619-7089 . ПМЦ 8041674 . ПМИД 32995944 .
- ^ Салхольм, Кристофер; Сийбесма, Юрген В.А.; Маас, Брэм; Квизера, Шанталь; Марчеллино, Даниэль; Рамакришнан, Ниша К.; Диркс, Руди Чеснок; Эльсинга, Филип Х.; ван Уорд, Арен (2015). «Придопидин избирательно захватывает сигма-1, а не дофаминовые D2-рецепторы в поведенчески активных дозах» . Психофармакология . 232 (18): 3443–3453. дои : 10.1007/ s00213-015-3997-8 ISSN 0033-3158 . ПМЦ 4537502 . ПМИД 26159455 .
- ^ МакКолган, П.; Тебризи, С.Дж. (январь 2018 г.). «Болезнь Хантингтона: клинический обзор» . Европейский журнал неврологии . 25 (1): 24–34. дои : 10.1111/ene.13413 . ISSN 1468-1331 . ПМИД 28817209 . S2CID 24764480 .
- ^ «Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который расширен и нестабильен на хромосомах при болезни Хантингтона. Совместная исследовательская группа по болезни Хантингтона» . Клетка . 72 (6): 971–983. 26 марта 1993 г. дои : 10.1016/0092-8674(93)90585-е . hdl : 2027.42/30901 . ISSN 0092-8674 . ПМИД 8458085 . S2CID 802885 .
- ^ Jump up to: а б «Единая шкала оценки болезни Хантингтона: надежность и последовательность. Исследовательская группа Хантингтона» . Двигательные расстройства . 11 (2): 136–142. Март 1996 г. doi : 10.1002/mds.870110204 . ISSN 0885-3185 . ПМИД 8684382 . S2CID 45982731 .
- ^ «Голос пациента» (PDF) . (Fda), USFAD А. Март 2016.
- ^ МакГарри, Эндрю; Лейнонен, Мика; Кибурц, Карл; Гева, Михал; Оланов, К. Уоррен; Хайден, Майкл (2020). «Влияние придопидина на функциональные возможности у участников ранней стадии исследования PRIDE-HD» . Журнал болезни Хантингтона . 9 (4): 371–380. дои : 10.3233/JHD-200440 . ISSN 1879-6400 . ПМЦ 7836066 . ПМИД 33164941 .
- ^ МакГарри, Эндрю; Ауингер, Пегги; Кибурц, Карл; Гева, Михал; Мехра, Муниш; Аблер, Виктор; Грачев Игорь Дмитриевич; Гордон, Марк Форрест; Савола, Юха-Матти; Ганди, Санджай; Папапетропулос, Спиридон (2020). «Дополнительные данные о безопасности и исследовательской эффективности через 48 и 60 месяцев из Open-HART, открытого расширенного исследования придопидина при болезни Хантингтона» . Журнал болезни Хантингтона . 9 (2): 173–184. дои : 10.3233/JHD-190393 . ISSN 1879-6400 . ПМИД 32508327 . S2CID 219538544 .
- ^ Jump up to: а б Ашок Верма, доктор медицины (25 июля 2021 г.). «Клинические проявления и лечение бокового амиотрофического склероза» . Боковой амиотрофический склероз . Публикации Экзона. стр. 1–14. doi : 10.36255/exonpublications.amyoтрофический латеральный склероз.management.2021 . ISBN 9780645001778 . ПМИД 34473441 . S2CID 237727438 .
- ^ «Шон М. Хили и Центр лечения БАС AMG в Масс-Дженерал запускают первое испытание платформы БАС с 5 многообещающими препаратами» . Массачусетская больница общего профиля . Проверено 6 декабря 2021 г.