Сафинамид
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Хадаго, Онстров |
| Другие имена | EMD-1195686, PNU-15774E; (2 S )-2-[[4-[(3-фторфенил)метокси]фенил]метиламино]пропанамид |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 95% |
| Связывание с белками | 88–90% |
| Метаболизм | Амидазы , глюкуронидация |
| Период полувыведения | 20–30 часов |
| Экскреция | 76% почки , 1,5% фекалии |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ |
|
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.120.167 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 17 Ч 19 Ф Н 2 О 2 |
| Молярная масса | 302.349 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Сафинамид ( МНН ; торговая марка Xadago ) — препарат, используемый в качестве дополнительного лечения болезни Паркинсона с «выключенными» эпизодами ; он имеет несколько механизмов действия, включая ингибирование моноаминоксидазы B. [4] [5] [6]
Он был одобрен в Европейском Союзе в феврале 2015 года. [4] в США в марте 2017 г. [5] и в Канаде в январе 2019 года. [2]
Медицинское использование
[ редактировать ]Сафинамид используется для лечения идиопатической болезни Паркинсона в качестве дополнения для людей, принимающих стабильную дозу леводопы (L-допы) отдельно или в сочетании с другими лекарствами от болезни Паркинсона, чтобы помочь при эпизодах «выключения», когда леводопа перестает действовать. [4] [5] [6]
Противопоказания
[ редактировать ]Сафинамид противопоказан людям с тяжелыми нарушениями функции печени, при альбинизме , пигментном ретините , тяжелой диабетической нейропатии , увеите и других нарушениях сетчатки . Комбинация с другими ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и петидином также противопоказана. [4]
Женщинам небезопасно принимать во время беременности. [5] Он выделяется с грудным молоком, его влияние на младенцев неизвестно. [4]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Частые нежелательные явления в клинических исследованиях (более чем у 1% людей) включали тошноту , головокружение, усталость, бессонницу, ортостатическую гипотензию (пониженное кровяное давление) и головную боль. Не было существенной разницы в возникновении этих эффектов между сафинамидом и плацебо . [7] [8]
В экспериментах на крысах (но не на обезьянах) ретинопатии . наблюдались [1] [9]
Передозировка
[ редактировать ]Ожидаемые эффекты передозировки: гипертензия (высокое кровяное давление), ортостатическая гипотензия, галлюцинации, психомоторное возбуждение , тошнота, рвота и дискинезия . В ходе исследований у одного человека подозревалась передозировка в течение месяца; симптомами были спутанность сознания, сонливость и мидриаз (расширение зрачков), которые полностью исчезли после отмены препарата. Специфического противоядия не существует. [7]
Взаимодействия
[ редактировать ]Как ингибитор МАО, сафинамид теоретически может вызывать гипертонический криз , серотониновый синдром и другие серьезные побочные эффекты при сочетании с другими ингибиторами МАО или с препаратами, которые, как известно, взаимодействуют с ингибиторами МАО, такими как петидин, декстрометорфан , селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). , ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСН), трициклические и тетрациклические антидепрессанты . Взаимодействие с тирамином , веществом, содержащимся в различных продуктах питания, можно было ожидать по тем же причинам, но оно было исключено из исследований. [7]
Сафинамид не следует назначать вместе с опиоидами ; произошли некоторые фатальные реакции. [5]
Другое теоретическое взаимодействие происходит с препаратами, имеющими сродство к белку-транспортеру ABCG2 (также известному как BCRP), таким как питавастатин , правастатин , ципрофлоксацин , метотрексат и диклофенак ; исследование последнего не выявило клинической значимости. [10] Исследование, проверяющее возможное взаимодействие с ингибиторами амидазы, является частью пострегистрационного плана разработки. [1] (CYP), не выявлено Значимых взаимодействий, связанных с ферментами печени цитохрома P450 , хотя один путь инактивации сафинамида, по-видимому, опосредован CYP3A4 . [7]
Фармакология
[ редактировать ]Механизмы действия
[ редактировать ]Как и более старые противопаркинсонические препараты селегилин и разагилин , сафинамид является селективным ингибитором моноаминоксидазы B , уменьшающим распад дофамина ; в отличие от двух других, его действие обратимо. Сафинамид также ингибирует глутамата . высвобождение [8] [11] и обратный захват дофамина и серотонина . [12] связывается с сигма-рецепторами Он также , при этом значения IC 50 для ингибирования связывания составляют 19 нМ для σ 1 и 1590 нМ для σ 2 . [13] Кроме того, он блокирует натриевые и кальциевые каналы . [11] [14] однако значимость этого препарата для его противопаркинсонического действия неизвестна. [7]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Сафинамид быстро и почти полностью всасывается из кишечника и достигает максимальной концентрации в плазме крови через 1,8–2,8 часа. не существует Соответствующего метаболизма первого прохождения ; общая биодоступность составляет 95%. Вещество связывается с белками плазмы на 88–90%. [7]
Метаболизм . изучен недостаточно Основной этап опосредуется амидазами, которые не были идентифицированы, и приводит к образованию сафинамидной кислоты (NW-1153). Другими соответствующими метаболитами являются O-дебензилированный сафинамид (NW-1199), [10] N-деалкилированный амин, который затем окисляется до карбоновой кислоты (NW-1689), и глюкуронид последней. [7] [15] В тестах с микросомами печени деалкилирование, по-видимому, опосредовано CYP3A4, но, по-видимому, в этом участвуют и другие ферменты CYP. Сафинамидная кислота связывается с переносчиком органических анионов 3 (ОАТ3), но это, вероятно, не имеет клинического значения. Сам сафинамид временно связывается с ABCG2. В предварительных исследованиях не было обнаружено никакого сродства к другим транспортерам. [7]
Сафинамид выводится преимущественно (>90%) в виде метаболитов почками, период полувыведения составляет 20–30 часов. Только 1,5% обнаруживаются в кале. [7]
История
[ редактировать ]Соединение было первоначально обнаружено на ферме Farmitalia-Carlo Erba , [16] которая была приобретена Pharmacia в 1993 году. В 1995 году Pharmacia объединилась с Upjohn . Сафинамид был впервые обнаружен в 1998 году. [17] В ходе крупной реструктуризации в том же году все права на сафинамид были переданы вновь образованной компании Newron Pharmaceuticals , которая разрабатывала препарат до тех пор, пока он не был продан компании Merck KGaA в 2006 году. [18]
В 2007 году было начато клиническое исследование III фазы , которое продлится до 2011 года. [19] В октябре 2011 года компания Merck, ныне Merck-Serono , объявила, что они вернут все права на разработку соединения компании Newron, поскольку они хотели уделить приоритетное внимание другим проектам и скорректировали свои оценки рыночного потенциала сафинамида в сторону понижения. [20]
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) отказалось подать заявку Newron в 2014 году по формальным причинам. [21] Нейрон повторно подал заявку в декабре 2014 года. [22] Весной 2015 года, после коммерческого соглашения между Newron и итальянской фармацевтической компанией Zambon , Европейское агентство лекарственных средств (EMA) одобрило препарат. [23] В последующие годы препарат был запущен в ряде европейских стран. [24] Сафинамид — первый противопаркинсонический препарат, одобренный за последние десять лет. [9] Сафинамид был одобрен FDA США в марте 2017 года для людей с болезнью Паркинсона, принимающих леводопа/карбидопу во время эпизодов «отключения» . [25] [26]
Исследовать
[ редактировать ]Потенциальными дополнительными применениями могут быть синдром беспокойных ног (СБН) и эпилепсия . [27] Сафинамид тестировался в рамках исследований фазы II в 2008 году, но результатов нет. Было обнаружено, что при использовании в качестве дополнения к лекарствам от паркинсонизма сафинамид эффективен в уменьшении боли при БП. [28]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с «Краткое описание плана управления рисками (RMP) для Хадаго (сафинамид)» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Январь 2015.
- ^ Jump up to: а б «Информация о продукции Онстрив» . Здоровье Канады . 25 апреля 2012 года . Проверено 21 июля 2019 г.
- ^ «Краткая основа решения (ОСБД) по Онстриву» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 года . Проверено 29 мая 2022 г.
- ^ Jump up to: а б с д и «Xadago – Краткое описание характеристик продукта» . Справочник электронных лекарств Великобритании. 1 февраля 2017 года . Проверено 2 апреля 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с д и «Этикетка сафинимида» (PDF) . FDA. Март 2017 года . Проверено 2 апреля 2017 г. см. на индексной странице FDA для NDA 207145 . Обновления
- ^ Jump up to: а б Перес-Льорет С., Раскол О (2016). «Безопасность и эффективность мезилата сафинамида для лечения болезни Паркинсона». Экспертный обзор нейротерапии . 16 (3): 245–258. дои : 10.1586/14737175.2016.1150783 . hdl : 11336/41809 . ПМИД 26849427 . S2CID 37787896 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Хаберфельд Х, изд. Австрийский кодекс (на немецком языке). Вена: Издательство австрийского фармацевта.
- ^ Jump up to: а б Шпрейцер Х (14 апреля 2014 г.). «Новое действующее вещество – сафинамид». Австрийская фармацевтическая газета (на немецком языке) (8/2014): 30.
- ^ Jump up to: а б Клемент А (18 июля 2016 г.). «Ксадаго». Австрийская фармацевтическая газета (на немецком языке) (15/2016): 10.
- ^ Jump up to: а б с «Краткий обзор характеристик продукта Xadago» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 24 февраля 2015 г.
- ^ Jump up to: а б Качча С., Майр Р., Калабрези М., Маэстрони С., Фаравелли Л., Куратоло Л. и др. (октябрь 2006 г.). «Сафинамид: от молекулярных мишеней к новому препарату против Паркинсона». Неврология . 67 (7 Приложение 2): С18–С23. doi : 10.1212/wnl.67.7_suppl_2.s18 . ПМИД 17030736 . S2CID 26420481 .
- ^ Фаббри М., Роза М.М., Абреу Д., Феррейра Дж.Дж. (декабрь 2015 г.). «Клинико-фармакологический обзор сафинамида для лечения болезни Паркинсона». Управление нейродегенеративными заболеваниями . 5 (6): 481–496. дои : 10.2217/nmt.15.46 . ПМИД 26587996 .
- ^ Сальвати П., Майр Р., Качча С., Червини М.А., Форнаретто М.Г., Ламберти Е. и др. (март 1999 г.). «Биохимические и электрофизиологические исследования механизма действия нового противоэпилептического соединения PNU-151774E». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 288 (3): 1151–1159. ПМИД 10027853 .
- ^ Певарелло П., Бонсиньори А., Качча С., Амичи Р.А., МакАртур Р.А., Фариелло Р.Г. и др. (сентябрь 1999 г.). «Активность натриевых каналов и сигма-связывание 2-аминопропанамидных противосудорожных средств». Письма по биоорганической и медицинской химии . 9 (17): 2521–2524. дои : 10.1016/s0960-894x(99)00415-1 . ПМИД 10498200 .
- ^ Jump up to: а б Крёссер С., Марке А., Галлеманн Д., Волна П., Фошу Н., Герман Р., Джон А. (декабрь 2012 г.). «Влияние лечения кетоконазолом на фармакокинетику сафинамида и его метаболитов в плазме у здоровых взрослых субъектов» . Биофармацевтика и распределение лекарств . 33 (9): 550–559. дои : 10.1002/bdd.1822 . ПМИД 23097240 . S2CID 12986951 .
- ^ Певарелло П., Вараси М. (2018). Фишер Дж., Кляйн С., Чайлдерс В.Е. (ред.). «Открытие и разработка сафинамида, нового препарата для лечения болезни Паркинсона». Успешное открытие лекарств . 3 : 383–415. дои : 10.1002/9783527808694.ch14 . ISBN 9783527808694 .
- ^ Певарелло П., Бонсиньори А., Достерт П., Хайдемпергер Ф., Пинчироли В., Коломбо М. и др. (февраль 1998 г.). «Синтез и противосудорожная активность нового класса производных 2-[(арилалки)амино]алканамидов». Журнал медицинской химии . 41 (4): 579–590. дои : 10.1021/jm970599m . ПМИД 9484507 .
- ^ «Основные результаты долгосрочного исследования сафинамида в качестве дополнения к леводопе при поздней стадии болезни Паркинсона» (пресс-релиз) (на немецком языке). Мерк КГаА. 4 ноября 2010 г. Архивировано из оригинала 11 июня 2011 г.
- ^ «Исследование сафинамида при ранней стадии болезни Паркинсона в качестве дополнения к агонисту дофамина (ДВИЖЕНИЕ)» . PDtrials.org . Архивировано из оригинала 1 января 2011 года.
- ^ «Merck возвращает права на сафинамид компании Newron» (пресс-релиз). Группа компаний Мерк. 21 октября 2011 г.
- ^ «Информация об отказе FDA в подаче заявления» (пресс-релиз). Ньюрон. 29 июля 2014 года. Архивировано из оригинала 4 марта 2016 года . Проверено 22 сентября 2016 г.
- ^ «Информация о повторной заявке FDA» (PDF) (Пресс-релиз). Ньюрон. 29 декабря 2014 г. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 г. . Проверено 22 сентября 2016 г.
- ^ «Отчет об общественной оценке Xadago EPAR» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств. 18 декабря 2014 г.
- ^ «Паркинсон, Замбон объявляет о прибытии сафинамида в Италию» . Aboutpharma (на итальянском языке). 29 февраля 2016 г.
- ^ «FDA одобрило препарат для лечения болезни Паркинсона» (Пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 21 марта 2017 г.
- ^ «После одиссеи неудач FDA наконец дало зеленый свет препарату Ньюрона от Паркинсона Ксадаго» . Новости конечных точек . 21 марта 2017 года . Проверено 21 марта 2017 г.
- ^ Чазот PL (июль 2007 г.). «Сафинамид для лечения болезни Паркинсона, эпилепсии и синдрома беспокойных ног». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 8 (7): 570–579. ПМИД 17659477 .
- ^ Куреши А.Р., Рана А.К., Малик С.Х., Ризви С.Ф., Ахтер С., Ваннабуатхонг С. и др. (2018). «Комплексное изучение методов лечения боли при болезни Паркинсона: систематический обзор и метаанализ» . Нейроэпидемиология . 51 (3–4): 190–206. дои : 10.1159/000492221 . ПМИД 30153669 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Сафинамид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Сафинамида мезилат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
