Каланолид А
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | >97% |
| Метаболизм | Печеночная (в основном CYP3A4 -опосредованная) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 22 Н 26 О 5 |
| Молярная масса | 370.445 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Каланолид А представляет собой экспериментальный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ). Это соединение было извлечено из дерева Calophyllum lanigerum разновидности austrocoriaceum в Лунду , малайзийский штат Саравак США , в 1992 году Национальным институтом рака (NCI). Из-за редкости сырья и низкого выхода активного ингредиента в 1996 году был разработан полный синтез этого соединения. По той же причине его родственное соединение (-)-Каланолид B (также известное как Костатолид) рекламировалось как замена. . В результате открытия каланолида А была создана фармацевтическая компания Sarawak Medichem как совместное предприятие американской компании MediChem Research Inc и Craun Research Sdn Bhd, компании, принадлежащей правительству штата Саравак. В 2006 году Craun Research приобрела Sarawak MediChem. В 2016 году компания Craun Research объявила о завершении первой фазы клинических испытаний каланолида А.
История
[ редактировать ]
В декабре 1986 года Дендрарий Арнольда Гарвардского университета в Массачусетсе запросил у правительства Саравака разрешение на сотрудничество с лесным департаментом Саравака для сбора растений из Саравака для фитохимического анализа. Разрешение было получено в мае 1987 года. [ 1 ] Проект по сбору растений был частью многочисленных экспедиций, организованных Национальным институтом рака США (NCI) с целью найти новые природные вещества для лечения рака и инфекции СПИДа. В сентябре 1987 года ботаник по имени Джон Берли отправился с миссией по сбору образцов растений из болотного леса в Лунду, Саравак, Малайзия. Он и его команда регулярно собирали по килограмму плодов, листьев и веток каждого вида растений, с которыми им приходилось сталкиваться. Часть образцов была отправлена в NCI для анализа, а другая часть отправлена в гербарий Гарвардского университета на хранение для будущих исследований. Образец, который был помечен как «Берли-и-Ли-351», хотя и не показал никакого эффекта при тестировании на раковые клетки в культурах, смог остановить репликацию вируса при тестировании на вирус ВИЧ -1. Позже было установлено, что образец взят из дерева, идентифицированного как Calophyllum lanigerum. [ 2 ] (местно известное как дерево Бинтангор) [ 1 ] сорта австрокориацеум . [ 2 ] Лесной департамент Саравака был проинформирован о результате в конце 1991 года. [ 1 ]
На обратном пути в Саравак в марте 1992 г. [ 1 ] Выяснилось, что дерево срубили местные жители, скорее всего, ради топлива и строительного материала. Других деревьев такого же сорта в районе Лунду не было. Затем коллекционеры вернулись домой с образцами других разновидностей вида Calophyllum lanigerum , большинство из которых не проявили никаких анти-ВИЧ свойств. Затем несколько существующих видов в конечном итоге были обнаружены в Сингапурском ботаническом саду . Имея достаточное количество сырья, ученые смогли выделить активный ингредиент (+)-каланолид А. [ 2 ] Поскольку растительный источник относительно редок, в 1996 году был разработан метод полного синтеза , который показал такую же эффективность против вируса ВИЧ по сравнению с исходным соединением. [ 3 ] Кроме того, пробы, собранные во время поездки в марте 1992 года, дали еще один положительный результат. Родственное соединение (-)-каланолид B (также известное как костатолид) было выделено из латекса Calophyllum teysmannii var. иннофиллоидные деревья. Департамент лесного хозяйства Саравака сотрудничал с Университетом Иллинойса в Чикаго (UIC) для обеспечения устойчивого сбора (-)-каланолида Б. [ 4 ] [ 5 ] Хотя костатолид менее эффективен, чем каланолид А, выход сырья намного выше (от 20 до 25%) по сравнению с каланолидом А (0,05%). Поэтому костатолид был принят в качестве замены каланолиду А. [ 1 ] В июне 1993 года правительством штата Саравак был издан Приказ о видах Calophyllum (запрет на вырубку и ограничение экспорта) для обеспечения достаточных поставок деревьев для медицинских целей. [ 1 ] [ 6 ] В том же году вступил в силу договор Международной конвенции о биологическом разнообразии (КБР), который подписали 179 стран. Однако США не подписали договор. Поэтому в 1997 году правительство штата Саравак создало Центр биоразнообразия Саравака (SBC) для регулирования биоразведочной деятельности в штате. [ 7 ] [ 8 ]
В 1994 году NCI подписала «письмо о сборе» с правительством штата Саравак. [ 4 ] NCI также сотрудничал с небольшой американской фармацевтической компанией MediChem Research Inc. [ 9 ] базирующаяся в Лемонте, штат Иллинойс, для разработки соединения каланолида. [ 4 ] В 1995 году NCI предоставил MediChem все права на разработку этого соединения. [ 4 ] Из-за отсутствия средств, [ 9 ] Medichem вошла в совместное предприятие с правительством штата Саравак в 1996 году, где первое предоставило технические знания и оборудование для ученых Саравака. Тем временем правительство штата предоставило дальнейшее финансирование для развития комплекса. В результате совместного предприятия была создана фармацевтическая компания Sarawak MediChem. Оба партнера владеют 50:50 процентами всех прав интеллектуальной собственности предприятия. [ 4 ] Правительство Саравака вошло в совместное предприятие через свою стопроцентную компанию Craun Research Sdn Bhd. Компания была основана в 1993 году для исследований в области коммерциализации саго . [ 10 ] [ 11 ]
В декабре 2006 года Craun Research приобрела Sarawak MediChem Pharmaceuticals. [ 12 ] Craun Research сотрудничает с различными контрактными исследовательскими организациями в области разработки лекарств. [ 13 ] такие как Nova Laboratories (в составе Nova Wellness Group). [ 14 ] В 2016 году компания Craun Research объявила об успешном завершении первой фазы исследования препарата. [ 15 ] В 2019 году д-р Аннуар Рапаи , помощник министра образования, науки и технологических исследований Саравака, признал медленный прогресс в разработке и коммерциализации препарата. [ 16 ]
Виды и производные
[ редактировать ]С момента открытия каланолида А были описаны и другие подобные каланолиды (от каланолида B до каланолида F). Все эти соединения получены естественным путем из Calophyllum . растений видов [ 17 ] Кроме того, обнаружено, что каланолид А производят и другие растения, кроме Calophyllum lanigerum var. австрокориацеум . Это: Calophyllum brasiliense , Calophyllum inophyllum , Calophyllum teysmannii и Clausena excavata . Каланолид А существует в форме масла в естественном физическом состоянии. [ 17 ]
Существует несколько взаимосвязей структура-активность , которые придают каланолиду А желаемую активность против ВИЧ. очень специфическая стереохимия и оптическое вращение Для его активности против ВИЧ необходимы . Кроме того, рацемическая смесь каланолида А с его энантиомером (±)-12-оксокаланолидом А более активна, чем один каланолид А. C-12 гетероатом Для активности также необходим , в то время как лечение C-4 может повлиять на его анти-ВИЧ свойства. Гидрирование С-7 и С-8 мало влияет на его активность. [ 17 ] В 2017 году F18, структурный аналог каланолида А, может обладать более мощной активностью против ВИЧ, чем исходная молекула. [ 18 ]
Биосинтез
[ редактировать ]Биосинтез каланолида А в растениях до конца не изучен. Каланолид А синтезируется из молекулы-предшественника L-фенилаланина . Молекула-предшественник затем превращается в умбеллиферон . После этого молекула умбеллиферона проходит два пути: либо превращается в 5,7-дигидроксикумарин, либо в остенол, а затем превращается в дипеталолактон (пиранокумарин). Дипеталолактон затем превращают в 3-пропил-промежуточный продукт. В результате реакции перегруппировки Вагнера-Меервейна промежуточный пропил превращается в каланолид A, B или C с помощью фермента монооксигеназы p450 . [ 17 ]
Фармакодинамика
[ редактировать ]Период полувыведения препарата составляет 20 часов. Препарат метаболизируется цитохромом Р450 CYP3A. [ 19 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Каланолид А уникален среди ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), поскольку он может связываться с двумя разными участками фермента обратной транскриптазы ВИЧ . Он может связываться либо с тем или иным сайтом обратной транскриптазы , но не с обоими сайтами одновременно. Этими двумя сайтами являются активный сайт (сайт связывания 1-этоксиметил-5-этил-6-фенилтио-2-тиоурацила) и сайт связывания фоскарнета (также известного как фосфономуравьиная кислота ) фермента обратной транскриптазы. Препарат также действует синергично с невирапином в ингибировании вируса ВИЧ-1. [ 20 ] Кроме того, каланолид А также является частично конкурентным ингибитором сайта связывания dNTP (дезоксирибонуклеотидтрифосфата) фермента. Однако мутированная обратная транскриптаза T139I устойчива к действию каланолида А. [ 17 ]
Терапевтический потенциал
[ редактировать ]Каланолид А активен против вируса ВИЧ-1, но неэффективен против ВИЧ-2. Он также активен в отношении устойчивых штаммов ВИЧ, таких как устойчивый к eAZT штамм G-9106 ВИЧ-1 и устойчивый к пиридинону штамм A17. Он также активен в отношении мутаций K103N и Y181C, связанных с ННИОТ. Каланолид А, костатолид и дигидрокостатолид можно использовать вместе с азидотимидином (АЗТ), индинавиром, нелфинавиром и саквинавиром для повышения активности против вируса ВИЧ-1. [ 17 ]
Хотя первоначально каланолид А не проявлял никакой активности против линий раковых клеток в 1980-х годах, более поздние эксперименты в 2003 году показали антипролиферативные и противоопухолевые свойства за счет ингибирования ТРА-индуцированной активации EBV-EA в клеточных линиях Раджи . TPA ( 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат ) представляет собой опухолевый промотор, используемый в биомедицинских исследованиях. EBV-EA является ранним антигеном вируса Эпштейна-Барра . [ 17 ]
В 2003 году было обнаружено, что соединение каланолида А обладает противотуберкулезной активностью . [ 21 ] Он активен в отношении как чувствительных, так и устойчивых к лекарствам штаммов микобактерий, таких как штаммы H37Ra и H37Rv. Противотуберкулезная активность каланолида А сравнима с активностью изониазида и активен в отношении рифампицину и стрептомицину устойчивых к штаммов M. Tuberculosis, . [ 17 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Каланолид А имеет относительно хороший профиль безопасности. Клинические испытания фазы I, проведенные в 2001 году на 47 здоровых субъектах, показали, что побочными эффектами были изменение вкуса, головная боль, отрыжка и тошнота. [ 22 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж «История Калофиллума» . Лесной департамент Саравака. Архивировано из оригинала 28 мая 2018 года . Проверено 27 мая 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с Уилсон Э.О. (2002). «Чего стоит природа?». Уилсон Ежеквартально . 26 (1): 36–37. JSTOR 40260568 .
- ^ Флавин М.Т., Риццо Дж.Д., Хилевич А., Кучеренко А., Шейнкман А.К., Вилайчак В. и др. (март 1996 г.). «Синтез, хроматографическое разрешение и активность (+/-)-каланолида А и его энантиомеров против вируса иммунодефицита человека». Журнал медицинской химии . 39 (6): 1303–1313. дои : 10.1021/jm950797i . ПМИД 8632437 .
- ^ Jump up to: а б с д и Тен К.К., Уэллс А. Тематическое исследование по совместному использованию выгод - Политика доступа и распределения выгод Национального института рака США: сравнительный отчет об открытии и разработке препаратов каланолид и топотекан (PDF) . Конвенция о биологическом разнообразии. стр. 3–5. Архивировано из оригинала (PDF) 8 декабря 2017 года . Проверено 27 мая 2018 г.
- ^ Фуллер Р.В., Бокеш Х.Р., Густавсон К.Р., Макки Т.С. (25 августа 1994 г.). «ВИЧ-ингибирующие кумарины из латекса дерева тропических лесов Calophyllum teysmannii var. inophylloide». Письма по биоорганической и медицинской химии . 4 (16): 1961–1964. дои : 10.1016/S0960-894X(01)80543-6 .
- ^ Филип С. (6 декабря 1994 г.). «Охота в лесах Борнео направлена на выслеживание натуральных наркотиков» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 27 мая 2018 года . Проверено 27 мая 2018 г.
Со своей стороны, правительство провинции Саравак, малайзийского штата, где были обнаружены деревья Calophyllum, запретило вырубку этого вида, что является важным шагом, учитывая, насколько большая часть тропических лесов Саравака уже разрушена лесной промышленностью.
- ^ Парри Р.Л. (1 августа 2001 г.). «Биопираты совершают набеги на деревья в болотах Борнео» . «Индепендент» (Великобритания). Архивировано из оригинала 27 мая 2018 года . Проверено 27 мая 2018 г.
- ^ «О Центре биоразнообразия Саравака – Профиль» . Центр биоразнообразия Саравака. Архивировано из оригинала 6 декабря 2014 года . Проверено 16 ноября 2015 г.
- ^ Jump up to: а б Рафф А.М. (14 июня 2001 г.). «Из джунглей в клинику» . Институт ресурсов Борнео. Архивировано из оригинала 15 августа 2001 года . Проверено 26 октября 2019 г.
- ^ «Обращение от нашего генерального директора» . Craun Research Sdn Bhd. Архивировано из оригинала 31 июля 2017 года . Проверено 27 мая 2018 г.
- ^ «Соглашение о совместном предприятии между Craun Research Sdn Bhd., Саравак и Medichem Research Inc., США» . Комиссия по ценным бумагам и биржам США. Декабрь 1996 г. Архивировано из оригинала 26 мая 2017 г. Проверено 5 октября 2022 г.
- ^ «Обзор компании Sarawak MediChem Pharmaceuticals Inc» . Блумберг. Архивировано из оригинала 27 мая 2018 года . Проверено 27 мая 2018 г.
- ^ «О нас - Проект Каланолид А» . Архивировано из оригинала 2 октября 2022 года . Проверено 2 октября 2022 г.
- ^ Годовой отчет «Строимся к более здоровой жизни вместе» за 2019 год (PDF) . Новаль Велнесс Групп. 2019. с. 14. Архивировано из оригинала (PDF) 19 октября 2021 года . Проверено 5 октября 2022 г.
... от имени Nova Laboratories для CRAUN Research Sdn Bhd, Саравак ...
- ^ «Новая веха в разработке препарата против ВИЧ» . Звезда (Малайзия) . 26 ноября 2016 г. Архивировано из оригинала 25 мая 2018 г. . Проверено 25 мая 2018 г.
- ^ Почта Р (26 июля 2019 г.). «Исследователей призвали активизировать работу при проведении НИОКР» . Почта Борнео. Архивировано из оригинала 26 октября 2019 года . Проверено 26 октября 2019 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Нахар Л., Талукдар А.Д., Нат Д., Нат С., Механ А., Исмаил Ф.М., Саркер С.Д. (октябрь 2020 г.). «Каланолиды природного происхождения: возникновение, биосинтез и фармакологические свойства, включая терапевтический потенциал» . Молекулы . 25 (21): 4983. doi : 10,3390/molecules25214983 . ПМЦ 7663239 . ПМИД 33126458 .
- ^ Ву X, Чжан Ц, Го Дж, Цзя Ю, Чжан Цз, Чжао М и др. (19 июля 2017 г.). «Метаболизм F18, производного каланолида А, в микросомах печени человека и цитозоле» . Границы в фармакологии . 8 (479): 479. дои : 10.3389/fphar.2017.00479 . ПМЦ 5515859 . ПМИД 28769808 .
- ^ Джайн М.С., Бархате С.Д., Гаяквад Б.П. (2018). «Каланолид, новый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ): обзор» . Азиатский журнал фармацевтических исследований . 8 (4): 241. дои : 10.5958/2231-5691.2018.00041.2 . ISSN 2231-5683 .
- ^ Карренс М.Дж., Маринер Дж.М., МакМахон Дж.Б., Бойд М.Р. (ноябрь 1996 г.). «Кинетический анализ ингибирования обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 каланолидом А». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 279 (2): 652–661. ПМИД 8930168 .
- ^ Сюй ZQ, Барроу В.В., Сулинг В.Дж., Уэстбрук Л., Барроу Э., Лин Ю.М., Флавин М.Т. (март 2004 г.). «Природный продукт против ВИЧ (+)-каланолид А активен как против чувствительных, так и к лекарственно-устойчивым штаммам микобактерий туберкулеза». Биоорганическая и медицинская химия . 12 (5): 1199–1207. дои : 10.1016/j.bmc.2003.11.012 . ПМИД 14980631 .
- ^ Криг Т., Ракл Дж.Л., Толберт Д.Т., Гилтнер Дж., Эйзнхамер Д.А., Датта Б. и др. (май 2001 г.). «Безопасность и фармакокинетика однократных доз (+)-каланолида а, нового природного ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы, у здоровых людей, отрицательных по вирусу иммунодефицита человека» . Антимикробные средства и химиотерапия . 45 (5). Американское общество микробиологии: 1379–1386. doi : 10.1128/AAC.45.5.1379-1386.2001 . ПМК 90477 . ПМИД 11302799 .
В совокупности приведенные выше данные демонстрируют, что благоприятный профиль безопасности,...