Зальцитабин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Хивид (снято с производства) |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | >80% |
| Связывание с белками | <4% |
| Метаболизм | Печеночный |
| Период полувыведения | 2 часа |
| Экскреция | Почечная (около 80%) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| НИАИД Химическая база данных | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.149.677 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C9H13N3OC9H13N3O3 |
| Молярная масса | 211.221 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Зальцитабин (2'-3'- дидезоксицитидин , ddC ), также называемый дидезоксицитидином, представляет собой нуклеозидный аналог ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), продаваемый под торговым названием Hivid . Зальцитабин стал третьим антиретровирусным препаратом, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения ВИЧ/СПИДа . Он используется как часть комбинированного режима .
Зальцитабин менее эффективен, чем некоторые другие нуклеозидные ИПП, имеет неудобную частоту приема три раза в день и связан с серьезными нежелательными явлениями. По этим причинам в настоящее время его редко используют для лечения вируса иммунодефицита человека ( ВИЧ ), а в некоторых странах его даже полностью исключили из аптек. [ 1 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Зальцитабин стал третьим антиретровирусным препаратом, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения ВИЧ/СПИДа. Он был одобрен 19 июня 1992 г. в качестве монотерапии и снова в 1996 г. для использования в сочетании с зидовудином (АЗТ). Использование комбинаций НИОТ практиковалось до второго одобрения FDA, и тройные комбинации препаратов с двойными НИОТ и ингибитором протеазы к этому времени не за горами были (ИП).
В 1992 году дидезоксицитидин был внесен в список специальных препаратов . [ 2 ]
Продажа и распространение залцитабина прекращено с 31 декабря 2006 г. [ 3 ]
Взаимодействие с лекарственными средствами
[ редактировать ]Ламивудин (3ТС) существенно ингибирует внутриклеточное фосфорилирование залцитабина до активной формы, в связи с чем препараты не следует назначать вместе. [ 4 ]
Кроме того, залцитабин не следует применять с другими препаратами, которые могут вызывать периферическую нейропатию , такими как диданозин и ставудин . [ 4 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Наиболее частыми нежелательными явлениями в начале лечения являются тошнота и головная боль. Более серьезными нежелательными явлениями являются периферическая невропатия , которая может возникнуть у 33% пациентов с запущенной стадией заболевания, язвы полости рта , язвы пищевода и, реже, панкреатит . [ 4 ]
Сопротивление
[ редактировать ]Резистентность к залцитабину развивается нечасто по сравнению с другими нИОТ и обычно встречается на низком уровне. [ 5 ] Наиболее распространенной мутацией, наблюдаемой in vivo, является T69D, которая, по-видимому, не приводит к перекрестной резистентности к другим нИОТ; мутации в положениях 65, 74, 75, 184 и 215 гена pol наблюдаются реже. [ 4 ] [ 5 ]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакокинетика
[ редактировать ]Зальцитабин имеет очень высокую степень абсорбции при пероральном приеме – более 80%. Выводится преимущественно почками, период полувыведения составляет 2 часа. [ 4 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Зальцитабин аналогом пиримидина . является Это производное существующего в природе дезоксицитидина , полученное путем замены гидроксильной группы в положении 3' на водород .
Он фосфорилируется в Т-клетках и других клетках-мишенях ВИЧ до активной трифосфатной формы, ddCTP. Этот активный метаболит действует как субстрат для обратной транскриптазы ВИЧ , а также путем включения в вирусную ДНК, тем самым прекращая удлинение цепи из-за отсутствия гидроксильной группы. Помимо ингибирования обратной транскриптазы ретровирусов, ddC ингибирует гамма-полимеразу митохондриальной ДНК, что приводит к дозолимитирующей токсичности. [ 6 ]
История
[ редактировать ]Зальцитабин был впервые синтезирован в 1960-х годах Джеромом Хорвицем. [ 7 ] [ 8 ] и впоследствии разработанный в качестве средства против ВИЧ Сэмюэлем Бродером , Хироаки Мицуя и Робертом Ярчоаном в Национальном институте рака (NCI). Как и диданозин , он был тогда лицензирован, поскольку NCI не имел права продавать лекарства. Таким образом, Национальные институты здравоохранения (NIH) передали лицензию на использование препарата компании Hoffmann-La Roche .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «залцитабин (CHEBI:10101)» . www.ebi.ac.uk. Проверено 18 января 2021 г.
- ^ Тёгльхофер В (1992). «[Новые специальные препараты, зарегистрированные в Австрии. Хивид (2',3'-дидезоксицитидин; ddC)]». Венский клинический еженедельник . 104 (12): 363–7. ПМИД 1353278 .
- ^ «Таблетки ВИЧ (залцитабин)» (PDF) . МД/предупреждение . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Июнь 2006 г. Архивировано из оригинала (PDF) 3 февраля 2012 г.
- ^ Jump up to: а б с д и «Таблетки ВИЧ (залцитабин). Информация о продукте» (PDF) . Рош. Сентябрь 2002 г. Архивировано из оригинала (PDF) 16 сентября 2009 г.
- ^ Jump up to: а б Мойл Дж.Дж. (август 1996 г.). «Использование моделей вирусной устойчивости к антиретровирусным препаратам для оптимизации выбора комбинаций и последовательностей лекарств». Наркотики . 52 (2). Спрингер Природа: 168–85. дои : 10.2165/00003495-199652020-00002 . ПМИД 8841736 . S2CID 27709969 .
- ^ Уокер У.А., Бойерле Дж., Лагуно М., Мурильяс Дж., Мосс С., Шмутц Г. и др. (февраль 2004 г.). «Истощение митохондриальной ДНК в печени при антиретровирусной терапии диданозином, ставудином или залцитабином». Гепатология . 39 (2). Балтимор, Мэриленд: 311–317. дои : 10.1002/hep.20074 . ПМИД 14767983 .
- ^ Хорвиц-младший, Чуа Дж., Да Рудж М.А., Ноэль М., Клундт И.Л. (январь 1966 г.). «Нуклеозиды. IX. Образование 2',2'-ненасыщенных пиримидиновых нуклеозидов посредством новой реакции бета-элиминирования». Журнал органической химии . 31 (1). Американское химическое общество (ACS): 205–11. дои : 10.1021/jo01339a045 . ПМИД 5900814 .
- ^ Устный рассказ об истории AZT , d4T и ddC Джерома Хорвица и Хироаки Мицуя в документальном фильме « Я жив сегодня - История лекарства от СПИДа» .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Позвонил Х.П., Дейл М.М., Риттер Дж.М. (1995). Фармакология (3-е изд.). Соединенное Королевство: Эльзевир Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-07560-5 . OCLC 903083639 .
- Ремингтон Дж.П. (1990). Геннард А.Р. (ред.). Фармацевтические науки Ремингтона (18-е изд.). Истон, Пенсильвания: Издательская компания Mack. ISBN 978-0-912734-04-0 . OCLC 24381485 .
- Мицуя Х., Бродер С. (март 1986 г.). «Ингибирование инфекционности и цитопатического действия in vitro человеческого Т-лимфотрофного вируса типа III/вируса, ассоциированного с лимфаденопатией (HTLV-III/LAV), с помощью 2',3'-дидезоксинуклеозидов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (6): 1911–5. Бибкод : 1986ПНАС...83.1911М . дои : 10.1073/pnas.83.6.1911 . ПМК 323194 . ПМИД 3006077 .
- Мицуя Х., Ярчоан Р., Бродер С. (сентябрь 1990 г.). «Молекулярные мишени для терапии СПИДа» . Наука 249 (4976). Американская ассоциация развития науки (AAAS): 1533–44. Бибкод : 1990Научный... 249.1533M дои : 10.1126/science.1699273 . ПМИД 1699273 .
- Мойл Дж. (март 1998 г.). «Переоценка залцитабина». Экспертное мнение об исследуемых препаратах . 7 (3). Информа Здравоохранение: 451–62. дои : 10.1517/13543784.7.3.451 . ПМИД 15991985 .
- Ярчоан Р., Мицуя Х., Бродер С. (октябрь 1988 г.). «Лечение СПИДа». Научный американец . 259 (4). Спрингер Природа: 110–9. Бибкод : 1988SciAm.259d.110Y . дои : 10.1038/scientificamerican1088-110 . ПМИД 3072667 .
- Ярчоан Р., Перно К.Ф., Томас Р.В., Клекер Р.В., Аллен Дж.П., Уиллс Р.Дж. и др. (январь 1988 г.). «Фаза I исследований 2',3'-дидезоксицитидина при тяжелой инфекции вируса иммунодефицита человека в качестве монотерапии и чередования с зидовудином (АЗТ)». Ланцет . 1 (8577). Эльзевир Б.В.: 76–81. дои : 10.1016/s0140-6736(88)90283-8 . ПМИД 2891981 . S2CID 35816286 .
- «Их своими словами: Сэмюэл Бродер, доктор медицинских наук» Исторический отдел, Национальные институты здравоохранения . 2 февраля 1997 г. Проверено 18 октября 2018 г.
- «Их своими словами: Роберт Ярчоан, доктор медицинских наук» Исторический отдел Национальных институтов здравоохранения . 3 апреля 1998 г. Проверено 18 октября 2018 г.