Бларкамезин
 | В этой статье есть несколько проблем. Пожалуйста, помогите улучшить его или обсудите эти проблемы на странице обсуждения . ( Узнайте, как и когда удалять эти шаблонные сообщения )
|
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | АНАВЕКС2-73 |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 19 Ч 23 НЕТ |
| Молярная масса | 281.399 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Бларкамезин (код разработки ANAVEX2-73 ) — экспериментальный препарат, разработанный компанией Anavex Life Sciences.
Он находится в фазы IIb / исследованиях III для болезни Альцгеймера и синдрома Ретта , в исследованиях фазы IIa для болезни Паркинсона , в исследованиях фазы I для эпилепсии и в доклинических исследованиях для лечения бокового амиотрофического склероза и инсульта. [ 1 ] [ 2 ] Бларкамезин действует как агонист человеческих рецепторов SIGMAR1 и CHRM1 . [ 1 ]
В ходе испытаний болезни Альцгеймера компания Anavex Life Sciences сообщила, что у пациентов с полностью функциональным геном SIGMAR1 , который кодирует рецептор сигма-1, на который действует бларкамезин, препарат улучшил когнитивные функции, измеренные с помощью мини-обследования психического состояния, на 14% через 70 недель. лечения. Компетентность в повседневной жизни улучшилась на 8% в той же подгруппе пациентов. Кроме того, в исследованиях болезни Паркинсона эпизодическая память значительно улучшилась после 14 недель лечения. [ 3 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Бларкамезин может действовать как пролекарство для ANAVEX19-144, а также как само лекарство. ANAVEX19-144 представляет собой позиционный изомер ANAVEX 1-41 , который подобен бларкамезину, но не столь селективен в отношении сигма-рецептора. [ 2 ]
Свойства и использование
[ редактировать ]Бларкамезин первоначально тестировался на мышах против воздействия антагониста мускариновых рецепторов скополамина , который вызывает нарушение обучения. [ 1 ] Известно, что агонисты рецепторов М1 обращают вспять амнезию, вызванную скополамином. [ 4 ] Скополамин используется при лечении болезни Паркинсона и морской болезни за счет уменьшения секреции желудка и кишечника, а также может уменьшать нервные сигналы, поступающие в желудок. [ 4 ] Это происходит посредством конкурентного ингибирования мускариновых рецепторов. [ 4 ] Мускариновые рецепторы участвуют в формировании как кратковременной, так и долговременной памяти . [ 1 ] Эксперименты на мышах показали, что агонисты рецепторов M1 и M3 ингибируют образование бета-амилоида и нацелены на GSK-3B . [ нужны разъяснения ] Кроме того, стимуляция рецептора M1 активирует AF267B , который, в свою очередь, блокирует β-секретазу , которая расщепляет белок-предшественник амилоида с образованием пептида бета-амилоида . Эти пептиды бета-амилоида объединяются вместе, образуя бляшки. Этот фермент [ нужны разъяснения ] участвует в образовании тау-бляшек , которые часто встречаются при болезни Альцгеймера . [ нужны разъяснения ] [ 5 ] Поэтому. Активация рецептора М1, по-видимому, снижает гиперфосфорилирование тау и накопление бета-амилоида. [ 5 ]
Активация Sigma1 , по-видимому, участвует только в процессах долговременной памяти. Это отчасти объясняет, почему бларкамезин, по-видимому, более эффективен в решении проблем с долговременной памятью, вызванных скополамином, по сравнению с дефицитом кратковременной памяти. [ 1 ] Рецептор сигма-1 расположен на митохондриями , ассоциированного с мембранах эндоплазматического ретикулума , и модулирует стрессовую реакцию ЭР и локальный обмен кальция с митохондриями. Бларкамезин предотвращал Aβ25-35 -индуцированное повышение уровня перекисного окисления липидов , соотношения Bax / Bcl-2 и цитохрома высвобождения с в цитозоль , что свидетельствует о повышенной токсичности. [ нужны разъяснения ] Бларкамезин ингибирует митохондриальную дыхательную дисфункцию и, следовательно, предотвращает окислительный стресс и апоптоз . Этот препарат предотвратил появление окислительного стресса. Бларкамезин также проявляет антиапоптотическое и антиоксидантное действие. Частично это связано с тем, что агонисты сигма-1 стимулируют антиапоптозный фактор Bcl-2 вследствие зависимой от активных форм кислорода активации транскрипции ядерного фактора kB . [ 6 ] Результаты Мориса (2016) демонстрируют, что соединения сигма1 обладают защитным потенциалом как отдельно, так и, возможно, вместе с другими агентами, такими как донепезил , ингибитор ацетилхолинэстеразы , или мемантин , антагонист рецептора NMDA . [ 7 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «АНАВЕКС 2-73» . Адис Инсайт . Шпрингер Натура Швейцария АГ . Проверено 25 мая 2016 г.
- ^ «Отчеты Anavex Life Sciences: ANAVEX®2-73 (бларкамезин) показан как небольшое средство, модифицирующее заболевание…» Globe Newswire. 16 марта 2021 г. . Проверено 2 апреля 2021 г.
- ^ Jump up to: а б с Мальвия М., Кумар Ю.К., Аша Д., Чандра Дж.Н., Субхаш М.Н., Рангаппа К.С. (август 2008 г.). «Агонистическая активность мускариновых рецепторов 1 новых N-арилтиомочевины, замещающих производные 3-морфолино ареколина, в моделях пресенильного слабоумия при болезни Альцгеймера». Биоорганическая и медицинская химия . 16 (15): 7095–101. дои : 10.1016/j.bmc.2008.06.053 . ПМИД 18640043 .
- ^ Jump up to: а б Леал Н.С., Шрайнер Б., Пиньо С.М., Филади Р., Вихагер Б., Карлстрем Х. и др. (сентябрь 2016 г.). «Нокдаун митофузина-2 увеличивает контакт ЭР с митохондриями и снижает выработку β-амилоидного пептида» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 20 (9): 1686–95. дои : 10.1111/jcmm.12863 . ПМЦ 4988279 . ПМИД 27203684 .
- ^ Ламми В., Лонг Р., Морен Д., Виллар В., Морис Т. (28 сентября 2015 г.). «Митохондриальная защита с помощью смешанного мускаринового/σ1-лиганда ANAVEX2-73, производного тетрагидрофурана, у мышей, которым инъецировали пептид Aβ25-35, нетрансгенная модель болезни Альцгеймера» . Границы клеточной нейронауки . 8 : 463. дои : 10.3389/fncel.2014.00463 . ПМК 4299448 . ПМИД 25653589 .
- ^ Морис Т. (январь 2016 г.). «Защита агонистами рецептора сигма-1 синергична с донепезилом, но не с мемантином, в мышиной модели нарушений памяти, вызванных амилоидом». Поведенческие исследования мозга . 296 : 270–278. дои : 10.1016/j.bbr.2015.09.020 . ПМИД 26386305 . S2CID 40336723 .