Викривирок
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
5-({4-[(3 S )-4-{2-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}-3-метилпиперазин-1-ил]-4-метилпиперидин-1-ил}карбонил )-4,6-диметилпиримидин
| |
| Идентификаторы | |
| |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| МеШ | Викривирок |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ |
|
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 28 Ч 38 Ж 3 Н 5 О 2 | |
| Молярная масса | 533.629 g/mol |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Викривирок , ранее называвшийся SCH 417690 и SCH-D, представляет собой пиримидиновый CCR5 ингибитор входа ВИЧ -1 . Его разработала фармацевтическая компания Schering-Plough . Компания Merck решила не добиваться одобрения регулирующих органов для использования у пациентов, уже проходивших лечение, поскольку препарат не достиг основных конечных показателей эффективности на поздних стадиях исследований. Клинические испытания продолжаются на пациентах, ранее не лечившихся от ВИЧ.
ВИЧ-1 фон
[ редактировать ]Механизмы ряда доступных препаратов против ВИЧ предотвращают действие фермента обратной транскриптазы вируса или фермента протеазы, позволяя вирусу проникнуть в клетку до того, как эти лекарства подействуют. Однако ингибиторы CCR5, такие как викривирок, а также другие ингибиторы проникновения ВИЧ-1, ингибируют начальные стадии жизненного цикла вируса. [ 1 ]
ВИЧ-1 запись
[ редактировать ]ВИЧ связывается и сливается с Т-клетками -мишенями или макрофагами с помощью gp120 и gp41 , единственных двух белков, которые, как известно, присутствуют на поверхности вирусной оболочки . [ 2 ] Одна молекула каждого белка нековалентно связывается с другой на вирусной мембране, и три из этих единиц объединяются, образуя гетеротример gp120/gp41 , который удерживает gp41 в конформационно- метастабильном состоянии . [ 2 ]
Слияние мембран начинается со связывания gp120 с CD4 , гликопротеином, который экспрессируется на поверхности клетки-мишени. [ 1 ] При связывании gp120 претерпевает конформационные изменения, которые вызывают образование сайта связывания корецептора на gp120. [ 2 ] Все штаммы ВИЧ-1 используют один из двух корецепторов: CCR5 или CXCR4; специфичность корецептора будет описана ниже. Как только gp120 связывается с корецептором, gp41 претерпевает конформационные изменения, которые высвобождают его из некогда метастабильного положения. [ 2 ] Это изменение приводит к тому, что гидрофобный N-конец белка gp41, также известный как домен слияния, вставляется в мембрану клетки-хозяина и закрепляет вирус на месте. [ 1 ] [ 2 ] Вставка gp41 в клетку-мишень вызывает тонкую перестройку белка gp41, которая объединяет две тримерные спиральные спирали, HR1 и HR2, образуя пучок из шести спиралей. [ 2 ] Пучок позволяет вирусным и клеточным мембранам сближаться и в конечном итоге сливаться вместе, что приводит к высвобождению вирусного генома в цитоплазму клетки-мишени. [ 2 ]
Корецепторы и тропизм
[ редактировать ]Два корецептора, участвующие во входе ВИЧ-1, CCR5 и CXCR4 , принадлежат к более крупному семейству 7-трансмембранных сегментов ( 7TM ), связанных с G-белком рецепторов. [ 2 ] Таким образом, ВИЧ-1 можно классифицировать в соответствии со специфичностью к тому или иному корецептору. Вирус R5, также известный как М-тропный ВИЧ-1, нацелен на макрофаги и использует CCR5 в качестве корецептора. Вирус X4, или Т-тропный ВИЧ-1, нацелен на Т-клетки и использует CXCR4 в качестве корецептора. Также существуют двухтропные штаммы ВИЧ-1, которые используют оба рецептора. [ 1 ] Селективность в отношении того или иного корецептора особенно зависит от петли V3, высоковариабельной и структурно гибкой области gp120, состоящей примерно из 35 аминокислот. Тропизм можно предсказать с помощью метода 11/25, который ищет основные аминокислоты в положениях 11 и 25 в петле V3 и предполагает наличие вируса X4. [ 2 ]
Однако использование корецепторов может меняться в ходе инфекции. У 90% пациентов на ранних стадиях инфекции ВИЧ-1 имеется вирус R5. Однако после пяти лет заражения около 50% всех пациентов имеют обнаруживаемое количество вируса X4. [ 2 ] Причины этого переключения в настоящее время неясны. Однако вирусные изменения от использования корецептора CCR5 к CXCR4 были связаны с более высокой скоростью потери CD4 + Т-клеток, быстрым прогрессированием вируса и увеличением скорости развития СПИДа и смертности. [ 1 ] [ 2 ]
CCR5-Δ32
[ редактировать ]Внимание к корецептору CCR5 как потенциальной мишени для лекарств против ВИЧ началось в 1996 году с открытием CCR5-Δ32 или CCR5 дельта-32, мутационного варианта гена, кодирующего CCR5. [ 1 ] Удаление 32 пар оснований в этом гене приводит к нефункциональным рецепторам CCR5. [ 1 ] Хотя частота этой мутации среди населения европеоидной расы составляет 0,0808, люди африканского или азиатского происхождения, по-видимому, не обладают этим аллелем. [ 1 ] Гомозиготы Δ32 или индивидуумы, обладающие двумя копиями варианта Δ32, не имеют функциональных рецепторов CCR5 и, следовательно, обладают высокой устойчивостью к ВИЧ-инфекции. [ 1 ] Лица, унаследовавшие одну копию варианта Δ32 и одну копию нормального гена CCR5, являются гетерозиготами CCR5. [ 1 ] Гетерозиготы Δ32 все еще восприимчивы к инфекции ВИЧ-1, но прогрессирование заболевания значительно задерживается по сравнению с теми, у кого есть две нормальные копии гена CCR5. Были разработаны антагонисты CCR5, которые вызывают деформацию корецептора CCR5, что приводит к неспособности клетки связываться с белком gp120 ВИЧ. [ 1 ]
SCH-C и викривирок
[ редактировать ]В 2001 году компания Schering-Plough разработала один из первых низкомолекулярных антагонистов CCR5, SCH-C или SCH 351125, который ингибировал репликацию ряда изолятов ВИЧ-1, которые использовали CCR5 в качестве корецептора для связывания. [ 3 ] Однако SCH-C вызывал умеренное, но дозозависимое удлинение корригированного сердечного интервала QT ( QTc ). [ 4 ] что привело к изучению альтернативных соединений, чьи противовирусные и фармакокинетические свойства превосходили свойства соединений первого поколения, таких как SCH-C. Викривирок был обнаружен в ходе высокопроизводительного скрининга и анализа отношений структура-активность (SAR). [ 5 ] По сравнению с SCH-C викривирок последовательно и более активно ингибирует репликацию вируса, связывается с CCR5 с более высоким сродством, чем SCH-C, и обладает более низким сродством к гена, связанному с эфиром-а-гоу-го ионному каналу транскрипта , который может свидетельствовать о более низком риске сердечных эффектов. [ 4 ]
Способ действия
[ редактировать ]Викривирок — неконкурентный аллостерический антагонист CCR5. [ 6 ] Его вводят перорально, и, поскольку он эффективен в наномолярных концентрациях, его можно принимать один раз в день. [ 1 ] [ 6 ] Викривирок связывается с небольшим гидрофобным карманом между трансмембранными спиралями вблизи внеклеточной поверхности рецептора CCR5. [ 1 ] Связывание с этим карманом вызывает конформационные изменения внеклеточного сегмента CCR5 и предотвращает связывание gp120 с клеткой-мишенью, следовательно, вообще предотвращая проникновение вируса в клетку-мишень. [ нужна ссылка ]
Специфические взаимодействия между CCR5 и викривироком были впервые описаны в 2008 году. [ 7 ] В частности, трифторметилфенильная группа викривирока может сильно взаимодействовать с остатком I198 пятой трансмембранной спирали (TM5) CCR5 посредством гидрофобных взаимодействий. Кроме того, между положительно заряженной третичной азотистой группой викривирока и гидрофильной областью, обеспечиваемой остатком E238 на TM7 CCR5, могут образовываться электростатические взаимодействия. Другие сильные взаимодействия, предсказанные группой, включают остаток Y108 на TM3 и Y251 на TM6. [ нужна ссылка ]
Клинические испытания
[ редактировать ]В настоящее время викривирок проходит критические испытания. Викривирок продемонстрировал значительное снижение уровня РНК ВИЧ у субъектов, инфицированных R5 . Среднее снижение уровня РНК ВИЧ по сравнению с исходным уровнем достигло 1,5 log 10 или более во всех группах лечения (10, 25, 50 мг, два раза в день ) в 14-дневном исследовании монотерапии у ВИЧ-инфицированных взрослых. [ 8 ]
Исследование фазы II на субъектах, инфицированных ВИЧ-1, ранее не получавших лечения, было прекращено после того, как частота вирусологических рецидивов у субъектов, которым вводили викривирок, увеличилась по сравнению с контрольными субъектами; однако дальнейшие исследования показывают, что введенная доза викривирока могла быть слишком низкой. [ 2 ] В настоящее время проводится новое исследование фазы II на пациентах с ВИЧ-1, ранее не получавших лечения. [ нужна ссылка ]
48-недельное исследование II фазы (ACTG5211), изучавшее безопасность и эффективность доз викривирока в дозах 5, 10 и 15 мг, показало, что у пациентов в группах лечения викривироком в дозе 10 и 15 мг медианное снижение вирусной нагрузки составило 1,92 и 1,44. (log 10 копий/мл) и медианное увеличение количества клеток CD4 на 130 и 96 (клеток/мкл) по сравнению с исходным уровнем соответственно. У большего числа пациентов в группах викривирока вирус не обнаруживался через 48 недель (РНК ВИЧ-1 <400/<50 копий/мл) по сравнению с пациентами в группе плацебо (57/37 процентов и 43/27 процентов против 14/11 процентов, соответственно). [ 9 ]
Результаты 48-недельного исследования II фазы (VICTOR-E1), в котором изучалось применение викривирока в дозах 20 или 30 мг в дополнение к схеме оптимизированной фоновой терапии (ОБТ) из > 3 препаратов, которая включала усиленный ритонавиром ингибитор протеазы, были опубликованы в Февраль 2008 г. Исследователи пришли к выводу, что «Викривирок в дозе 30 или 20 мг один раз в день в сочетании с содержащим ритонавир ОБТ обеспечивает устойчивое подавление вируса у пациентов, прошедших лечение, и увеличивает количество клеток CD4 независимо от количества активных препаратов в ОБТ». [ 10 ]
По состоянию на май 2008 г. были начаты два исследования фазы III (VICTOR-E3 и VICTOR E4) на пациентах, ранее проходивших лечение. [ 11 ] Клинические испытания на поздней стадии не достигли своих основных конечных точек эффективности, и с января 2010 года компания Merck решила не добиваться одобрения препарата регулирующими органами. [ 12 ] [ 13 ]
Опасения по поводу антагонистов CCR5
[ редактировать ]Имеющиеся данные клинических испытаний позволяют предположить, что новый метод борьбы с ВИЧ-1 может быть найден в антагонистах CCR5. Исследования викривирока продолжаются, и еще один антагонист CCR5, маравирок в настоящее время на рынке появился . Однако возникли опасения по поводу использования антагонистов CCR5 в качестве лечения ВИЧ, поскольку такие препараты могут способствовать появлению резистентных штаммов ВИЧ-1. Были выдвинуты гипотезы о двух возможностях такой устойчивости: ВИЧ-1 может эволюционировать и использовать только CXCR4 в качестве корецептора; или ВИЧ-1 может мутировать таким образом, что он все еще способен взаимодействовать с CCR5, несмотря на присутствие антагониста рецептора. [ 1 ] Фактически, устойчивые к маравироку варианты ВИЧ-1 уже были созданы in vitro путем мутации остатков в петле V3 gp120. [ 2 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н Идемьер В (2005). «Ингибиторы проникновения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (специфические блокаторы CCR5) в разработке: являются ли они следующими новыми методами лечения?» . Клинические испытания ВИЧ . 6 (5): 272–7. дои : 10.1310/979L-39QP-NC9G-WFTF . ПМИД 16306033 . S2CID 31384269 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м Цибрис А (2007). «Обновленная информация об ингибиторах CCR5: научное обоснование, клинические данные и предполагаемое использование» . Сеть исследований врачей . Проверено 11 мая 2008 г.
- ^ Палани А., Шапиро С., Кладер Дж.В., Гринли В.Дж., Кокс К., Стризки Дж., Эндрес М., Баруди Б.М. (2001). «Открытие 4-[(Z)-(4-бромфенил)-(этоксиимино)метил]-1'-[(2,4-диметил-3-пиридинил)карбонил]-4'-метил-1,4'- N-оксид бипиперидина (SCH 351125): перорально биодоступный человеческий антагонист CCR5 для лечения ВИЧ-инфекции». J Med Chem . 44 (21): 3339–42. дои : 10.1021/jm015526o . ПМИД 11585437 .
- ^ Перейти обратно: а б Стризки Дж.М., Трембле С., Сюй С., Войчик Л., Вагнер Н., Гонсиорек В., Хипкин Р.В., Чжоу CC, Пульезе-Сиво С., Сяо Ю., Тагат Дж.Р., Кокс К., Пристли Т., Сорота С., Хуан В., Хирш М., Рейес Г.Р., Баруди Б.М. (2005). «Открытие и характеристика викривирока (SCH 417690), антагониста CCR5 с мощной активностью против вируса иммунодефицита человека типа 1» . Антимикробные средства и химиотерапия . 49 (12): 4911–4919. doi : 10.1128/AAC.49.12.4911-4919.2005 . ПМЦ 1315929 . ПМИД 16304152 .
- ^ Тагат Дж.Р., МакКомби С.В., Назарено Д., Лаброли М.А., Сяо Ю., Стинсма Р.В., Стризки Дж.М., Баруди Б.М., Кокс К. и др. (2004). «Антагонисты CCR5 на основе пиперазина как ингибиторы ВИЧ-1. IV. Открытие 1-[(4,6-диметил-5-пиримидинил)карбонил]-4-[4-[2-метокси-1(R)-4- (трифторметил)фенил]этил-3(S)-метил-1-пиперазинил]-4-метилпиперидин (Sch-417690/Sch-D), мощный, высокоселективный и биодоступный при пероральном приеме антагонист CCR5». J Med Chem . 47 (10): 2405–8. дои : 10.1021/jm0304515 . ПМИД 15115380 .
- ^ Перейти обратно: а б СПИДинфо (2007). «Викривирока малеат» . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США . Проверено 11 мая 2008 г.
- ^ Кондру Р., Чжан Дж., Цзи С., Мирзадеган Т., Ротштейн Д., Санкуратри С., Диосеги М. (2008). «Молекулярные взаимодействия CCR5 с основными классами низкомолекулярных антагонистов CCR5 против ВИЧ». Мол. Фармакол . 73 (3): 789–800. дои : 10.1124/моль.107.042101 . ПМИД 18096812 . S2CID 16267853 .
- ^ Шюрманн Д. и др. (2007). «Противовирусная активность, фармакокинетика и безопасность викривирока, перорального антагониста CCR5, во время 14-дневной монотерапии у ВИЧ-инфицированных взрослых». СПИД . 21 (10): 1293–9. дои : 10.1097/QAD.0b013e3280f00f9f . ПМИД 17545705 . S2CID 6752651 .
- ^ Бейкер Р. (2007). «Безопасность и эффективность экспериментального антагониста CCR5 викривирока у пациентов с ВИЧ, ранее проходивших лечение: результаты ACTG 5211 за 48 недель» . ВИЧandHepatitis.com. Архивировано из оригинала 23 августа 2007 года . Проверено 11 мая 2008 г.
- ^ Хайлиман Л. (2008). «Викривирок, антагонист CCR5, демонстрирует постоянные преимущества и хорошую переносимость через 48 недель: исследование VICTOR-E1» . ВИЧandHepatitis.com . Проверено 11 мая 2008 г.
- ^ Бейкер Р. (2008). «Шеринг-Плау открывает набор для участия в двух исследованиях фазы III экспериментального антагониста CCR5 викривирока» . ВИЧandHepatitis.com. Архивировано из оригинала 12 ноября 2007 г. Проверено 11 мая 2008 г.
- ^ Лофтус П. (2010). «Merck не будет добиваться одобрения FDA на препарат против ВИЧ» . Уолл Стрит Джорнал . wsj.com . Проверено 21 января 2010 г.
- ^ Пирсон Р. (20 января 2010 г.). «Препарат Merck против ВИЧ, полученный в результате слияния Schering, не прошел испытания» . Reuters.com . Проверено 21 января 2010 г.