Бевиримат
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | ПА-457; 3-О-(3',3'-диметилсукцинил)- бетулиновая кислота |
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | Печеночная глюкуронидация ( опосредованная UGT1A3 ) |
| Период полувыведения | от 56,3 до 69,5 часов |
| Экскреция | фекальный [ 1 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ХЭМБЛ | |
| НИАИД Химическая база данных | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.125.475 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 36 Н 56 О 6 |
| Молярная масса | 584.838 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Бевиримат (код исследования MPC-4326 ) представляет собой препарат против ВИЧ, полученный из соединения, подобного бетулиновой кислоте , впервые выделенного из Syzygium claviflorum, китайской травы. Считается, что он ингибирует ВИЧ с помощью нового механизма, так называемого торможения созревания. [ 2 ] В настоящее время он не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Первоначально он был разработан фармацевтической компанией Panacos и прошел клинические испытания фазы IIb . 21 января 2009 года Myriad Genetics объявила о приобретении всех прав на бевиримат за 7 миллионов долларов США. [ 3 ] 8 июня 2010 года Myriad Genetics объявила, что отказывается от своего портфолио по борьбе с ВИЧ, чтобы больше сосредоточиться на разработке лекарств от рака. [ 4 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]По данным единственного доступного на данный момент исследования, «средний конечный период полувыведения бевиримата колебался от 56,3 до 69,5 часов, а средний клиренс — от 173,9 до 185,8 мл/час». [ 5 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Подобно ингибиторам протеазы , бевиримат и другие ингибиторы созревания препятствуют протеазному процессингу вновь транслированного предшественника полипротеина ВИЧ, называемого gag . Gag является важным структурным белком вируса ВИЧ. Gag подвергается цепочке взаимодействий как с самим собой, так и с другими клеточными и вирусными факторами для завершения сборки инфекционных вирусных частиц. Сборка ВИЧ представляет собой двухэтапный процесс, в котором участвует промежуточный незрелый капсид, который подвергается структурному резкому созреванию с образованием инфекционной частицы. Это изменение опосредовано вирусной протеазой, которая расщепляет предшественник полипротеина Gag, позволяя освобожденным частям повторно собраться с образованием ядра зрелой вирусной частицы. [ 6 ] Бевиримат предотвращает репликацию вируса, специфически ингибируя отщепление капсидного белка (CA) от спейсерного белка SP1. Во-первых, бевиримат проникает в растущую вирусную частицу, когда она отпочковывается от инфицированной клетки, и связывается с полипептидом Gag в сайте расщепления CA/SP1. Это предотвращает расщепление CA-SP1 ферментом протеазой. Поскольку капсидный белок остается связанным с SP1, ядро вирусной частицы не может сжаться до нормальной зрелой формы, что имеет решающее значение для инфекционности, что приводит к высвобождению незрелой, неинфекционной частицы. [ 7 ]
Метаболизм
[ редактировать ]Установлено, что бевиримат не ингибирует систему цитохрома Р450 и не взаимодействует с Р-гликопротеином человека. [ 7 ] Бевиримат в неформованной форме плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь. Некоторые из менее желательных свойств невведенного бевиримата и его солей включают: недостаточную биодоступность, плохую растворимость фармацевтической композиции в желудочном соке, недостаточную дисперсию бевиримата в желудочном соке, профиль долгосрочной безопасности ниже стандартного для пероральных лекарственных форм, ниже стандартного долгосрочного профиля безопасности. химическая и физическая стабильность конечной лекарственной формы, склонность к превращению в метастабильные формы, длительное время растворения для пероральных лекарственных форм и осаждение в желудочной или кишечной жидкости. Было показано, что некоторые фармацевтические композиции на основе бевиримата обладают лучшими свойствами по сравнению с неназванным бевириматом. Некоторые из этих свойств включают: улучшенную биодоступность, улучшенную растворимость композиции в желудочной жидкости, улучшенную дисперсию бевиримата в желудочной жидкости, улучшенную безопасность пероральных лекарственных форм, улучшенную химическую и физическую стабильность пероральной лекарственной формы, снижение превращения в метастабильные формы, и снижение скорости преципитации в желудочной жидкости. [ 8 ] Бевиримат быстро всасывался после перорального приема, при этом определяемые концентрации присутствовали в плазме в течение 15 минут после приема, а пиковые концентрации в плазме достигались примерно через один-три часа после приема. Средний период полувыведения из плазмы составлял от 58 до 80 часов. Такой длительный период полувыведения бевиримата позволяет принимать его один раз в день. Выведение бевиримата осуществляется преимущественно гепатобилиарным путем, при этом почечная элиминация составляет менее 1% дозы. [ 7 ]
Токсичность и побочные эффекты
[ редактировать ]Доклинические исследования не выявили каких-либо признаков того, что бевиримат может быть связан с какими-либо конкретными проблемами безопасности, которые ограничивали бы его клиническое применение. Доклинические исследования in vitro на клетках человека показывают, что бевиримат имеет низкий потенциал цитотоксичности. Нет никаких доказательств какой-либо токсичности для репродуктивной системы или развития, и он не обладает иммунотоксичностью. [ 7 ] Безопасность и фармакокинетику бевиримата первоначально оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с однократной дозой на здоровых добровольцах. Его применяли в виде раствора для перорального применения в дозах 25, 50, 100 и 250 мг. Концентрации в плазме были пропорциональны дозе, и соединение оказалось безопасным и хорошо переносимым, без дозолимитирующей токсичности и серьезных побочных эффектов. [ 6 ] В одном клиническом исследовании головные боли были наиболее частым побочным эффектом бевиримата, о котором сообщили четыре участника, принимавших бевиримат, и один, принимавший плацебо. Вторым наиболее частым побочным эффектом был дискомфорт в горле у двух участников, принимавших бевиримат. О серьезных побочных эффектах не сообщалось, все зарегистрированные побочные эффекты были легкими, и ни один из участников не прекратил прием бевиримата из-за побочных эффектов. [ 9 ]
Сопротивление
[ редактировать ]Исследования in vitro показали, что наличие ряда однонуклеотидных полиморфизмов в сайте расщепления CA/SP1 приводит к устойчивости к бевиримату. Однако мутации в этих сайтах не были обнаружены в клинических исследованиях I и II фаз. Вместо этого известно, что мутации в мотиве глютамин-валин-треонин (QVT) пептида SP1 вызывают устойчивость к бевиримату. Кроме того, было показано, что мутации V362I придают сильную устойчивость к бевиримату, тогда как мутации S373P и I376V могут придавать низкую устойчивость к бевиримату. Еще одним осложнением использования бевиримата является то, что, поскольку бевиримат нацелен на сайт расщепления CA/SP1, его также можно использовать при лечении пациентов, резистентных к ингибиторам протеаз. За исключением A364V, мутации в сайте расщепления CA/SP1 приводят к ухудшению приспособленности в сочетании с устойчивостью к ингибиторам протеазы. Это предполагает, что эти мутации могут развиваться медленно. Было показано, что резистентность к ингибитору протеазы может приводить к увеличению частоты возникновения мутаций в нижестоящем мотиве QVT. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
Клинические испытания
[ редактировать ]В декабре 2007 года были опубликованы некоторые результаты исследования фазы IIb . Thomson Financial News сообщила, что «некоторые пациенты «очень хорошо» реагируют на препарат, в то время как другая популяция «не реагирует так же хорошо на текущие уровни дозы». Panacos заявила, что намерена добавить в исследование группу с более высокой дозировкой. [ 14 ] Производитель препарата Panacos заявил, что успех бевиримата зависит от конкретного ВИЧ-инфекции пациента, не имеющего определенной группы генетических мутаций в белке Gag ВИЧ. Когда они оценили вирус участников исследования и обнаружили, что вирусологический ответ участника во многом зависел от того, имел ли белок Gag вируса участника полиморфизмы — множественные мутации в структуре белка. После отбора проб вируса у 100 пациентов из базы данных компании они обнаружили, что около 50 процентов не имеют полиморфизма Gag, а это означает, что около 50 процентов, вероятно, хорошо отреагируют на препарат. [ 15 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Баллок П., Ларсен Д., Пресс Р., Верман Т., Мартин Д.Е. (июль 2008 г.). «Абсорбция, распределение, метаболизм и выведение бевиримата у крыс». Утилизация биофармацевтических препаратов . 29 (7): 396–405. дои : 10.1002/bdd.625 . ПМИД 18615840 . S2CID 2987764 .
- ^ Смит П.Ф., Огунделе А., Форрест А., Уилтон Дж., Зальцведель К., Дото Дж., Аллауэй Г.П., Мартин Д.Е. (октябрь 2007 г.). «Фазы I и II исследования безопасности, вирусологического эффекта и фармакокинетики/фармакодинамики однократной дозы 3-о-(3',3'-диметилсукцинил)бетулиновой кислоты (бевиримат) против инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека» . Антимикроб. Агенты Чематер . 51 (10): 3574–81. дои : 10.1128/AAC.00152-07 . ПМК 2043264 . ПМИД 17638699 .
- ^ «Myriad Pharmaceuticals приобретает новый препарат против ВИЧ, бевиримат» . Пресс-релиз . Myriad Genetics, Inc. 21 января 2009 г. Архивировано из оригинала 2 августа 2009 г. Проверено 22 января 2009 г.
- ^ Мартин Д.Е., Блюм Р., Дото Дж., Гэлбрейт Х., Баллоу С. (2007). «Фармакокинетика многократного приема и безопасность бевиримата, нового ингибитора созревания ВИЧ, у здоровых добровольцев». Клин Фармакокинетика . 46 (7): 589–98. дои : 10.2165/00003088-200746070-00004 . ПМИД 17596104 . S2CID 44675540 .
- ^ Jump up to: а б Зальцведель К., Мартин Д.Е., Сакалян М. (2007). «Ингибиторы созревания: новый терапевтический класс нацелен на структуру вируса». СПИД преп . 9 (3): 162–72. ПМИД 17982941 .
- ^ Jump up to: а б с д Мартин Д.Е., Зальцведель К., Allaway GP (2008). «Бевиримат: новый ингибитор созревания для лечения инфекции ВИЧ-1». Антивирь. хим. Чематер . 19 (3): 107–13. дои : 10.1177/095632020801900301 . ПМИД 19024627 . S2CID 44480716 .
- ^ Заявка WO 2009042166 , Джейкоб Дж., Ричардс Дж., Августин Дж.Г., Милеа Дж.С., «Жидкие лекарственные формы бевиримата для перорального применения», опубликована 2 апреля 2009 г., передана Myriad Pharmaceuticals, Inc.
- ^ Мартин Д.Э., Блюм Р., Уилтон Дж., Дото Дж., Гэлбрейт Х., Берджесс Г.Л., Смит ПК, Баллоу С. (сентябрь 2007 г.). «Безопасность и фармакокинетика бевиримата (PA-457), нового ингибитора созревания вируса иммунодефицита человека, у здоровых добровольцев» . Антимикроб. Агенты Чематер . 51 (9): 3063–6. дои : 10.1128/AAC.01391-06 . ПМК 2043192 . ПМИД 17576843 .
- ^ Кнапп DJ, Харриган П.Р., Пун А.Ф., Брюмме З.Л., Брокман М., Чунг П.К. (январь 2011 г.). «Отбор in vitro клинически значимых мутаций, устойчивых к бевиримату, выявленных с помощью «глубокого» секвенирования серийно перенесенного квазивидового рекомбинантного ВИЧ-1» . Дж. Клин. Микробиол . 49 (1): 201–8. дои : 10.1128/JCM.01868-10 . ПМК 3020451 . ПМИД 21084518 .
- ^ Нгуен А.Т., Физли К.Л., Джексон К.В., Нитц Т.Дж., Зальцведель К., Air GM, Сакалиан М. (2011). «Прототип ингибитора созревания ВИЧ-1, бевиримат, связывается с сайтом расщепления CA-SP1 в незрелых частицах Gag» . Ретровирусология . 8 :101. дои : 10.1186/1742-4690-8-101 . ПМК 3267693 . ПМИД 22151792 .
- ^ Дыбовский Ю.Н., Рименшнейдер М., Хауке С., Пика М., Верхейен Дж., Хоффманн Д., Хайдер Д. (2011). «Улучшенное прогнозирование устойчивости к бевиримату за счет сочетания структурных и последовательностных классификаторов» . Биологические данные Мин . 4:26 . дои : 10.1186/1756-0381-4-26 . ПМЦ 3248369 . ПМИД 22082002 .
- ^ Лу В., Зальцведель К., Ван Д., Чакраварти С., Фрид Э.О., Wild CT, Ли Ф (июль 2011 г.). «Единичного полиморфизма SP1 подтипа C ВИЧ-1 достаточно, чтобы придать естественную устойчивость к ингибитору созревания бевиримату» . Антимикроб. Агенты Чематер . 55 (7): 3324–9. дои : 10.1128/AAC.01435-10 . ПМК 3122462 . ПМИД 21502630 .
- ^ Чжоу, Ванфэн. Панакос: данные бевиримата подтверждают дальнейшее повышение дозы. [ постоянная мертвая ссылка ] Финансовые новости Томсона. 10 декабря 2007 г.
- ^ Панакос - Пресс-релизы, заархивированные 15 января 2011 г., в Wayback Machine.