Конкурентное ингибирование

Этанол ( C
₂2Ч
₅ OH ) служит конкурентным ингибитором метанола ( CH
₃ OH ) и этиленгликоль ( (CH ₂ OH) ₂ ) для фермента алкогольдегидрогеназы в печени , когда он присутствует в больших количествах. По этой причине этанол иногда используется в качестве средства для лечения или предотвращения токсичности после случайного проглатывания этих химикатов.

Конкурентное ингибирование — это прерывание химического пути из-за того, что одно химическое вещество подавляет действие другого, конкурируя с ним за связывание или связывание . любую метаболическую или химическую информационную Этот принцип потенциально может повлиять на систему, но в биохимии и медицине особенно важны несколько классов конкурентного ингибирования , включая конкурентную форму ингибирования ферментов , конкурентную форму антагонизма рецепторов , конкурентную форму антиметаболитной активности, и конкурентная форма отравления (которая может включать любой из перечисленных видов).

Тип ингибирования ферментов

При конкурентном ингибировании ферментативного катализа связывание ингибитора предотвращает связывание целевой молекулы фермента, также известной как субстрат. ^[1] Это достигается путем блокирования каким-либо образом сайта связывания субстрата – активного сайта. V _max указывает максимальную скорость реакции, а K _m представляет собой количество субстрата, необходимое для достижения половины V _max . K _m также играет роль в определении склонности субстрата связывать фермент. ^[2] Конкурентное ингибирование можно преодолеть, добавляя в реакцию больше субстрата, что увеличивает вероятность связывания фермента и субстрата. В результате конкурентное ингибирование изменяет только K _m , оставляя V _max прежним. ^[3] Это можно продемонстрировать с помощью графиков кинетики ферментов, таких как график Михаэлиса-Ментен или график Лайнуивера-Бёрка . Как только ингибитор связывается с ферментом, наклон будет изменен, поскольку K _m либо увеличивается, либо уменьшается по сравнению с исходным K _m реакции. ^[4]^[5]^[6]

Большинство конкурентных ингибиторов действуют путем обратимого связывания с активным центром фермента. ^[1] В результате многие источники утверждают, что это определяющая особенность конкурентных ингибиторов. ^[7] Однако это ошибочное упрощение , поскольку существует множество возможных механизмов, с помощью которых фермент может связывать либо ингибитор, либо субстрат, но никогда то и другое одновременно. ^[1] Например, аллостерические ингибиторы могут проявлять конкурентное, неконкурентное или неконкурентное ингибирование. ^[1]

Механизм

При конкурентном ингибировании ингибитор, напоминающий нормальный субстрат, связывается с ферментом, обычно в активном центре , и предотвращает связывание субстрата. ^[8] В любой момент фермент может быть связан с ингибитором, субстратом или ни с тем, ни с другим, но он не может связываться с ними обоими одновременно. Во время конкурентного ингибирования ингибитор и субстрат конкурируют за активный центр. Активный центр — это область фермента, с которой может связываться определенный белок или субстрат. Таким образом, активный сайт позволит только одному из двух комплексов связываться с сайтом, либо позволяя протекать реакции, либо вызывая ее. При конкурентном ингибировании ингибитор напоминает субстрат, занимая его место и связываясь с активным центром фермента. Увеличение концентрации субстрата уменьшит «конкуренцию» за правильное связывание субстрата с активным центром и позволит протекать реакции. ^[3] Когда концентрация субстрата превышает концентрацию конкурентного ингибитора, более вероятно, что субстрат вступит в контакт с активным центром фермента, чем с ингибитором.

Конкурентные ингибиторы обычно используются для производства фармацевтических препаратов. ^[3] Например, метотрексат — химиотерапевтический препарат, действующий как конкурентный ингибитор. Он структурно подобен коферменту фолату , который связывается с ферментом дигидрофолатредуктазой . ^[3] Этот фермент участвует в синтезе ДНК и РНК, и когда метотрексат связывает фермент, он делает его неактивным, так что он не может синтезировать ДНК и РНК. ^[3] Таким образом, раковые клетки не могут расти и делиться. Другой пример: простагландин вырабатывается в больших количествах в ответ на боль и может вызвать воспаление. Незаменимые жирные кислоты образуют простагландины; когда это было обнаружено, оказалось, что на самом деле это очень хорошие ингибиторы простагландинов. Эти ингибиторы жирных кислот использовались в качестве лекарств для облегчения боли, поскольку они могут действовать как субстрат, связываться с ферментом и блокировать простагландины. ^[9]

Примером конкурентного подавления, не связанного с лекарствами, является предотвращение потемнения фруктов и овощей. Например, тирозиназа , фермент грибов, обычно связывается с субстратом, монофенолами , и образует коричневые о-хиноны. ^[10] Конкурентные субстраты, такие как 4-замещенные бензальдегиды грибов, конкурируют с субстратом, снижая количество связывающихся монофенолов. Эти ингибирующие соединения, добавленные в продукт, сохраняют его свежесть в течение более длительного периода времени, уменьшая связывание монофенолов, вызывающих потемнение. ^[10] Это позволяет повысить качество продукции и увеличить срок ее хранения.

Конкурентное ингибирование может быть обратимым и необратимым. Если это обратимое ингибирование , то действие ингибитора можно преодолеть за счет увеличения концентрации субстрата. ^[8] Если оно необратимо, единственный способ преодолеть его — это производить больше мишени (и, как правило, разрушать и/или выводить из организма необратимо ингибированную мишень).

Практически в каждом случае конкурентные ингибиторы связываются в том же сайте связывания (активном сайте), что и субстрат, но связывание в том же сайте не является обязательным. Конкурентный ингибитор может связываться с аллостерическим сайтом свободного фермента и предотвращать связывание субстрата, если он не связывается с аллостерическим сайтом при связывании субстрата. Например, стрихнин действует как аллостерический ингибитор глициновых рецепторов в спинном мозге и стволе головного мозга млекопитающих. Глицин является основным постсинаптическим тормозным нейромедиатором со специфическим рецепторным участком. Стрихнин связывается с альтернативным сайтом, который снижает сродство глицинового рецептора к глицину, что приводит к судорогам из-за уменьшения ингибирования глицином. ^[11]

При конкурентном торможении максимальная скорость ( $V_{\max }$ ) реакции не изменяется, тогда как кажущееся сродство субстрата к месту связывания снижается ( $K_{d}$ константа диссоциации, по-видимому, увеличивается). Изменение $K_{m}$ ( константа Михаэлиса-Ментен ) параллельна изменению $K_{d}$ , поскольку одно увеличивается, другое должно уменьшаться. Когда конкурентный ингибитор связывается с ферментом, $K_{m}$ увеличивается. Это означает, что аффинность связывания фермента снижается, но ее можно преодолеть, увеличив концентрацию субстрата. ^[12] Любую данную концентрацию конкурентного ингибитора можно преодолеть за счет увеличения концентрации субстрата. В этом случае субстрат уменьшит доступность ингибитора для связывания и, таким образом, вытеснит ингибитор в связывании с ферментом. ^[12]

Биологические примеры

После случайного приема загрязненного опиоидного препарата десметилпродина нейротоксический МФТП эффект 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина ( ) был обнаружен . МФТП способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и проникать в кислые лизосомы . ^[13] МФТП биологически активируется МАО-В, изоферментом моноаминоксидазы (МАО), который в основном концентрируется при неврологических расстройствах и заболеваниях. ^[14] Позже было обнаружено, что МФТП вызывает симптомы, схожие с симптомами болезни Паркинсона . Клетки центральной нервной системы (астроциты) содержат МАО-В, который окисляет МФТП до 1-метил-4-фенилпиридиния (МФП+), который является токсичным. ^[13] MPP+ в конечном итоге попадает во внеклеточную жидкость с помощью переносчика дофамина , что в конечном итоге вызывает симптомы болезни Паркинсона. Однако конкурентное ингибирование фермента МАО-В или переносчика дофамина защищает от окисления MPTP до MPP+. Несколько соединений были протестированы на способность ингибировать окисление MPTP до MPP+, включая метиленовый синий , 5-нитроиндазол , норхарман , 9-метилнорхарман и менадион . ^[14] Они продемонстрировали снижение нейротоксичности, вызываемой MPTP.

Сульфамидные препараты также действуют как конкурентные ингибиторы. Например, сульфаниламид конкурентно связывается с ферментом в активном центре дигидроптероатсинтазы (DHPS), имитируя субстрат парааминобензойную кислоту (ПАБА). ^[15] Это предотвращает связывание самого субстрата, что останавливает выработку фолиевой кислоты, важного питательного вещества. Бактерии должны синтезировать фолиевую кислоту, поскольку у них нет ее переносчика. Без фолиевой кислоты бактерии не могут расти и делиться. Таким образом, благодаря конкурентному ингибированию сульфаниламидных препаратов они являются отличными антибактериальными средствами.Пример конкурентного ингибирования был продемонстрирован экспериментально для фермента сукцинатдегидрогеназы, катализирующего окисление сукцината до фумарата в цикле Кребса . Малонат является конкурентным ингибитором сукцинатдегидрогеназы. Связывание сукцинатдегидрогеназы с субстратом сукцинатом конкурентно ингибируется. Это происходит потому, что по химическому составу малонат похож на сукцинат. Способность малоната ингибировать связывание фермента и субстрата основана на соотношении малоната и сукцината. Малонат связывается с активным центром сукцинатдегидрогеназы, а сукцинат не может. Таким образом, он подавляет реакцию. ^[16]

Уравнение

Модель Михаэлиса-Ментен может стать бесценным инструментом для понимания кинетики ферментов. Согласно этой модели, график скорости реакции (V ₀ ), связанной с концентрацией [S] субстрата, может затем использоваться для определения таких значений, как V _max , начальная скорость и K _m (V _max /2 или сродство фермент-субстратный комплекс). ^[4]

Конкурентное ингибирование увеличивает кажущееся значение константы Михаэлиса-Ментен , $K_{m}^{\text{app}}$ , такой, что начальная скорость реакции, $V_{0}$ , определяется

V_{0}={\frac {V_{\max }\,[S]}{K_{m}^{\text{app}}+[S]}}

где $K_{m}^{\text{app}}=K_{m}(1+[I]/K_{i})$ , $K_{i}$ - константа диссоциации ингибитора и $[I]$ – концентрация ингибитора.

$V_{\max }$ остается прежним, поскольку присутствие ингибитора можно преодолеть за счет более высоких концентраций субстрата. $K_{m}^{\text{app}}$ , концентрация субстрата, необходимая для достижения $V_{\max }/2$ , увеличивается при наличии конкурентного ингибитора. Это связано с тем, что концентрация субстрата, необходимая для достижения $V_{\max }$ с ингибитором превышает концентрацию субстрата, необходимую для достижения $V_{\max }$ без ингибитора.

Вывод

В простейшем случае односубстратного фермента, подчиняющегося кинетике Михаэлиса–Ментен, типичная схема

{\ce {E + S <=>[k_1][k_{-1}] ES ->[k_2] E + P}}

модифицируется для включения связывания ингибитора со свободным ферментом:

{\ce {EI + S <=>[k_{-3}][k_3] E + S + I <=>[k_1][k_{-1}] ES + I ->[k_2] E + P + I}}

Обратите внимание, что ингибитор не связывается с комплексом ES, а субстрат не связывается с комплексом EI. Обычно предполагается, что такое поведение указывает на связывание обоих соединений в одном и том же сайте, но это не является строго необходимым. Как и при выводе уравнения Михаэлиса-Ментен, предположим, что система находится в стационарном состоянии, т. е. концентрация каждого вида ферментов не меняется.

{\frac {d[{\ce {E}}]}{dt}}={\frac {d[{\ce {ES}}]}{dt}}={\frac {d[{\ce {EI}}]}{dt}}=0.

Кроме того, известная общая концентрация фермента равна $[{\ce {E}}]_{0}=[{\ce {E}}]+[{\ce {ES}}]+[{\ce {EI}}]$ , а скорость измеряется в условиях, когда концентрации субстрата и ингибитора существенно не изменяются и накопилось незначительное количество продукта.

Таким образом, мы можем составить систему уравнений:

[{\ce {E}}]_{0}=[{\ce {E}}]+[{\ce {ES}}]+[{\ce {EI}}]

( 1 )

{\frac {d[{\ce {E}}]}{dt}}=0=-k_{1}[{\ce {E}}][{\ce {S}}]+k_{-1}[{\ce {ES}}]+k_{2}[{\ce {ES}}]-k_{3}[{\ce {E}}][{\ce {I}}]+k_{-3}[{\ce {EI}}]

( 2 )

{\frac {d[{\ce {ES}}]}{dt}}=0=k_{1}[{\ce {E}}][{\ce {S}}]-k_{-1}[{\ce {ES}}]-k_{2}[{\ce {ES}}]

( 3 )

{\frac {d[{\ce {EI}}]}{dt}}=0=k_{3}[{\ce {E}}][{\ce {I}}]-k_{-3}[EI]

( 4 )

где ${\ce {[S], [I]}}$ и ${\ce {[E]_0}}$ известны. Начальная скорость определяется как $V_{0}=d[{\ce {P}}]/dt=k_{2}[{\ce {ES}}]$ , поэтому нам нужно определить неизвестное ${\ce {[ES]}}$ с точки зрения известного ${\ce {[S], [I]}}$ и ${\ce {[E]_0}}$ .

Из уравнения ( 3 ) мы можем определить E через ES , переставив его в

k_{1}[{\ce {E}}][{\ce {S}}]=(k_{-1}+k_{2})[{\ce {ES}}]

Деление на $k_{1}[{\ce {S}}]$ дает

[{\ce {E}}]={\frac {(k_{-1}+k_{2})[{\ce {ES}}]}{k_{1}[{\ce {S}}]}}

Как и при выводе уравнения Михаэлиса–Ментен, член $(k_{-1}+k_{2})/k_{1}$ можно заменить макроскопической константой скорости $K_{m}$ :

[{\ce {E}}]={\frac {K_{m}[{\ce {ES}}]}{\ce {[S]}}}

( 5 )

Подставив уравнение ( 5 ) в уравнение ( 4 ), получим

0={\frac {k_{3}[{\ce {I}}]K_{m}[{\ce {ES}}]}{\ce {[S]}}}-k_{-3}[{\ce {EI}}]

Переставляя, мы находим, что

[{\ce {EI}}]={\frac {K_{m}k_{3}[{\ce {I}}][{\ce {ES}}]}{k_{-3}[{\ce {S}}]}}

На этом этапе мы можем определить константу диссоциации ингибитора как $K_{i}=k_{-3}/k_{3}$ , давая

[{\ce {EI}}]={\frac {K_{m}[{\ce {I}}][{\ce {ES}}]}{K_{i}[{\ce {S}}]}}

( 6 )

На этом этапе подставьте уравнение ( 5 ) и уравнение ( 6 ) в уравнение ( 1 ):

[{\ce {E}}]_{0}={\frac {K_{m}[{\ce {ES}}]}{\ce {[S]}}}+[{\ce {ES}}]+{\frac {K_{m}[{\ce {I}}][{\ce {ES}}]}{K_{i}[{\ce {S}}]}}

Переставляя решение для ES, находим

[{\ce {E}}]_{0}=[{\ce {ES}}]\left({\frac {K_{m}}{\ce {[S]}}}+1+{\frac {K_{m}[{\ce {I}}]}{K_{i}[{\ce {S}}]}}\right)=[{\ce {ES}}]{\frac {K_{m}K_{i}+K_{i}[{\ce {S}}]+K_{m}[{\ce {I}}]}{K_{i}[{\ce {S}}]}}

[{\ce {ES}}]={\frac {K_{i}[{\ce {S}}][{\ce {E}}]_{0}}{K_{m}K_{i}+K_{i}[{\ce {S}}]+K_{m}[{\ce {I}}]}}

( 7 )

Возвращаясь к нашему выражению для $V_{0}$ , теперь у нас есть:

V_{0}=k_{2}[{\ce {ES}}]={\frac {k_{2}K_{i}[{\ce {S}}][{\ce {E}}]_{0}}{K_{m}K_{i}+K_{i}[{\ce {S}}]+K_{m}[{\ce {I}}]}}

V_{0}={\frac {k_{2}[{\ce {E}}]_{0}[{\ce {S}}]}{K_{m}+[{\ce {S}}]+K_{m}{\frac {[{\ce {I}}]}{K_{i}}}}}

Поскольку скорость максимальна, когда весь фермент связан в виде фермент-субстратного комплекса, $V_{\max }=k_{2}[{\ce {E}}]_{0}$ .Замена и объединение терминов в конечном итоге дает традиционную форму:

V_{0}={\frac {V_{\max }[{\ce {S}}]}{K_{m}\left(1+{\frac {[{\ce {I}}]}{K_{i}}}\right)+[{\ce {S}}]}}

( 8 )

Для расчета концентрации конкурентного ингибитора ${\ce {[I]}}$ что дает дробь $f_{V{_{0}}}$ скорости $V_{0}$ где $0<f_{V{_{0}}}<1$ :

[{\ce {I}}]=\left({\frac {1}{f_{V{_{0}}}}}-1\right)K_{i}\left(1+{\frac {[{\ce {S}}]}{K_{m}}}\right)

( 9 )

Примечания и ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д «Виды торможения» . Центр трансляционной терапии НИЗ. Архивировано из оригинала 8 сентября 2011 года . Проверено 2 апреля 2012 г.
^ Лодиш Х., Берк А., Зипурски С.Л., Мацудайра П., Балтимор Д., Дарнелл Дж. (2000). «Функциональный дизайн белков» . Молекулярно-клеточная биология (4-е изд.).
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). «Ферменты могут быть ингибированы определенными молекулами» . Биохимия (5-е изд.).
^ Jump up to: ^а ^б Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). «Модель Михаэлиса-Ментен объясняет кинетические свойства многих ферментов» . Биохимия (5-е изд.).
^ Иди С.Г. (1942). «Ингибирование холинэстеразы физостигмином и простигмином» . Журнал биологической химии . 146 : 85–93. дои : 10.1016/S0021-9258(18)72452-6 .
^ Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). «Приложение: Vmax и KM можно определить с помощью графиков двойной взаимности» . Биохимия (5-е изд.).
^ Офардт К. «Виртуальная химическая книга» . Элмхерстский колледж. Архивировано из оригинала 17 октября 2015 года . Проверено 1 сентября 2015 г.
^ Jump up to: ^а ^б «Карта: биохимия бесплатно и легко (Ахерн и Раджагопал)» . Свободные тексты по биологии . 24 декабря 2014 года . Проверено 2 ноября 2017 г.
^ Флауэр Р.Дж. (март 1974 г.). «Препараты, ингибирующие биосинтез простагландинов» . Фармакологические обзоры . 26 (1): 33–67. ПМИД 4208101 .
^ Jump up to: ^а ^б Хименес М., Часарра С., Эскрибано Х., Кабанес Х., Гарсия-Кармона Ф. (август 2001 г.). «Конкурентное ингибирование грибной тирозиназы 4-замещенными бензальдегидами». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 49 (8): 4060–4063. дои : 10.1021/jf010194h . ПМИД 11513710 .
^ Дик РМ (2011). «Глава 2. Фармакодинамика: изучение действия лекарств». В Уэллетте Р., Джойс Дж. А. (ред.). Фармакология для медсестры-анестезиолога . Джонс и Бартлетт Обучение. ISBN 978-0-7637-8607-6 .
^ Jump up to: ^а ^б Voet D, Voet JG, Пратт CW (29 февраля 2016 г.). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (Пятое изд.). Хобокен, Нью-Джерси. ISBN 9781118918401 . OCLC 910538334 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
^ Jump up to: ^а ^б Сиан Дж., Юдим М.Б., Ридерер П., Герлах М. (1999). «Синдром Паркинсона, индуцированный MPTP» . Базовая нейрохимия: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты. 6-е издание .
^ Jump up to: ^а ^б Эрраис Т., Гильен Х. (август 2011 г.). «Ингибирование биоактивации нейротоксина МФТП антиоксидантами, окислительно-восстановительными агентами и ингибиторами моноаминоксидазы». Пищевая и химическая токсикология . 49 (8): 1773–1781. дои : 10.1016/j.fct.2011.04.026 . hdl : 10261/63126 . ПМИД 21554916 .
^ «Как действуют сульфамидные препараты» . Национальные институты здравоохранения (NIH) . 15 мая 2015 года . Проверено 2 ноября 2017 г.
^ Поттер В.Р., Дюбуа К.П. (март 1943 г.). «Исследование механизма транспорта водорода в тканях животных» . Журнал общей физиологии . 26 (4): 391–404. дои : 10.1085/jgp.26.4.391 . ПМК 2142566 . ПМИД 19873352 .

См. также

Регрессия Шильда для ингибирования лигандных рецепторов
Неконкурентное ингибирование

[NIH_CTT-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д «Виды торможения» . Центр трансляционной терапии НИЗ. Архивировано из оригинала 8 сентября 2011 года . Проверено 2 апреля 2012 г.

[:3-2] Лодиш Х., Берк А., Зипурски С.Л., Мацудайра П., Балтимор Д., Дарнелл Дж. (2000). «Функциональный дизайн белков» . Молекулярно-клеточная биология (4-е изд.).

[:2-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). «Ферменты могут быть ингибированы определенными молекулами» . Биохимия (5-е изд.).

[:7-4] Jump up to: ^а ^б Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). «Модель Михаэлиса-Ментен объясняет кинетические свойства многих ферментов» . Биохимия (5-е изд.).

[5] Иди С.Г. (1942). «Ингибирование холинэстеразы физостигмином и простигмином» . Журнал биологической химии . 146 : 85–93. дои : 10.1016/S0021-9258(18)72452-6 .

[6] Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). «Приложение: Vmax и KM можно определить с помощью графиков двойной взаимности» . Биохимия (5-е изд.).

[7] Офардт К. «Виртуальная химическая книга» . Элмхерстский колледж. Архивировано из оригинала 17 октября 2015 года . Проверено 1 сентября 2015 г.

[:1-8] Jump up to: ^а ^б «Карта: биохимия бесплатно и легко (Ахерн и Раджагопал)» . Свободные тексты по биологии . 24 декабря 2014 года . Проверено 2 ноября 2017 г.

[9] Флауэр Р.Дж. (март 1974 г.). «Препараты, ингибирующие биосинтез простагландинов» . Фармакологические обзоры . 26 (1): 33–67. ПМИД 4208101 .

[:4-10] Jump up to: ^а ^б Хименес М., Часарра С., Эскрибано Х., Кабанес Х., Гарсия-Кармона Ф. (август 2001 г.). «Конкурентное ингибирование грибной тирозиназы 4-замещенными бензальдегидами». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 49 (8): 4060–4063. дои : 10.1021/jf010194h . ПМИД 11513710 .

[11] Дик РМ (2011). «Глава 2. Фармакодинамика: изучение действия лекарств». В Уэллетте Р., Джойс Дж. А. (ред.). Фармакология для медсестры-анестезиолога . Джонс и Бартлетт Обучение. ISBN 978-0-7637-8607-6 .

[:0-12] Jump up to: ^а ^б Voet D, Voet JG, Пратт CW (29 февраля 2016 г.). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (Пятое изд.). Хобокен, Нью-Джерси. ISBN 9781118918401 . OCLC 910538334 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )

[:6-13] Jump up to: ^а ^б Сиан Дж., Юдим М.Б., Ридерер П., Герлах М. (1999). «Синдром Паркинсона, индуцированный MPTP» . Базовая нейрохимия: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты. 6-е издание .

[:5-14] Jump up to: ^а ^б Эрраис Т., Гильен Х. (август 2011 г.). «Ингибирование биоактивации нейротоксина МФТП антиоксидантами, окислительно-восстановительными агентами и ингибиторами моноаминоксидазы». Пищевая и химическая токсикология . 49 (8): 1773–1781. дои : 10.1016/j.fct.2011.04.026 . hdl : 10261/63126 . ПМИД 21554916 .

[15] «Как действуют сульфамидные препараты» . Национальные институты здравоохранения (NIH) . 15 мая 2015 года . Проверено 2 ноября 2017 г.

[16] Поттер В.Р., Дюбуа К.П. (март 1943 г.). «Исследование механизма транспорта водорода в тканях животных» . Журнал общей физиологии . 26 (4): 391–404. дои : 10.1085/jgp.26.4.391 . ПМК 2142566 . ПМИД 19873352 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]