Кутамезин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
1-[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]-4-(3-фенилпропил)пиперазин | |
| Идентификаторы | |
| |
3D model ( JSmol )
|
|
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ |
|
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 23 Н 32 Н 2 О 2 | |
| Молярная масса | 368.521 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Кутамезин ( SA 4503 ) представляет собой синтетический сигма-рецепторов агонист , селективный в отношении σ1 -рецептора , белка-шаперона, который в основном обнаруживается в эндоплазматическом ретикулуме клеток центральной нервной системы . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Эти σ1 -рецепторы играют ключевую роль в модуляции Ca. 2+ высвобождение и апоптоз. [ 3 ] Активация кутамезином рецептора σ1 связана с множеством физиологических явлений в ЦНС, включая активацию нейронов, высвобождающих дофамин, и репрессию пути MAPK/ERK. [ 5 ] [ 6 ]
Структура
[ редактировать ]Молекулярная формула кутамезина: C 23 H 32 N 2 O 2 . [ 2 ] Этот конкретный агонист представляет собой пиперазин , что означает, что его основная функциональная группа представляет собой шестичленный гетероцикл с двумя противоположно расположенными атомами азота. Две феналкильные группы действуют как заместители двух атомов азота. Фенетильная группа имеет метоксигруппы в положениях 3 и 4 ароматического кольца, тогда как фенпропильная группа не имеет присоединенных дополнительных функциональных групп.
Близость
[ редактировать ]Причины близости
[ редактировать ]3,4-метоксигруппы, расположенные на фенетильной группе, играют важную роль в сродстве связывания σ- рецептора, причем изменения, внесенные в эти группы, приводят к изменениям сродства к σ1 . [ 7 ] Замещающие боковые группы, которые обладают наибольшей стерической массой, имеют наименьшее сродство связывания с рецептором σ1 . [ 7 ] Атомы азота в молекуле играют центральную роль в ее сродстве, поскольку удаление этих атомов азота приводит к отсутствию сродства к σ 1. [ 8 ] N(b) - азот в пиперазине, присоединенный к самому длинному заместителю, - играет гораздо большую роль в сродстве связывания, чем N(a). [ 8 ] Сигма-рецепторы определяются наличием одного сайта связывания амина и трех гидрофобных сайтов связывания поблизости в области связывания лиганда. [ 4 ] Таким образом, атом N(b) в центральном пиперазиновом кольце служит для взаимодействия с сайтом связывания амина, а две фенетильные группы служат для заполнения двух из трех гидрофобных карманов. [ 3 ]
Связывающие тенденции
[ редактировать ]Кутамезин проявляет высокую аффинность связывания с рецептором σ1 и значительно сниженную аффинность с рецептором σ2 . [ 9 ] Он действует как конкурентный ингибитор (+)-[3H]пентазоцина. [ 9 ] Галоперидол и NE-100 противодействуют индуцированному кутамезином холинергическому ( ацетилхолину ) облегчению. [ 9 ] Кутамезин, вероятно, не взаимодействует напрямую с холинергическими рецепторами, поскольку его сродство к связыванию с ними практически отсутствует. [ 10 ] Он также может связываться с позвоночным белком, связывающим эмопамил (EBP). [ 11 ] Хотя EBP существует в головном мозге с более низкой плотностью, чем σ1 -рецепторы, кутамезин проявляет более высокое сродство к первым. [ 11 ]
Физиологические эффекты
[ редактировать ]Память и амнезия
[ редактировать ]Было показано, что кутамезин обладает антиамнестическими свойствами и может использоваться для уменьшения последствий амнезии, вызванной лишением быстрого сна . [ 12 ] Показано , что снижение функции памяти крыс, вызванное присутствием скополамина, смягчается введением SA 4503. [ 13 ] Активация пути MAPK/ERK (митоген-активируемая протеинкиназа/внеклеточная сигнал-регулируемая киназа) в нейронах подавляется SA 4503, что, в свою очередь, приводит к снижению гибели клеток, связанной со стрессом. [ 6 ] Присутствие SA 4503 оказывает положительное влияние на количество активных дофаминергических нейронов во лобной коре , что связано с улучшением функции памяти. [ 5 ]
Депрессия
[ редактировать ]Рецепторы σ1 представляют интерес для ученых, изучающих неврологию депрессии, поскольку некоторые антидепрессанты (АД) проявляют высокое сродство к этим рецепторам, а агонисты рецепторов σ1 , такие как SA 4503, продемонстрировали активность, аналогичную активности АД в исследованиях на людях. [ 14 ] Функция дофаминергических систем связана с эффективностью АД, и многие эксперименты с кутамезином были связаны с дофамином. [ 1 ] Присутствие SA 4503 связано с увеличением концентрации дофамина и дигидроксифенилуксусной кислоты (метаболита дофамина) в лобной коре. [ 1 ] Кутамезин может способствовать высвобождению дофамина из пресинаптических нейронов лобной коры. [ 1 ] У грызунов наблюдалась отрицательная корреляция между уровнями SA 4503 и временем неподвижности во время теста принудительного плавания . [ 1 ]
Сердце
[ редактировать ]Было показано, что введение кутамезина смягчает последствия гипертрофии сердца . [ 15 ] Гипертрофия, индуцированная ангиотензином II, приводит к снижению продукции АТФ и уменьшению размера митохондрий в кардиомиоцитах , а введение SA 4503 возвращает как продукцию АТФ, так и размер митохондрий к исходному уровню. [ 15 ]
Слух
[ редактировать ]Присутствие кутамезина положительно коррелирует с наличием гиппокампа мозга нейротрофического фактора (BDNF). [ 16 ] Из-за связи между наличием BDNF и цилиарного нейротрофического фактора и сохранностью слуховых нервов считается, что кутамезин может оказывать положительное влияние на здоровье улитки. [ 16 ] Несмотря на очевидные преимущества лечения кутамезином для слуха, оно не предотвращает потерю слуха, вызванную старением. [ 16 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и Скуза, Гражина (ноябрь 2003 г.). «Потенциальная антидепрессивная активность сигма-лигандов». Польский журнал фармакологии . 55 (6): 923–934. ISSN 1230-6002 . ПМИД 14730086 .
- ^ Перейти обратно: а б «кутамезин | C23H32N2O2 | ChemSpider» . www.chemspider.com . Проверено 12 июня 2019 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Хаяси, Теруо; Су, Цунг-Пин (ноябрь 2007 г.). «Шапероны рецептора сигма-1 на интерфейсе ЭР-митохондрии регулируют передачу сигналов Ca2+ и выживание клеток» . Клетка . 131 (3): 596–610. дои : 10.1016/j.cell.2007.08.036 . ПМИД 17981125 . S2CID 18885068 .
- ^ Перейти обратно: а б Вайсман, AD; Су, ТП; Хедрин, Дж. К.; Лондон, Эдуард (октябрь 1988 г.). «Сигма-рецепторы в посмертном мозге человека». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 247 (1): 29–33. ISSN 0022-3565 . ПМИД 2845055 .
- ^ Перейти обратно: а б Скуза, Г.; Ведзони, К. (ноябрь 2004 г.). «Поведенческая фармакология σ-лигандов». Фармакопсихиатрия . 37 (С 3): 183–188. дои : 10.1055/s-2004-832676 . ISSN 0176-3679 . ПМИД 15547784 . S2CID 87032896 .
- ^ Перейти обратно: а б Туэрсун, Туэрхонг; Нумакава, Тадахиро; Адачи, Наоки; Кумамару, Эми; Китадзава, Хироми; Кудо, Мотосигэ; Кунуги, Хироши (январь 2010 г.). «SA4503, агонист рецептора сигма-1, предотвращает клеточную гибель культивируемых корковых нейронов, вызванную окислительным стрессом, посредством подавления активации пути MAPK и экспрессии рецептора глутамата». Письма по неврологии . 469 (3): 303–308. дои : 10.1016/j.neulet.2009.12.013 . ПМИД 20025928 . S2CID 20552121 .
- ^ Перейти обратно: а б Сюй, Ронг; Лорд, Сара А.; Петерсон, Райан М.; Фергасон-Кантрелл, Эмили А.; Левер, Джон Р.; Левер, Сьюзен З. (январь 2015 г.). «Эфирные модификации 1-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-4-(3-фенилпропил)пиперазина (SA4503): влияние на аффинность связывания и селективность в отношении сигма-рецепторов и переносчиков моноаминов» . Биоорганическая и медицинская химия . 23 (1): 222–230. дои : 10.1016/j.bmc.2014.11.007 . ПМК 4274187 . ПМИД 25468036 .
- ^ Перейти обратно: а б Аблордеппи, Сет Ю; Фишер, Джеймс Б.; Гленнон, Ричард А. (август 2000 г.). «Является ли атом азота важным фармакофорным элементом в связывании сигма-лиганда?». Биоорганическая и медицинская химия . 8 (8): 2105–2111. дои : 10.1016/S0968-0896(00)00148-6 . ПМИД 11003156 .
- ^ Перейти обратно: а б с Мацуно, Киёси; Наказава, Минако; Окамото, Казуёси; Кавасима, Ёичи; Мита, Сиро (июнь 1996 г.). «Связывающие свойства SA4503, нового и селективного агониста рецептора σ1». Европейский журнал фармакологии . 306 (1–3): 271–279. дои : 10.1016/0014-2999(96)00201-4 . ПМИД 8813641 .
- ^ Хоран, Брайан; Гиффорд, Эндрю Н.; Мацуно, Киёси; Мита, Широ; Эшби, Чарльз Р. (октябрь 2002 г.). «Влияние SA4503 на электрически вызванное высвобождение 3H-ацетилхолина из срезов стриарного и гиппокампа мозга крыс». Синапс . 46 (1): 1–3. дои : 10.1002/syn.10107 . ISSN 0887-4476 . ПМИД 12211092 . S2CID 41458292 .
- ^ Перейти обратно: а б Тойохара, Джун; Саката, Мунеюки; Ишивата, Киичи (октябрь 2012 г.). «Переоценка in vivo селективности [11C]SA4503 к σ1-рецепторам в головном мозге: вклад белка, связывающего эмопамил». Ядерная медицина и биология . 39 (7): 1049–1052. doi : 10.1016/j.nucmedbio.2012.03.002 . ПМИД 22497960 .
- ^ Рамакришнан, Ниша К.; Шеперс, Марианна; Луурцема, Герт; Ньякас, Чаба Дж.; Эльсинга, Филип Х.; Ишивата, Киичи; Диркс, Руди Чеснок; ван Вард, Арен (июнь 2015 г.). «Кутамезин преодолевает потерю памяти, вызванную депривацией быстрого сна: связь с занятостью рецептора сигма-1». Молекулярная визуализация и биология . 17 (3): 364–372. дои : 10.1007/s11307-014-0808-2 . ISSN 1536-1632 . ПМИД 25449772 . S2CID 826030 .
- ^ , Тецуя; Наката, Кацухико, Сиро (февраль 1997 г.), «SA4503, новый усилитель когнитивных функций с агонистическими свойствами рецептора σ1 . » ; Кобаяши Мацуно, Киёси –2): 221–224 . 10.1016/S0166-4328 . PMID 9062689 97 86074-3 ) (
- ^ Рогож, София; Скуза, Гражина; Майор, Ежи; Даныш, Войцех (июнь 2002 г.). «Синергетический эффект неконкурентных антагонистов рецепторов NMDA и антидепрессантов в тесте принудительного плавания на крысах». Нейрофармакология . 42 (8): 1024–1030. дои : 10.1016/S0028-3908(02)00055-2 . ПМИД 12128003 . S2CID 20376278 .
- ^ Перейти обратно: а б Хирано, Кога; Тагашира, Хидеаки; Фукунага, Кодзи (2014). «Кардиопротекторный эффект селективного агониста рецептора сигма-1, SA4503» . Якугаку Засси 134 (6): 707–713. дои : 10.1248/water.13-00255-3 . ISSN 0031-6903 . ПМИД 24882645 .
- ^ Перейти обратно: а б с Ямасита, Дайсуке; Сунь, Гуан-вэй; Цуй, Ён; Мита, Широ; Оцуки, Наоки; Канзаки, Шо; Нибу, Кен-ичи; Огава, Каору; Мацунага, Тацуо (май 2015 г.). «Нейропротекторное действие кутамезина, лиганда шаперона рецептора сигма-1, против потери слуха, вызванной шумом: кутамезин защищает от потери слуха» . Журнал нейробиологических исследований . 93 (5): 788–795. дои : 10.1002/jnr.23543 . ПМИД 25612541 . S2CID 206130476 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- SA + 4503 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)