Нелфинавир
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Вирасепт |
| Другие имена | НФВ |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| МедлайнПлюс | а697034 |
| Данные лицензии |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Неопределенный; увеличивается при приеме с едой [ 1 ] |
| Связывание с белками | >98% |
| Метаболизм | Печень через CYP, включая CYP3A4 и CYP2C19. |
| Период полувыведения | 3,5–5 часов |
| Экскреция | фекалии (87%), моча (1–2%) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| НИАИД Химическая база данных | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 32 Ч 45 Н 3 О 4 С |
| Молярная масса | 567.79 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | 349,94 ° С (661,89 ° F) |
  (что это?) (проверять) | |
Нелфинавир , продаваемый под торговой маркой Вирасепт , представляет собой антиретровирусный препарат, используемый при лечении ВИЧ/СПИДа . Нелфинавир принадлежит к классу препаратов, известных как ингибиторы протеазы (ИП), и, как и другие ИП, почти всегда используется в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.
Нельфинавир представляет собой пероральный биодоступный ингибитор протеазы ВИЧ-1 вируса иммунодефицита человека (K i = 2 нМ) и широко назначается в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ для лечения ВИЧ-инфекции. [ 2 ]
Он был запатентован в 1992 году и одобрен для медицинского использования в 1997 году. [ 3 ]
Токсичность
[ редактировать ]Частые (>1%) побочные эффекты включают резистентность к инсулину , гипергликемию и липодистрофию . [ 4 ]
Нелфинавир может вызывать ряд побочных эффектов. Метеоризм, диарея или боль в животе являются обычными явлениями (т.е. наблюдаются более чем у одного из ста пациентов). Утомляемость, мочеиспускание, сыпь , язвы во рту или гепатит являются менее частыми последствиями (с ними сталкивается от одного из тысячи до одного из ста пациентов). Могут возникнуть нефролитиаз , артралгия , лейкопения , панкреатит или аллергические реакции, но они встречаются редко (менее одного пациента на тысячу).
Другая биологическая активность
[ редактировать ]Противовирусное средство
[ редактировать ]Нелфинавир подавляет созревание и экспорт вируса простого герпеса 1 типа. [ 5 ] и вирус саркомы Капоши . [ 6 ]
Противовирусная активность
[ редактировать ]Было обнаружено, что нелфинавир и простые производные ингибируют выработку фактора вирулентности стрептолизина S , цитолизина, продуцируемого человеческим патогеном Streptococcus pyogenes . [ 7 ] Нельфинавир и родственные ему молекулы не проявляли заметной антибиотической активности, но также ингибировали продукцию других биологически активных молекул, включая плантазолицин (антибиотик), листериолизин S (цитолизин) и клостридиолизин S (цитолизин) другими бактериями . [ 7 ]
Взаимодействия
[ редактировать ] |
Профиль взаимодействия Нелфинавира аналогичен профилю взаимодействия других ингибиторов протеазы . Большинство взаимодействий происходит на уровне цитохрома P450 изоферментов 3A4 и CYP2C19 , посредством которых метаболизируется нелфинавир.
Фармакология
[ редактировать ] |
Нелфинавир следует принимать во время еды. Прием препарата во время еды снижает риск возникновения диареи как побочного эффекта.
Механизм действия
[ редактировать ]Нельфинавир является ингибитором протеазы : он ингибирует протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. ВИЧ-протеаза представляет собой аспартат-протеазу, которая расщепляет молекулы вирусного белка на более мелкие фрагменты и жизненно важна как для репликации вируса внутри клетки, так и для высвобождения зрелых вирусных частиц из инфицированной клетки. Нелфинавир является конкурентным ингибитором [ 4 ] (2 нМ), который предназначен для прочного связывания и не расщепляется из-за присутствия гидроксильной группы, в отличие от кетогруппы в имитаторе среднего аминокислотного остатка, который в противном случае был бы S-фенилцистеином. Все ингибиторы протеазы связываются с протеазой, точный способ связывания определяет, как молекула ингибирует протеазу. Способ, которым Нельфинавир связывает фермент, может быть достаточно уникальным, чтобы снизить перекрестную резистентность. [ нужны разъяснения ] между ним и другими ИП. Кроме того, не все ИП ингибируют протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
История
[ редактировать ]Нелфинавир был разработан Agouron Pharmaceuticals в рамках совместного предприятия с Eli Lilly and Company. [ 8 ] Agouron Pharmaceuticals была приобретена Warner Lambert в 1999 году и теперь является дочерней компанией Pfizer. В Европе его продает компания Hoffman-La Roche , а в других странах — компания ViiV Healthcare . [ нужна ссылка ]
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило его для терапевтического использования в марте 1997 года. [ нужна ссылка ] сделав его двенадцатым [ нужна ссылка ] одобренный антиретровирусный препарат. Первоначальный выпущенный продукт оказался крупнейшим [ нужна ссылка ] «запуск биотехнологий» в истории фармацевтической промышленности: объем продаж за первый год превысил 335 миллионов долларов США. [ нужна ссылка ] Агурона Срок действия патента на препарат истек в 2014 году.
В июне 2007 года Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения и Европейское агентство по лекарственным средствам [ 9 ] выпустила предупреждение с просьбой отозвать все лекарства, находящиеся в обращении, поскольку некоторые партии могли быть загрязнены химическими веществами, потенциально вызывающими рак.
Исследовать
[ редактировать ]С 2009 года нелфинавир исследуется на предмет потенциального использования в качестве противоракового средства. [ 10 ] При применении к раковым клеткам в культуре ( in vitro ) он может подавлять рост различных типов рака и вызывать гибель клеток ( апоптоз ). [ 11 ] Когда Нелфинавир давали лабораторным мышам с опухолями простаты или головного мозга, он мог подавлять рост опухоли у этих животных. [ 12 ] [ 13 ] На клеточном уровне нелфинавир оказывает множество эффектов, подавляя рост рака; Двумя основными из них, по-видимому, являются ингибирование сигнального пути Akt/PKB и активация стресса эндоплазматического ретикулума с последующим развернутым белковым ответом . [ 14 ]
В США проводится (или уже завершено) около трёх десятков клинических испытаний с целью определить, эффективен ли нелфинавир в качестве противоракового средства у людей. [ 15 ] В некоторых из этих исследований нелфинавир используется отдельно в качестве монотерапии, тогда как в других он сочетается с другими методами лечения рака, такими как хорошо зарекомендовавшие себя химиотерапевтические агенты или лучевая терапия . [ нужна ссылка ]
По состоянию на апрель 2022 г. [update]Нелфинавир изучается как радиосенсибилизирующий агент в рамках лечения распространенного рака шейки матки. [ 16 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Вирасепт (нелфинавира мезилат) Таблетки и порошок для перорального применения. Полная информация о назначении» (PDF) . Компания ViiV Healthcare. Исследовательский Треугольник Парк, Северная Каролина 27709 . Проверено 23 ноября 2015 г.
- ^ Чжан К.Е., Ву Э., Патик А.К., Керр Б., Зорбас М., Ланкфорд А. и др. (апрель 2001 г.). «Циркулирующие метаболиты ингибитора протеазы вируса иммунодефицита человека нелфинавира у человека: структурная идентификация, уровни в плазме и противовирусная активность» . Антимикробные средства и химиотерапия . 45 (4): 1086–1093. doi : 10.1128/AAC.45.4.1086-1093.2001 . ПМК 90428 . ПМИД 11257019 .
- ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 510. ИСБН 9783527607495 .
- ^ Jump up to: а б Шим Дж.С., Лю Дж.О. (2014). «Последние достижения в репозиционировании лекарств для открытия новых противораковых препаратов» . Международный журнал биологических наук . 10 (7): 654–663. дои : 10.7150/ijbs.9224 . ПМК 4081601 . ПМИД 25013375 .
- ^ Калу Н.Н., Десаи П.Дж., Ширли К.М., Гибсон В., Деннис П.А., Амбиндер Р.Ф. (май 2014 г.). «Нелфинавир подавляет созревание и экспорт вируса простого герпеса 1» . Журнал вирусологии . 88 (10): 5455–5461. дои : 10.1128/JVI.03790-13 . ПМК 4019105 . ПМИД 24574416 .
- ^ Гантт С., Карлссон Дж., Икома М., Гачелет Э., Грей М., Гебалль А.П. и др. (июнь 2011 г.). «Ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир ингибирует in vitro репликацию герпесвируса, связанного с саркомой Капоши» . Антимикробные средства и химиотерапия . 55 (6): 2696–2703. дои : 10.1128/AAC.01295-10 . ПМК 3101462 . ПМИД 21402841 .
- ^ Jump up to: а б Мэксон Т., Дин С.Д., Моллой Э.М., Кокс К.Л., Маркли А.Л., Ли С.В., Митчелл Д.А. (май 2015 г.). «Ингибиторы протеазы ВИЧ блокируют выработку стрептолизина S» . АКС Химическая биология . 10 (5): 1217–1226. дои : 10.1021/cb500843r . ПМЦ 4574628 . ПМИД 25668590 .
- ^ Калдор С.В., Калиш В.Дж., Дэвис Дж.Ф., Шетти Б.В., Фриц Дж.Э., Аппельт К. и др. (ноябрь 1997 г.). «Вирасепт (мезилат нелфинавира, AG1343): мощный биодоступный пероральный ингибитор протеазы ВИЧ-1». Журнал медицинской химии . 40 (24): 3979–3985. дои : 10.1021/jm9704098 . ПМИД 9397180 .
- ^ Пресс-релиз Европейского агентства по лекарственным средствам о возможном генотоксичном загрязнении этилмезилатом.
- ^ Чоу В.А., Цзян С., Гуань М. (январь 2009 г.). «Препараты против ВИЧ для лечения рака: назад в будущее?». «Ланцет». Онкология . 10 (1): 61–71. дои : 10.1016/S1470-2045(08)70334-6 . ПМИД 19111246 .
- ^ Джиллс Дж., Лопикколо Дж., Цурутани Дж., Шумейкер Р.Х., Бест СиДжей, Абу-Асаб М.С. и др. (сентябрь 2007 г.). «Нелфинавир, ведущий ингибитор протеазы ВИЧ, представляет собой противораковый агент широкого спектра действия, который вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, аутофагию и апоптоз in vitro и in vivo» . Клинические исследования рака . 13 (17): 5183–5194. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-07-0161 . ПМИД 17785575 .
- ^ Пирко П., Кардош А., Ван В., Сюн В., Шёнталь А.Х., Чен Т.С. (ноябрь 2007 г.). «Ингибиторы протеазы ВИЧ-1 нелфинавир и атазанавир вызывают гибель злокачественной глиомы, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума» . Исследования рака . 67 (22): 10920–10928. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0796 . ПМИД 18006837 .
- ^ Ян Й., Икезоэ Т., Такеучи Т., Адачи Й., Оцуки Й., Такеучи С. и др. (июль 2005 г.). «Ингибитор протеазы ВИЧ-1 индуцирует остановку роста и апоптоз клеток LNCaP рака простаты человека in vitro и in vivo в сочетании с блокадой андрогенного рецептора STAT3 и передачи сигналов AKT» . Раковая наука . 96 (7): 425–433. дои : 10.1111/j.1349-7006.2005.00063.x . ПМЦ 11158579 . ПМИД 16053514 . S2CID 44702882 .
- ^ Колтай Т (2015). «Нелфинавир и другие ингибиторы протеазы при раке: механизмы противораковой активности» . F1000Исследования . 4 (2): 9. дои : 10.12688/f1000research.5827.2 . ПМЦ 4457118 . ПМИД 26097685 .
- ^ «Поиск: Нелфинавир, рак — Результаты списка — ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov .
- ^ Номер клинического исследования NCT03256916 «Рандомизированное клиническое исследование III фазы по изучению радиосенсибилизирующего эффекта нельфинавира при местно-распространенном раке шейки матки». на сайте ClinicalTrials.gov
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Пай В.Б., Нахата MC (март 1999 г.). «Нелфинавира мезилат: ингибитор протеазы». Анналы фармакотерапии . 33 (3): 325–339. дои : 10.1345/aph.18089 . ПМИД 10200859 . S2CID 24066955 .
- Бардсли-Эллиот А., Плоскер Г.Л. (март 2000 г.). «Нелфинавир: обновленная информация о его использовании при ВИЧ-инфекции» . Наркотики . 59 (3): 581–620. дои : 10.2165/00003495-200059030-00014 . ПМИД 10776836 .
