Ингибитор обратной транскриптазы

Ингибиторы обратной транскриптазы ( ИРТ ) представляют собой класс антиретровирусных препаратов, используемых для лечения ВИЧ- инфекции или СПИДа , а в некоторых случаях гепатита В. и ИРТ ингибируют активность обратной транскриптазы , вирусной ДНК-полимеразы , которая необходима для репликации ВИЧ и других ретровирусов .

Механизм действия

Когда ВИЧ заражает клетку, обратная транскриптаза копирует геном вирусной одноцепочечной РНК в двухцепочечную вирусную ДНК . Затем вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК хозяина, что позволяет клеточным процессам хозяина, таким как транскрипция и трансляция, воспроизводить вирус. ИРТ блокируют ферментативную функцию обратной транскриптазы и предотвращают завершение синтеза двухцепочечной вирусной ДНК, тем самым предотвращая размножение ВИЧ. ^{[ нужна ссылка ]}

Аналогичный процесс происходит и с другими типами вирусов. Например, вирус гепатита B несет свой генетический материал в форме ДНК и для репликации использует РНК-зависимую ДНК-полимеразу. Некоторые из тех же соединений, которые используются в качестве ИРТ, также могут блокировать репликацию ВГВ; при таком использовании их называют ингибиторами полимеразы. ^{[ нужна ссылка ]}

Типы

ИРТ бывают четырех форм:

Нуклеозидные аналоги ингибиторы обратной транскриптазы (НАРТИ или НИОТ)
Нуклеотидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы (NtARTI или NtRTI)
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Нуклеозидный ингибитор транслокации обратной транскриптазы (НИОТТ). ^{[ 1 ]}

Противовирусный эффект НИОТ и НИОТ по существу одинаков; они являются аналогами встречающихся в природе дезоксинуклеотидов, необходимых для синтеза вирусной ДНК, и конкурируют с природными дезоксинуклеотидами за включение в растущую цепь вирусной ДНК. Однако, в отличие от природных субстратов дезоксинуклеотидов, НИОТ и NtRTI лишены 3'-гидроксильной группы в дезоксирибозном фрагменте. В результате после включения НИОТ или NtRTI следующий входящий дезоксинуклеотид не может образовать следующую 5'-3' фосфодиэфирную связь, необходимую для удлинения цепи ДНК. Таким образом, когда встраиваются НИОТ или НИОТ, синтез вирусной ДНК останавливается — процесс, известный как терминация цепи . Все НИОТ и НИОТ классифицируются как ингибиторы конкурентного субстрата . К сожалению, НИОТ/НИОТ конкурируют в качестве субстратов не только за синтез вируса, но и за синтез ДНК хозяина , действуя как терминаторы цепи для обоих. НИОТ/НИОТ Первое объясняет противовирусный эффект , а второе объясняет их токсичность/побочные эффекты. . ^{[ нужна ссылка ]}

Напротив, ННИОТ имеют совершенно другой механизм действия. ННИОТ блокируют обратную транскриптазу, связываясь непосредственно с ферментом. ННИОТ не встраиваются в вирусную ДНК, как НИОТ, а вместо этого ингибируют движение белковых доменов обратной транскриптазы, которые необходимы для осуществления процесса синтеза ДНК. Поэтому ННИОТ классифицируются как неконкурентные ингибиторы обратной транскриптазы. ^{[ нужна ссылка ]}

Нуклеозидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы (НАРТ или НИОТ)

Нуклеозидные аналоги-ингибиторы обратной транскриптазы (НАРТИ или НИОТ) составляют первый класс разработанных антиретровирусных препаратов. Для включения в вирусную ДНК НИОТ должны быть активированы в клетке путем добавления трех фосфатных групп к их дезоксирибозной части с образованием трифосфатов НИОТ. Этот этап фосфорилирования осуществляется ферментами клеточной киназы . НИОТ могут вызывать нарушение митохондрий, что приводит к ряду нежелательных явлений, включая симптоматический лактоацидоз. ^{[ 2 ]}

Зидовудин , также называемый АЗТ, ЗДВ и азидотимидин, имеет торговое название Ретровир. Зидовудин был первым антиретровирусным препаратом, одобренным FDA для лечения ВИЧ.
Диданозин , также называемый ddI, с торговыми названиями Videx и Videx EC, был вторым антиретровирусным препаратом, одобренным FDA. Это аналог аденозина.
Зальцитабин , также называемый ddC и дидезоксицитидин, имеет торговое название Hivid. Данный препарат снят с производства производителем.
Ставудин , также называемый d4T, имеет торговые названия Зерит и Зерит XR.
Ламивудин , также называемый 3TC, имеет торговые названия Зеффикс и Эпивир. Он одобрен для лечения как ВИЧ, так и гепатита В.
Абакавир , также называемый АВС, имеет торговое название Зиаген, является аналогом гуанозина.
Эмтрицитабин , также называемый FTC, имеет торговое название Эмтрива (ранее Ковирацил). Структурно он похож на ламивудин, одобрен для лечения ВИЧ и проходит клинические испытания при гепатите В.
Энтекавир , также называемый ETV, представляет собой аналог гуанозина, используемый при гепатите B под торговым названием Baraclude. Он не одобрен для лечения ВИЧ.
Трувада , изготовленная из эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, используется для лечения и профилактики ВИЧ. Он одобрен для профилактики ВИЧ в США и производится компанией Gilead.
Азвудин , также называемый РО-0622. Его исследовали как возможное средство лечения СПИДа , гепатита С и SARS-CoV-2.

Нуклеотидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы (NtARTI или NtRTI)

Как описано выше, клетки-хозяева фосфорилируют аналоги нуклеозидов до аналогов нуклеотидов . Последние служат строительными блоками яда ( терминаторами цепи ) как для вирусной ДНК, так и для ДНК хозяина, вызывая соответственно желаемый противовирусный эффект и токсичность/побочные эффекты препарата . Прием ингибиторов обратной транскриптазы аналогов фосфонатных нуклеотидов (NtARTI или NtRTI) напрямую исключает начальный этап фосфорилирования , но ферменты хозяина все равно должны фосфорилировать аналог фосфонатных нуклеотидов до фосфонат-дифосфатного состояния для обеспечения противовирусной активности. Эти молекулы были впервые синтезированы Антонином Холи в Чешской академии наук и коммерциализированы компанией Gilead . ^{[ нужна ссылка ]}

Тенофовир , также известный как TDF, представляет собой так называемое «пролекарство», активное соединение которого деактивировано молекулярной боковой цепью, которая растворяется в организме человека, позволяя низкой дозе тенофовира достичь места желаемой активности. Одним из примеров пролекарства является фумарат тенофовира дизопроксила под торговым названием Виреад (Gilead Sciences Inc, США). Он одобрен в США для лечения ВИЧ и гепатита B.
Адефовир , также известный как ADV или бис-POM PMPA, имеет торговые названия Preveon и Hepsera . Он не одобрен FDA для лечения ВИЧ из-за проблем с токсичностью, но для лечения гепатита B одобрена более низкая доза.

Хотя НИОТ/НИОТ часто перечисляются в хронологическом порядке, они представляют собой нуклеозидные/нуклеотидные аналоги цитидина, гуанозина, тимидина и аденозина: ^{[ нужна ссылка ]}

Аналоги тимидина: зидовудин (AZT) и ставудин (d4T).
Аналоги цитидина: залцитабин (ddC), ламивудин (3TC) и эмтрицитабин (FTC).
Аналоги гуанозина: абакавир (ABC) и энтекавир (ETV).
Аналоги аденозина: диданозин (ddI), тенофовир (TDF) и адефовир (ADV).

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) представляют собой третий класс разработанных антиретровирусных препаратов. Во всех случаях патенты остаются в силе до 2007 года. Впервые этот класс препаратов был описан в Институте медицинских исследований Рега ( Бельгия ). ^{[ нужна ссылка ]}

Эфавиренц имеет торговые названия Сустива и Стокрин.
Невирапин имеет торговое название Вирамун.
Делавирдин , в настоящее время используемый редко, имеет торговое название Рескриптор.
Этравирин имеет торговое название Intelence и был одобрен FDA в 2008 году.
Рилпивирин имеет торговое название Edurant и был одобрен FDA в мае 2011 года.
Доравирин имеет торговое название Пифельтро, разработан компанией Merck & Co. Он был одобрен FDA в августе 2018 года. Он также используется в комбинированных таблетках как доравирин/ламивудин/тенофовир дизопроксилфумарат (Дельстриго).
Элсульфавирин , продаваемый под торговой маркой «Элпида», одобрен Минздравом России в 2017 году. ^{[ 3 ]} и в настоящее время используется отдельно или в комбинации с фиксированными дозами тенофовира дизопроксила и эмтрицитабина (Элпида Комби). ^{[ 4 ]}

Нуклеозидный ингибитор транслокации обратной транскриптазы (НИОТТ)

Это новый класс противовирусных препаратов, МК-8591 или ислатравир первым препаратом этой группы является . Ислатравир был разработан компанией Merck & Co. Это пероральный противовирусный препарат длительного действия, который проходит испытания в качестве АРТ против ВИЧ-1. ^{[ 5 ]}

Ингибиторы Портманто

Исследователи разработали молекулы, которые дважды ингибируют как обратную транскриптазу (RT), так и интегразу (IN). Эти препараты относятся к типу « ингибиторов-портманто ». ^{[ нужна ссылка ]}

Механизмы устойчивости к ингибиторам обратной транскриптазы

Хотя НИОТ и ННИОТ одинаково эффективны в прекращении синтеза ДНК и репликации ВИЧ, ВИЧ может и в конечном итоге развивает механизмы, которые придают вирусу устойчивость к лекарствам. ВИЧ-1 RT не обладает корректурной активностью. Это, в сочетании с селективным давлением со стороны препарата, приводит к мутациям обратной транскриптазы, которые делают вирус менее восприимчивым к НИОТ и ННИОТ. Остатки аспартата 110, 185 и 186 в домене полимеразы обратной транскриптазы важны для связывания и включения нуклеотидов. Боковые цепи остатков K65, R72 и Q151 взаимодействуют со следующим входящим нуклеотидом. Также важен L74, который взаимодействует с цепью матрицы, позиционируя ее для спаривания оснований с нуклеотидом. Мутация этих ключевых аминокислот приводит к снижению включения аналогов.

резистентность к НИОТ

Существует два основных механизма устойчивости к НИОТ. Первый из них заключается в уменьшении включения аналога нуклеотида в ДНК по сравнению с нормальным нуклеотидом. Это происходит в результате мутаций в N-концевом полимеразном домене обратной транскриптазы, которые снижают сродство фермента или способность связываться с лекарственным средством. Ярким примером этого механизма является мутация M184V, которая придает устойчивость к ламивудину (3TC) и эмтрицитабину (FTC). ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Еще одним хорошо изученным набором мутаций является комплекс Q151M, обнаруженный у ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, который снижает эффективность обратной транскриптазы при включении НИОТ, но не влияет на включение естественных нуклеотидов. Комплекс включает мутацию Q151M наряду с A62V, V75I, F77L и F116Y. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Вирус с одним только Q151M имеет промежуточную устойчивость к зидовудину (AZT), диданозину (ddI), залцитабину (ddC), ставудину (d4T) и слегка устойчив к абакавиру (ABC). ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Вирус с Q151M в комплексе с четырьмя другими мутациями становится высокоустойчивым к вышеуказанным препаратам, а также к ламивудину (3TC) и эмтрицитабину (FTC). ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

Второй механизм — это удаление или гидролитическое удаление внедренного лекарства или пирофосфоролиз . Это реакция, обратная полимеразной реакции, при которой пирофосфат/ИПП, высвобождаемые при включении нуклеотидов, реагируют с включенным лекарственным средством (монофосфатом), что приводит к высвобождению трифосфатного лекарственного средства. Это «разблокирует» цепь ДНК, позволяя ей удлиниться и продолжить репликацию. ^{[ 13 ]} Мутации, усиливающие вырезание, обычно M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F и K219E/Q, выбираются с помощью аналогов тимидина AZT и D4T; и поэтому называются мутациями аналога тимидина (ТАМ). ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} Другие мутации, включая инсерции и делеции на фоне вышеупомянутых мутаций, также придают устойчивость за счет усиленного удаления. ^{[ 11 ]}

устойчивость к ННИОТ

ННИОТ не связываются с активным сайтом полимеразы, а связываются в менее консервативном кармане рядом с активным сайтом в субдомене р66. Их связывание приводит к конформационному изменению обратной транскриптазы, которое искажает положение остатков, связывающих ДНК, ингибируя полимеризацию. ^{[ 16 ]} Мутации в ответ на ННИОТ уменьшают связывание препарата с этим карманом. Лечение по схеме, включающей эфавиренз (EFV) и невирапин (NVP), обычно приводит к мутациям L100I, Y181C/I, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/H/L и G190A/S. ^{[ 17 ]} Существует три основных механизма устойчивости к ННИОТ. В первом случае мутации НИОТ нарушают специфические контакты между ингибитором и карманом связывания ННИОТ. Примером этого являются K103N и K101E, которые располагаются у входа в карман. ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]} блокирование входа/связывания лекарственного средства. Второй механизм — нарушение важных взаимодействий внутри кармана. Например, Y181C и Y188L приводят к потере важных ароматических колец, участвующих в связывании ННИОТ. ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]} Мутации третьего типа приводят к изменениям общей конформации или размера кармана связывания ННИОТ. Примером может служить G190E, который создает стерическую массу в кармане, практически не оставляя места для прочного связывания ННИОТ. ^{[ 22 ]}^{[ 23 ]}

См. также

Ссылки

^ Ислатравир
^ Классенс, Янн-Эрик; Чиш, Жан-Даниэль; Мира, Жан-Поль; Кариу, Ален (2003). «Медицинский обзор: тяжелый лактоацидоз у пациентов с ВИЧ, получавших нуклеозидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы» . Критическая помощь . 7 (3): 226–232. дои : 10.1186/cc2162 . ПМК 270672 . ПМИД 12793872 .
^ Аль-Салама, Заина Т. (октябрь 2017 г.). «Элсульфавирин: первое глобальное одобрение» . Наркотики . 77 (16): 1811–1816. дои : 10.1007/s40265-017-0820-3 . ISSN 0012-6667 . ПМИД 28940154 . S2CID 25316512 .
^ «Элпида Комби (тенофовир+элсульфавирин+эмтрицитабин) Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Полная информация для назначения» . Российский государственный реестр лекарственных средств (на русском языке).
^ Дербала, Абдалла; Карпик, Хейли Кристин; Маиз, Холли; Скерсик, Престон; Коттрелл, Маккензи; Рао, Гаури Г. (01 июля 2022 г.). «Роль ислатравира в лечении и профилактике ВИЧ: обновленная информация» . Современное мнение о ВИЧ и СПИДе . 17 (4): 240–246. дои : 10.1097/COH.0000000000000740 . ISSN 1746-6318 . ПМИД 35762379 . S2CID 250078665 .
^ Хачия, А; Кодама, EN; Шукманн, ММ; Кирби, Калифорния; Михаилидис, Э; Сакагами, Ю; Ока, С; Сингх, К; Сарафианос, С.Г. (2011). Амвросий, Зандреа (ред.). «K70Q добавляет высокий уровень устойчивости к тенофовиру к обратной транскриптазе ВИЧ «комплекса Q151M» посредством усиленного механизма дискриминации» . ПЛОС ОДИН . 6 (1): e16242. Бибкод : 2011PLoSO...616242H . дои : 10.1371/journal.pone.0016242 . ПМК 3020970 . ПМИД 21249155 . Архивировано из оригинала 17 марта 2022 г. – через PMC.
^ Сарафианос, СГ; Дас, К; Кларк-младший, AD; Дин, Дж; Бойер, Польша; Хьюз, Ш.; Арнольд, Э. (1999). «Устойчивость к ламивудину (3TC) в обратной транскриптазе ВИЧ-1 связана с стерическими препятствиями со стороны бета-разветвленных аминокислот» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (18): 10027–32. Бибкод : 1999PNAS...9610027S . дои : 10.1073/pnas.96.18.10027 . ЧВК 17836 . ПМИД 10468556 .
^ Шафер, RW; Козал, МЮ; Уинтерс, Массачусетс; Иверсен, АК; Каценштейн, Д.А.; Рагни, М.В.; Мейер, Вашингтон III; Гупта, П; и др. (1994). «Комбинированная терапия зидовудином и диданозином позволяет выбрать устойчивые к лекарствам штаммы вируса иммунодефицита человека типа 1 с уникальным характером мутаций гена pol ». Журнал инфекционных болезней . 169 (4): 722–9. дои : 10.1093/infdis/169.4.722 . ПМИД 8133086 .
^ Иверсен, АК; Шафер, RW; Верли, К; Уинтерс, Массачусетс; Маллинз, Дж.И.; Чесебро, Б; Мериган, TC (1996). «Штаммы вируса иммунодефицита человека типа 1 с множественной лекарственной устойчивостью, возникшие в результате комбинированной антиретровирусной терапии» . Журнал вирусологии . 70 (2): 1086–90. doi : 10.1128/JVI.70.2.1086-1090.1996 . ЧВК 189915 . ПМИД 8551567 . Архивировано (PDF) из оригинала 3 июля 2024 г. - через PMC.
^ Маэда, Ю; Вензон, диджей; Мицуя, Х (1998). «Измененная чувствительность к лекарствам, приспособленность и эволюция вируса иммунодефицита человека типа 1 с мутациями гена pol, обеспечивающими устойчивость к множеству дидезоксинуклеозидов». Журнал инфекционных болезней . 177 (5): 1207–13. дои : 10.1086/515282 . ПМИД 9593005 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Мацуми, С; Косаларакса, П; Цанг, Х; Кавлик, МФ; Харада, С; Мицуя, Х (2003). «Пути появления мультидидезоксинуклеозидрезистентных вариантов ВИЧ-1» . СПИД . 17 (8): 1127–37. дои : 10.1097/00002030-200305230-00003 . ПМИД 12819513 . S2CID 21484628 .
^ Гао, штаб-квартира; Бойер, Польша; Сарафианос, СГ; Арнольд, Э; Хьюз, С.Х. (2000). «Роль стерических препятствий в устойчивости к 3TC обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1» . Журнал молекулярной биологии . 300 (2): 403–18. дои : 10.1006/jmbi.2000.3823 . ПМИД 10873473 .
^ Jump up to: ^а ^б Мейер, PR; Мацуура, ЮВ; Миан, AM; Итак, АГ; Скотт, Вашингтон (1999). «Механизм устойчивости к AZT: увеличение нуклеотид-зависимой разблокировки праймера мутантной обратной транскриптазой ВИЧ-1» . Молекулярная клетка . 4 (1): 35–43. дои : 10.1016/S1097-2765(00)80185-9 . ПМИД 10445025 .
^ Бойер, Польша; Сарафианос, СГ; Арнольд, Э; Хьюз, С.Х. (2001). «Селективное удаление AZTMP с помощью обратной транскриптазы устойчивого к лекарствам вируса иммунодефицита человека» . Журнал вирусологии . 75 (10): 4832–42. doi : 10.1128/JVI.75.10.4832-4842.2001 . ПМЦ 114238 . ПМИД 11312355 .
^ Арион, Д; Кошик, Н; Маккормик, С; Борков, Г; Парняк, Массачусетс (1998). «Фенотипический механизм устойчивости ВИЧ-1 к 3'-азидо-3'-дезокситимидину (АЗТ): повышенная процессивность полимеризации и повышенная чувствительность к пирофосфату мутантной вирусной обратной транскриптазы». Биохимия . 37 (45): 15908–17. дои : 10.1021/bi981200e . ПМИД 9843396 .
^ Де Клерк, Э (1998). «Роль ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) в терапии инфекции ВИЧ-1». Противовирусные исследования . 38 (3): 153–79. дои : 10.1016/S0166-3542(98)00025-4 . ПМИД 9754886 .
^ Джонсон, Вирджиния; Брун-Везине, Ф; Клоте, Б; Гунтхард, ХФ; Куритцкес, Др. ; Пиллэй, Д; Шапиро, Дж. М.; Ричман, Д.Д. (2009). «Обновленная информация о мутациях ВИЧ-1, вызывающих лекарственную устойчивость: декабрь 2009 г.». Темы в медицине ВИЧ . 17 (5): 138–45. ПМИД 20068260 .
^ Дас, Калян; Сарафианос, СГ; Кларк-младший, AD; Бойер, Польша; Хьюз, Ш.; Арнольд, Э. (2007). «Кристаллические структуры клинически значимой двойной мутантной обратной транскриптазы Lys103Asn/Tyr181Cys ВИЧ-1 в комплексах с АТФ и ненуклеозидным ингибитором HBY 097». Дж Мол Биол . 365 (1): 77–89. дои : 10.1016/j.jmb.2006.08.097 . ПМИД 17056061 .
^ Сю, Ю; Дин, Дж; Дас, К; Кларк-младший, AD; Бойер, Польша; Леви, П; Янссен, Пенсильвания; Клейм, JP; и др. (2001). «Мутация Lys103Asn RT ВИЧ-1: новый механизм лекарственной устойчивости». Журнал молекулярной биологии . 309 (2): 437–45. дои : 10.1006/jmbi.2001.4648 . ПМИД 11371163 . S2CID 3109889 .
^ Рен, Дж; Николс, К; Птица, Л; Чемберлен, П; Уивер, К; Короткий, С; Стюарт, Д.И.; Стаммерс, ДК (2001). «Структурные механизмы лекарственной устойчивости к мутациям кодонов 181 и 188 обратной транскриптазы ВИЧ-1 и повышение устойчивости ненуклеозидных ингибиторов второго поколения». Журнал молекулярной биологии . 312 (4): 795–805. дои : 10.1006/jmbi.2001.4988 . ПМИД 11575933 .
^ Дас, К; Дин, Дж; Сю, Ю; Кларк-младший, AD; Моэрилс, Х; Койманс, Л; Андрис, К; Пауэлс, Р; и др. (1996). «Кристаллические структуры 8-Cl и 9-Cl ТИБО в комплексе с RT ВИЧ-1 дикого типа и 8-Cl ТИБО в комплексе с мутантом Tyr181Cys ВИЧ-1 RT, устойчивым к лекарственным средствам». Журнал молекулярной биологии . 264 (5): 1085–100. дои : 10.1006/jmbi.1996.0698 . ПМИД 9000632 .
^ Сю, Ю; Дас, К; Дин, Дж; Кларк-младший, AD; Кляйм, JP; Рёснер, М; Винклер, я; Рисс, Г; и др. (1998). «Структуры мутанта Tyr188Leu и обратной транскриптазы ВИЧ-1 дикого типа в комплексе с ненуклеозидным ингибитором HBY 097: гибкость ингибитора является полезной конструктивной особенностью для снижения лекарственной устойчивости». Журнал молекулярной биологии . 284 (2): 313–23. дои : 10.1006/jmbi.1998.2171 . ПМИД 9813120 .
^ Рен, Дж; Эснуф, Р; Гарман, Э; Сомерс, Д; Росс, К; Кирби, я; Килинг, Дж; Дарби, Дж; и др. (1995). «Структуры высокого разрешения RT ВИЧ-1 из четырех комплексов RT-ингибитор». Структурная биология природы . 2 (4): 293–302. дои : 10.1038/nsb0495-293 . ПМИД 7540934 . S2CID 34618424 .

Внешние ссылки

Обратная + транскриптаза + ингибиторы Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[1] Ислатравир

[sidee-2] Классенс, Янн-Эрик; Чиш, Жан-Даниэль; Мира, Жан-Поль; Кариу, Ален (2003). «Медицинский обзор: тяжелый лактоацидоз у пациентов с ВИЧ, получавших нуклеозидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы» . Критическая помощь . 7 (3): 226–232. дои : 10.1186/cc2162 . ПМК 270672 . ПМИД 12793872 .

[3] Аль-Салама, Заина Т. (октябрь 2017 г.). «Элсульфавирин: первое глобальное одобрение» . Наркотики . 77 (16): 1811–1816. дои : 10.1007/s40265-017-0820-3 . ISSN 0012-6667 . ПМИД 28940154 . S2CID 25316512 .

[4] «Элпида Комби (тенофовир+элсульфавирин+эмтрицитабин) Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Полная информация для назначения» . Российский государственный реестр лекарственных средств (на русском языке).

[5] Дербала, Абдалла; Карпик, Хейли Кристин; Маиз, Холли; Скерсик, Престон; Коттрелл, Маккензи; Рао, Гаури Г. (01 июля 2022 г.). «Роль ислатравира в лечении и профилактике ВИЧ: обновленная информация» . Современное мнение о ВИЧ и СПИДе . 17 (4): 240–246. дои : 10.1097/COH.0000000000000740 . ISSN 1746-6318 . ПМИД 35762379 . S2CID 250078665 .

[6] Хачия, А; Кодама, EN; Шукманн, ММ; Кирби, Калифорния; Михаилидис, Э; Сакагами, Ю; Ока, С; Сингх, К; Сарафианос, С.Г. (2011). Амвросий, Зандреа (ред.). «K70Q добавляет высокий уровень устойчивости к тенофовиру к обратной транскриптазе ВИЧ «комплекса Q151M» посредством усиленного механизма дискриминации» . ПЛОС ОДИН . 6 (1): e16242. Бибкод : 2011PLoSO...616242H . дои : 10.1371/journal.pone.0016242 . ПМК 3020970 . ПМИД 21249155 . Архивировано из оригинала 17 марта 2022 г. – через PMC.

[7] Сарафианос, СГ; Дас, К; Кларк-младший, AD; Дин, Дж; Бойер, Польша; Хьюз, Ш.; Арнольд, Э. (1999). «Устойчивость к ламивудину (3TC) в обратной транскриптазе ВИЧ-1 связана с стерическими препятствиями со стороны бета-разветвленных аминокислот» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (18): 10027–32. Бибкод : 1999PNAS...9610027S . дои : 10.1073/pnas.96.18.10027 . ЧВК 17836 . ПМИД 10468556 .

[8] Шафер, RW; Козал, МЮ; Уинтерс, Массачусетс; Иверсен, АК; Каценштейн, Д.А.; Рагни, М.В.; Мейер, Вашингтон III; Гупта, П; и др. (1994). «Комбинированная терапия зидовудином и диданозином позволяет выбрать устойчивые к лекарствам штаммы вируса иммунодефицита человека типа 1 с уникальным характером мутаций гена pol ». Журнал инфекционных болезней . 169 (4): 722–9. дои : 10.1093/infdis/169.4.722 . ПМИД 8133086 .

[9] Иверсен, АК; Шафер, RW; Верли, К; Уинтерс, Массачусетс; Маллинз, Дж.И.; Чесебро, Б; Мериган, TC (1996). «Штаммы вируса иммунодефицита человека типа 1 с множественной лекарственной устойчивостью, возникшие в результате комбинированной антиретровирусной терапии» . Журнал вирусологии . 70 (2): 1086–90. doi : 10.1128/JVI.70.2.1086-1090.1996 . ЧВК 189915 . ПМИД 8551567 . Архивировано (PDF) из оригинала 3 июля 2024 г. - через PMC.

[10] Маэда, Ю; Вензон, диджей; Мицуя, Х (1998). «Измененная чувствительность к лекарствам, приспособленность и эволюция вируса иммунодефицита человека типа 1 с мутациями гена pol, обеспечивающими устойчивость к множеству дидезоксинуклеозидов». Журнал инфекционных болезней . 177 (5): 1207–13. дои : 10.1086/515282 . ПМИД 9593005 .

[Pmid-11] Jump up to: ^а ^б ^с Мацуми, С; Косаларакса, П; Цанг, Х; Кавлик, МФ; Харада, С; Мицуя, Х (2003). «Пути появления мультидидезоксинуклеозидрезистентных вариантов ВИЧ-1» . СПИД . 17 (8): 1127–37. дои : 10.1097/00002030-200305230-00003 . ПМИД 12819513 . S2CID 21484628 .

[12] Гао, штаб-квартира; Бойер, Польша; Сарафианос, СГ; Арнольд, Э; Хьюз, С.Х. (2000). «Роль стерических препятствий в устойчивости к 3TC обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1» . Журнал молекулярной биологии . 300 (2): 403–18. дои : 10.1006/jmbi.2000.3823 . ПМИД 10873473 .

[Pmid_a-13] Jump up to: ^а ^б Мейер, PR; Мацуура, ЮВ; Миан, AM; Итак, АГ; Скотт, Вашингтон (1999). «Механизм устойчивости к AZT: увеличение нуклеотид-зависимой разблокировки праймера мутантной обратной транскриптазой ВИЧ-1» . Молекулярная клетка . 4 (1): 35–43. дои : 10.1016/S1097-2765(00)80185-9 . ПМИД 10445025 .

[14] Бойер, Польша; Сарафианос, СГ; Арнольд, Э; Хьюз, С.Х. (2001). «Селективное удаление AZTMP с помощью обратной транскриптазы устойчивого к лекарствам вируса иммунодефицита человека» . Журнал вирусологии . 75 (10): 4832–42. doi : 10.1128/JVI.75.10.4832-4842.2001 . ПМЦ 114238 . ПМИД 11312355 .

[15] Арион, Д; Кошик, Н; Маккормик, С; Борков, Г; Парняк, Массачусетс (1998). «Фенотипический механизм устойчивости ВИЧ-1 к 3'-азидо-3'-дезокситимидину (АЗТ): повышенная процессивность полимеризации и повышенная чувствительность к пирофосфату мутантной вирусной обратной транскриптазы». Биохимия . 37 (45): 15908–17. дои : 10.1021/bi981200e . ПМИД 9843396 .

[16] Де Клерк, Э (1998). «Роль ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) в терапии инфекции ВИЧ-1». Противовирусные исследования . 38 (3): 153–79. дои : 10.1016/S0166-3542(98)00025-4 . ПМИД 9754886 .

[17] Джонсон, Вирджиния; Брун-Везине, Ф; Клоте, Б; Гунтхард, ХФ; Куритцкес, Др. ; Пиллэй, Д; Шапиро, Дж. М.; Ричман, Д.Д. (2009). «Обновленная информация о мутациях ВИЧ-1, вызывающих лекарственную устойчивость: декабрь 2009 г.». Темы в медицине ВИЧ . 17 (5): 138–45. ПМИД 20068260 .

[18] Дас, Калян; Сарафианос, СГ; Кларк-младший, AD; Бойер, Польша; Хьюз, Ш.; Арнольд, Э. (2007). «Кристаллические структуры клинически значимой двойной мутантной обратной транскриптазы Lys103Asn/Tyr181Cys ВИЧ-1 в комплексах с АТФ и ненуклеозидным ингибитором HBY 097». Дж Мол Биол . 365 (1): 77–89. дои : 10.1016/j.jmb.2006.08.097 . ПМИД 17056061 .

[19] Сю, Ю; Дин, Дж; Дас, К; Кларк-младший, AD; Бойер, Польша; Леви, П; Янссен, Пенсильвания; Клейм, JP; и др. (2001). «Мутация Lys103Asn RT ВИЧ-1: новый механизм лекарственной устойчивости». Журнал молекулярной биологии . 309 (2): 437–45. дои : 10.1006/jmbi.2001.4648 . ПМИД 11371163 . S2CID 3109889 .

[20] Рен, Дж; Николс, К; Птица, Л; Чемберлен, П; Уивер, К; Короткий, С; Стюарт, Д.И.; Стаммерс, ДК (2001). «Структурные механизмы лекарственной устойчивости к мутациям кодонов 181 и 188 обратной транскриптазы ВИЧ-1 и повышение устойчивости ненуклеозидных ингибиторов второго поколения». Журнал молекулярной биологии . 312 (4): 795–805. дои : 10.1006/jmbi.2001.4988 . ПМИД 11575933 .

[21] Дас, К; Дин, Дж; Сю, Ю; Кларк-младший, AD; Моэрилс, Х; Койманс, Л; Андрис, К; Пауэлс, Р; и др. (1996). «Кристаллические структуры 8-Cl и 9-Cl ТИБО в комплексе с RT ВИЧ-1 дикого типа и 8-Cl ТИБО в комплексе с мутантом Tyr181Cys ВИЧ-1 RT, устойчивым к лекарственным средствам». Журнал молекулярной биологии . 264 (5): 1085–100. дои : 10.1006/jmbi.1996.0698 . ПМИД 9000632 .

[22] Сю, Ю; Дас, К; Дин, Дж; Кларк-младший, AD; Кляйм, JP; Рёснер, М; Винклер, я; Рисс, Г; и др. (1998). «Структуры мутанта Tyr188Leu и обратной транскриптазы ВИЧ-1 дикого типа в комплексе с ненуклеозидным ингибитором HBY 097: гибкость ингибитора является полезной конструктивной особенностью для снижения лекарственной устойчивости». Журнал молекулярной биологии . 284 (2): 313–23. дои : 10.1006/jmbi.1998.2171 . ПМИД 9813120 .

[23] Рен, Дж; Эснуф, Р; Гарман, Э; Сомерс, Д; Росс, К; Кирби, я; Килинг, Дж; Дарби, Дж; и др. (1995). «Структуры высокого разрешения RT ВИЧ-1 из четырех комплексов RT-ингибитор». Структурная биология природы . 2 (4): 293–302. дои : 10.1038/nsb0495-293 . ПМИД 7540934 . S2CID 34618424 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]