Ралтегравир
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Изентресс |
| Другие имена | РАЛ |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | a608004 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 60% (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) |
| Связывание с белками | 83% |
| Метаболизм | Печень (UGT1A1) |
| Период полувыведения | 9 часов |
| Экскреция | фекалии и моча |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| НИАИД Химическая база данных | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.124.631 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 20 Ч 21 Ф Н 6 О 5 |
| Молярная масса | 444.423 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Ралтегравир , продаваемый под торговой маркой Isentress , представляет собой антиретровирусный препарат , используемый вместе с другими лекарствами для лечения ВИЧ/СПИДа . [ 5 ] Его также можно использовать в рамках постконтактной профилактики для предотвращения заражения ВИЧ после потенциального контакта. [ 6 ] Его принимают внутрь. [ 5 ]
Общие побочные эффекты включают проблемы со сном, чувство усталости, тошноту , высокий уровень сахара в крови и головные боли . [ 6 ] Серьезные побочные эффекты могут включать аллергические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона , распад мышц и проблемы с печенью . [ 6 ] Неясно, ли использование во время беременности или грудного вскармливания . безопасно [ 6 ] Ралтегравир представляет собой ингибитор переноса цепи ВИЧ-интегразы , который блокирует функционирование ВИЧ-интегразы , необходимой для репликации вируса . [ 6 ]
Ралтегравир был одобрен для медицинского применения в США в 2007 году. [ 6 ] Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 7 ] ламивудина/ралтегравира комбинация с ламивудином . Также доступна [ 6 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]
Ралтегравир изначально был одобрен для применения только у лиц, инфекция которых оказалась устойчивой к другим препаратам ВААРТ . [ 8 ] США Однако в июле 2009 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предоставило расширенное разрешение на применение ралтегравира у всех пациентов. [ 9 ] Как и любой другой препарат ВААРТ, ралтегравир вряд ли проявит эффективность при использовании в качестве монотерапии из-за высокой мутагенной природы ВИЧ. [ нужна медицинская ссылка ]
В декабре 2011 года он был одобрен для применения у детей старше двух лет в виде таблеток перорально два раза в день по рецепту вместе с двумя другими антиретровирусными препаратами для формирования коктейля (в большинстве схем лечения антиретровирусными препаратами для взрослых и детей используются эти коктейли). . [ нужна ссылка ] Ралтегравир доступен в жевательной форме, но поскольку две формы таблеток не являются взаимозаменяемыми, жевательные таблетки разрешены для применения только у детей от 2 до 11 лет. [ нужна ссылка ] Подростки старшего возраста будут использовать формулировку для взрослых. [ 10 ] [ не удалось пройти проверку ]
Эффективность
[ редактировать ]В исследовании препарата в составе комбинированной терапии ралтегравир продемонстрировал мощную и длительную антиретровирусную активность, аналогичную активности эфавиренца, через 24 и 48 недель, но уровень РНК ВИЧ-1 ниже уровня обнаружения и более быстрыми темпами. [ нужна медицинская ссылка ] После 24 и 48 недель лечения ралтегравир не приводил к повышению уровня общего холестерина в сыворотке крови , холестерина липопротеинов низкой плотности или триглицеридов . [ 11 ] [ 12 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Ралтегравир, как правило, хорошо переносился при использовании в сочетании с оптимизированными схемами фоновой терапии у пациентов с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение, в исследованиях продолжительностью до 48 недель. [ 13 ]
Механизм действия
[ редактировать ]В качестве ингибитора интегразы ралтегравир нацелен на интегразу , фермент, общий для ретровирусов, который интегрирует вирусный генетический материал в хромосомы человека , что является критическим шагом в модели ВИЧ-инфекции. [ нужна медицинская ссылка ] Препарат метаболизируется посредством глюкуронидации . [ 14 ]
Химия
[ редактировать ]Ралтегравир синтезировали несколькими способами, которые были рассмотрены. [ 15 ] [ 16 ]
В одном из методов его производства 2-амино-2-метилпропаннитрил подвергают взаимодействию с хлорангидридом 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоновой кислоты, используя N-метилморфолин в качестве основания . Продукт обрабатывают водным гидроксиламином с образованием амидоксима . Центральное пиримидоновое кольцо препарата затем создается при реакции амидоксима с диметилацетилендикарбоксилатом . Синтез завершается превращением оставшегося метилового эфира промежуточного продукта в амид с помощью 4-фторбензиламина с последующим метилированием с использованием иодида триметилсульфоксония . Использование этого реагента обеспечивает необходимую хемоселективность , благодаря чему метилирование происходит по атому азота пиримидона. [ 17 ]
История
[ редактировать ]Ралтегравир был первым ингибитором интегразы, получившим одобрение в США в октябре 2007 года. [ 18 ] [ 8 ] [ 19 ] Он был разработан компанией Merck и описан Summa et al. в Журнале медицинской химии. [ 20 ]
Великобритании В июле 2024 года Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения разрешило выпуск первых дженериков ралтегравира для взрослых и детей с ВИЧ-инфекцией весом не менее 40 кг. Разрешение было выдано компаниям Lupine Healthcare (UK) Limited и Zentiva Pharma UK Limited. [ 21 ]
Исследовать
[ редактировать ]Ралтегравир существенно изменяет динамику и распад вируса ВИЧ, и дальнейшие исследования в этой области продолжаются. В клинических исследованиях у пациентов, принимавших ралтегравир, вирусная нагрузка достигалась менее 50 копий на миллилитр раньше, чем у пациентов, принимавших столь же мощные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы или ингибиторы протеазы . Эта статистически значимая разница в снижении вирусной нагрузки заставила некоторых исследователей ВИЧ начать подвергать сомнению давние парадигмы о динамике и распаде вируса ВИЧ. [ 22 ] В настоящее время продолжаются исследования способности ралтегравира воздействовать на латентные резервуары вируса и, возможно, способствовать ликвидации ВИЧ. [ 23 ]
Результаты исследования были опубликованы в Медицинском журнале Новой Англии 24 июля 2008 года. Авторы пришли к выводу, что «ралтегравир плюс оптимизированная базовая терапия обеспечивают лучшее подавление вируса, чем одна оптимизированная базовая терапия в течение как минимум 48 недель». [ 24 ]
Исследования белков терминазы цитомегаловируса человека (ЦМВЦ) показали, что ралтегравир может блокировать репликацию вируса герпесвирусов . [ 25 ]
В январе 2013 года было начато исследование фазы II для оценки терапевтической пользы ралтегравира при лечении рассеянного склероза (РС). [ 26 ] Препарат активен в отношении эндогенных ретровирусов человека (HERV) и, возможно, вируса Эпштейна-Барра , которые, как предполагается, участвуют в патогенезе ремиттирующего рассеянного склероза. [ нужна ссылка ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Обновления о безопасности бренда в монографии о продукции» . Здоровье Канады . 7 июля 2016 года . Проверено 1 апреля 2024 г.
- ^ «Изентресс 400 мг Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (эмс) . Проверено 11 июля 2021 г.
- ^ «Изентресс-ралтегравир таблетка, таблетка Изентресс-ралтегравир, покрытая пленочной оболочкой, жевательные гранулы Изентресс-ралтегравир, для суспензии» . ДейлиМед . Проверено 11 июля 2021 г.
- ^ «Изентресс ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 12 июля 2021 г.
- ^ Jump up to: а б Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. с. 429. ИСБН 978-0-85711-156-2 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г «Ралтегравир Калий» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 8 декабря 2017 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Jump up to: а б «Пакет одобрения лекарственного препарата Исентресс» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 22 февраля 2008 года . Проверено 15 ноября 2009 г.
- ^ «ОБНОВЛЕНИЕ 2: одобрение FDA расширило использование препарата против ВИЧ компании Merck Isentress» . Рейтер . 10 июля 2009 г.
- ^ «FDA одобрило ралтегравир для детей и подростков с ВИЧ» .
- ^ Марковиц М., Нгуен Б.И., Готуццо Э., Мендо Ф., Ратанасуван В., Ковач С. и др. (октябрь 2007 г.). «Быстрый и стойкий антиретровирусный эффект ингибитора интегразы ВИЧ-1 ралтегравира в составе комбинированной терапии у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавших лечения: результаты 48-недельного контролируемого исследования» . Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 46 (2): 125–133. дои : 10.1097/QAI.0b013e318157131c . ПМИД 17721395 . S2CID 6130143 .
- ^ Стивенсон Дж. (апрель 2007 г.). «Исследователи, опирающиеся на новые лекарства от ВИЧ: расширят арсенал лекарств против устойчивого вируса». ДЖАМА . 297 (14): 1535–1536. дои : 10.1001/jama.297.14.1535 . ПМИД 17426263 .
- ^ Крокстолл Дж.Д., Ким С.Дж. (май 2009 г.). «Ралтегравир: обзор его использования в лечении ВИЧ-инфекции у пациентов, ранее проходивших лечение». Наркотики . 69 (8): 1059–1075. дои : 10.2165/00003495-200969080-00007 . ПМИД 19496631 . S2CID 195685470 .
- ^ «Антиретровирусные препараты против ВИЧ в разработке» . www.thebody.com . 30 марта 2006 г.
- ^ Хант Дж.А. (2010). «Ралтегравир (Изентресс): первый в своем классе ингибитор интегразы ВИЧ-1». Современный синтез лекарств . стр. 1–15. дои : 10.1002/9780470768594.ch1 . ISBN 978-0-470-76859-4 .
- ^ Варданян Р., Грубий В. (2016). «34: Противовирусные препараты». Синтез лекарств-бестселлеров . стр. 719–720. дои : 10.1016/B978-0-12-411492-0.00034-1 . ISBN 978-0-12-411492-0 . S2CID 75449475 .
- ^ Патент WO 2013098854 , Гурджар М.К., Сонаване С.П., Майкап Г.С., Патил Г.Д., Шинде С.Б., Патил П.С. Мехта С.С., «Синтез ралтегравира», опубликовано 4 июля 2013 г., передано Emcure Pharmaceuticals Ltd.
- ^ «Одобрение FDA препарата Изентресс (ралтегравир)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 25 июня 2009 года. Архивировано из оригинала 10 июля 2009 года . Проверено 15 ноября 2009 г.
- ^ Даррант JD, Маккаммон JA (октябрь 2011 г.). «Молекулярно-динамическое моделирование и открытие лекарств» . БМК Биология . 9 (1): 71. дои : 10.1186/1741-7007-9-71 . ПМК 3203851 . ПМИД 22035460 .
- ^ Сумма В., Петрокки А., Бонелли Ф., Крещенци Б., Донги М., Феррара М. и др. (сентябрь 2008 г.). «Открытие ралтегравира, мощного, селективного перорального биодоступного ингибитора ВИЧ-интегразы для лечения ВИЧ-СПИД-инфекции». Журнал медицинской химии . 51 (18): 5843–5855. дои : 10.1021/jm800245z . ПМИД 18763751 .
- ^ «Одобрены дженерики ралтегравира против ВИЧ» . Европейский фармацевтический обзор . Проверено 29 июля 2024 г.
- ^ «Ускоренный распад вируса с помощью ралтегравира» . www.thebodypro.com . 24 июля 2007 г.
- ^ Номер клинического исследования NCT00554398 «Влияние интенсификации MK-0518 (Ралтегравир) на латентность вируса ВИЧ-1 у пациентов с предшествующей полной подавлением вируса» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Стейгбигель Р.Т., Купер Д.А., Кумар П.Н., Эрон Дж.Е., Шехтер М., Марковиц М. и др. (июль 2008 г.). «Ралтегравир с оптимизированной фоновой терапией при резистентной инфекции ВИЧ-1» . Медицинский журнал Новой Англии . 359 (4): 339–354. doi : 10.1056/NEJMoa0708975 . ПМИД 18650512 .
- ^ «Препараты против СПИДа могут быть эффективны против вируса герпеса» . ScienceDaily .
- ^ Джованнони Дж. (24 мая 2017 г.). «Пилотное исследование ралтегравира (изентресс) при рецидивирующем рассеянном склерозе - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Мировой патент на калийную соль. Архивировано 14 октября 2007 г. в Wayback Machine.
