Ингибирование капсида ВИЧ

При лечении ВИЧ/СПИДа ингибиторы капсида ВИЧ представляют собой антиретровирусные препараты, воздействующие на капсидную оболочку вируса. В этом отличие от большинства современных антиретровирусных препаратов, используемых для лечения ВИЧ, которые не воздействуют напрямую на вирусный капсид. ^{[ 1 ]} Их также называют «противовирусными препаратами, нацеленными на капсид», «эффекторами капсида» и «модуляторами сборки капсида (CAM)». По этой причине разрабатываются препараты, которые специфически ингибируют капсид ВИЧ, чтобы уменьшить репликацию ВИЧ и лечить инфекции, которые стали устойчивыми к современным антиретровирусным методам лечения. ^{[ 2 ]}

История и предыстория

Капсид ВИЧ

Механизм ВИЧ-инфекции включает транспортировку и интеграцию вирусного генома в ДНК клетки-хозяина. В этом процессе участвуют как вирусные, так и клеточные белки, которые осуществляют обратную транскрипцию вирусной РНК в двухцепочечную ДНК и включают вирусную ДНК в геном клетки-хозяина. ^{[ 3 ]}

Капсид, окружающий вирусную РНК, нуклеокапсиды , обратную транскриптазу и интегразу , играет ключевую роль в процессе инфекции. Капсид состоит из амино- и карбокси-концевых доменов, которые образуют гексамерные и пентамерные кольца. Эти кольца собираются в конусообразную структуру, окружающую вирусную РНК и белки. ^{[ 4 ]} Попадая в цитоплазму клетки-хозяина, капсид проходит процесс разворачивания, в результате которого вирусная РНК и белки высвобождаются в клетку. ^{[ нужна ссылка ]}

Процесс снятия покрытия представляет собой высокоупорядоченный многоэтапный процесс, в ходе которого капсид ослабляется и большая часть или все белки капсида удаляются из оболочки. Нарушение этого процесса может иметь последствия, которые значительно снижают инфекционность вируса. По этой причине снятие покрытия с капсида является благоприятной мишенью для антиретровирусных препаратов. ^{[ 5 ]}

лечение ВИЧ

Современные лекарства, применяемые для лечения ВИЧ, не воздействуют на капсид. Вместо этого пациентам дают коктейль из ингибиторов обратной транскриптазы , ингибиторов протеазы , ингибиторов интегразы и ингибиторов входа . ^{[ 6 ]} Эти препараты оказались успешными на эпидемиологической и индивидуальной основе. Благодаря лечению люди, инфицированные ВИЧ, могут прожить долгую и здоровую жизнь. ^{[ 7 ]}

Поскольку современные методы лечения значительно снижают смертность и заболеваемость ВИЧ, болезнь неизлечима, но ее хронически можно контролировать. долгосрочные последствия лечения ВИЧ Поскольку пациентам обычно приходится принимать антиретровирусные препараты всю оставшуюся жизнь, важно учитывать . Долгосрочные токсикологические эффекты антиретровирусного лечения могут иногда вызывать вторичные заболевания, даже если количество вирусов низкое. ^{[ 7 ]} Кроме того, лекарственная устойчивость может приобретаться или передаваться из-за неоптимальной фармакокинетики или отсутствия приверженности пациентов к лечению. ^{[ 8 ]}

Терапевтическое применение

Ленакапавир

Ленакапавир — ингибитор капсида, разработанный компанией Gilead Sciences . Он функционирует путем связывания с гидрофобным карманом, образованным двумя соседними белковыми субъединицами в оболочке капсида. ^{[ 9 ]} Эта связь стабилизирует структуру капсида и ингибирует функциональную разборку капсида в инфицированных клетках. ^{[ 9 ]}

Ленакапавир был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в августе 2022 года. ^{[ 10 ]} в Канаде в ноябре 2022 года, ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} и в США в декабре 2022 года. ^{[ 13 ]} Ленакапавир — первый ингибитор капсида, одобренный FDA для лечения ВИЧ/СПИДа . ^{[ 13 ]}

Исследовать

История

В 2003 году было сообщено о первом соединении, связывающем капсид ВИЧ-1, и названном «CAP-1». ^{[ 14 ]} С тех пор сообщалось, что более 40 молекул ингибируют ВИЧ-1 путем связывания капсида, при этом описано пять различных хемотипов. ^{[ 2 ]} Карман связывания ленакапавира был впервые описан в 2009 году с помощью небольшой молекулы PF-3450074 (PF74), разработанной компанией Pfizer . ^{[ 15 ]} PF74 не разрабатывался клинически из-за его быстрого метаболического распада и плохой биодоступности , но его связывающий карман хорошо охарактеризован и часто подвергается воздействию. ^{[ 2 ]}

GS-CA1

GS-CA1 — экспериментальный низкомолекулярный ингибитор капсида, разработанный компанией Gilead Sciences . GS-CA1 и GS-6207 являются аналогами, причем обе молекулы демонстрируют многообещающую активность против ВИЧ. ^{[ 9 ]}

GS-CA1 функционирует путем непосредственного связывания с капсидом ВИЧ. Это связывание нарушает процесс снятия покрытия, который ингибирует как высвобождение вирусной РНК, так и белков в цитоплазму, а также ингибирует образование новых оболочек капсида внутри клетки. ^{[ 16 ]}

Эбселен

Эбселен был идентифицирован как ингибитор капсида с помощью флуоресцентного анализа библиотеки фармакологических соединений. Эбселен ковалентно связывается с С-концевым доменом капсида ВИЧ-1, что ингибирует процесс снятия покрытия. Эбселен проявляет анти-ВИЧ активность в инфицированных клеточных линиях. ^{[ 6 ]}

Пептиды

Фаговый дисплей использовался для идентификации пептидов , которые связывают капсидный белок ВИЧ-1, и наиболее многообещающим пептидным ингибитором был пептид ингибитора сборки капсида (CAI). ^{[ 17 ]} CAI препятствовал образованию зрелых капсидов, но его плохая проницаемость в клетках ограничивала его использование. ^{[ 17 ]} Сообщалось о других пептидных ингибиторах, ^{[ 18 ]} а также ингибиторы нового поколения с повышенной стабильностью, проницаемостью и противовирусной активностью. ^{[ 19 ]} Эти пептиды взаимодействуют с С-концевым доменом капсида ВИЧ-1, подобно эбселену. ^{[ 2 ]}

Препараты на основе урацила

Каркасы на основе урацила, такие как производные биспиримидиндиона и тетрапиримидиндиона, показали активность в качестве ингибиторов капсида p24 ВИЧ-1 в условиях in vitro, но требуют дальнейшего изучения. ^{[ 20 ]}

См. также

Управление ВИЧ/СПИДом

Ссылки

^ «Лекарства от ВИЧ, одобренные FDA | NIH» . hivinfo.nih.gov . Проверено 25 мая 2023 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Макфадден В.М., Снайдер А.А., Кирби К.А., Тедбери П.Р., Радж М., Ван З., Сарафианос С.Г. (декабрь 2021 г.). «Прогнило до глубины души: противовирусные препараты, нацеленные на ядро капсида ВИЧ-1» . Ретровирусология . 18 (1): 41. дои : 10.1186/s12977-021-00583-z . ПМЦ 8693499 . ПМИД 34937567 .
^ Изель С., Эресманн С., Марке Р. (январь 2010 г.). «Инициация обратной транскрипции ВИЧ» . Вирусы . 2 (1): 213–243. дои : 10.3390/v2010213 . ПМК 3185550 . ПМИД 21994608 .
^ Порнильос О., Гансер-Порнильос Б.К., Йегер М. (январь 2011 г.). «Моделирование капсида ВИЧ на атомном уровне» . Природа . 469 (7330): 424–427. Бибкод : 2011Natur.469..424P . дои : 10.1038/nature09640 . ПМК 3075868 . ПМИД 21248851 .
^ Эмброуз З., Эйкен С. (апрель 2014 г.). «Разоблачение ВИЧ-1: связь с проникновением в ядро и регуляция белками-хозяевами» . Вирусология . 454–455: 371–379. дои : 10.1016/j.virol.2014.02.004 . ПМЦ 3988234 . ПМИД 24559861 .
^ Jump up to: ^а ^б Тенен-Усье С., де Вера И.М., Педро-Роза Л., Брейди А., Ричард А., Конник Б. и др. (апрель 2016 г.). «Эбселен, низкомолекулярный капсидный ингибитор репликации ВИЧ-1» . Антимикробные средства и химиотерапия . 60 (4): 2195–2208. дои : 10.1128/AAC.02574-15 . ПМК 4808204 . ПМИД 26810656 .
^ Jump up to: ^а ^б Морено С., Лопес Альдегер Дж., Аррибас Дж.Р., Сандей П., Ирибаррен Х.А., Рибера Э. и др. (май 2010 г.). «Будущее антиретровирусной терапии: проблемы и потребности» . Журнал антимикробной химиотерапии . 65 (5): 827–835. дои : 10.1093/jac/dkq061 . ПМИД 20228080 .
^ Тайво Б., Хикс С., Эрон Дж. (июнь 2010 г.). «Неудовлетворенные терапевтические потребности в новую эпоху комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-1» . Журнал антимикробной химиотерапии . 65 (6): 1100–1107. дои : 10.1093/jac/dkq096 . ПМИД 20348088 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Бестер С.М., Вэй Г., Чжао Х., Аду-Ампратвум Д., Икбал Н., Курубль В.В. и др. (октябрь 2020 г.). «Структурные и механические основы мощного ингибитора капсида ВИЧ-1» . Наука . 370 (6514): 360–364. Бибкод : 2020Sci...370..360B . дои : 10.1126/science.abb4808 . ПМЦ 7831379 . ПМИД 33060363 .
^ «Сунленка ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 22 июня 2022 года. Архивировано из оригинала 26 августа 2022 года . Проверено 25 августа 2022 г.
^ «Информация о продукте Sunlenca (устно)» . Здоровье Канады . 25 апреля 2012 года . Проверено 23 декабря 2022 г.
^ «Информация о продукте Sunlenca (подкожно)» . Здоровье Канады . 25 апреля 2012 года . Проверено 23 декабря 2022 г.
^ Jump up to: ^а ^б «FDA одобрило новый препарат против ВИЧ для взрослых с ограниченными возможностями лечения» (пресс-релиз). США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 22 декабря 2022 г. Проверено 23 декабря 2022 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
^ Тан Дж., Лелигер Э., Кинд И., Кайер С., Мэйо К., Барклис Э. и др. (апрель 2003 г.). «Противовирусное ингибирование капсидного белка ВИЧ-1». Журнал молекулярной биологии . 327 (5): 1013–1020. дои : 10.1016/S0022-2836(03)00289-4 . ПМИД 12662926 .
^ Блэр В.С., Пикфорд С., Ирвинг С.Л., Браун Д.Г., Андерсон М., Базен Р. и др. (декабрь 2010 г.). Любан Дж. (ред.). «Капсид ВИЧ является легкой мишенью для терапевтического вмешательства с использованием малых молекул» . ПЛОС Патогены . 6 (12): e1001220. дои : 10.1371/journal.ppat.1001220 . ПМК 3000358 . ПМИД 21170360 .
^ Янт С.Р., Мулато А., Хансен Д., Це В.К., Нидзиела-Майка А., Чжан Дж.Р. и др. (сентябрь 2019 г.). «Высокоэффективный низкомолекулярный ингибитор капсида ВИЧ-1 длительного действия, эффективный на модели гуманизированных мышей» . Природная медицина . 25 (9): 1377–1384. дои : 10.1038/s41591-019-0560-x . ПМЦ 7396128 . ПМИД 31501601 .
^ Jump up to: ^а ^б Штихт Дж., Гумберт М., Финдлоу С., Бодем Дж., Мюллер Б., Дитрих У. и др. (август 2005 г.). «Пептидный ингибитор сборки ВИЧ-1 in vitro». Структурная и молекулярная биология природы . 12 (8): 671–677. дои : 10.1038/nsmb964 . ПМИД 16041387 . S2CID 5953442 .
^ Боканегра Р., Невот М., Доменек Р., Лопес И., Абиан О., Родригес-Уэте А. и др. (08 сентября 2011 г.). «Рационально разработанные межфазные пептиды являются эффективными in vitro ингибиторами сборки капсида ВИЧ-1, обладающими противовирусной активностью» . ПЛОС ОДИН . 6 (9): e23877. Бибкод : 2011PLoSO...623877B . дои : 10.1371/journal.pone.0023877 . ПМК 3169566 . ПМИД 21931621 .
^ Чжан Х., Чжао К., Бхаттачарья С., Вахид А.А., Тонг Х., Хонг А. и др. (май 2008 г.). «Проникающий в клетку спиральный пептид как потенциальный ингибитор ВИЧ-1» . Журнал молекулярной биологии . 378 (3): 565–580. дои : 10.1016/j.jmb.2008.02.066 . ПМК 2695608 . ПМИД 18374356 .
^ Рамеш Д., Моханти А.К., Де А., Виджаякумар Б.Г., Сетумадхаван А., Мутувел С.К. и др. (июнь 2022 г.). «Производные урацила как ингибиторы капсидного белка ВИЧ-1: дизайн, in silico , in vitro исследования и цитотоксичности» . РСК Прогресс . 12 (27): 17466–17480. Бибкод : 2022RSCAd..1217466R . дои : 10.1039/D2RA02450K . ПМК 9190787 . PMID 35765450 .

[1] «Лекарства от ВИЧ, одобренные FDA | NIH» . hivinfo.nih.gov . Проверено 25 мая 2023 г.

[:3-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Макфадден В.М., Снайдер А.А., Кирби К.А., Тедбери П.Р., Радж М., Ван З., Сарафианос С.Г. (декабрь 2021 г.). «Прогнило до глубины души: противовирусные препараты, нацеленные на ядро капсида ВИЧ-1» . Ретровирусология . 18 (1): 41. дои : 10.1186/s12977-021-00583-z . ПМЦ 8693499 . ПМИД 34937567 .

[3] Изель С., Эресманн С., Марке Р. (январь 2010 г.). «Инициация обратной транскрипции ВИЧ» . Вирусы . 2 (1): 213–243. дои : 10.3390/v2010213 . ПМК 3185550 . ПМИД 21994608 .

[4] Порнильос О., Гансер-Порнильос Б.К., Йегер М. (январь 2011 г.). «Моделирование капсида ВИЧ на атомном уровне» . Природа . 469 (7330): 424–427. Бибкод : 2011Natur.469..424P . дои : 10.1038/nature09640 . ПМК 3075868 . ПМИД 21248851 .

[5] Эмброуз З., Эйкен С. (апрель 2014 г.). «Разоблачение ВИЧ-1: связь с проникновением в ядро и регуляция белками-хозяевами» . Вирусология . 454–455: 371–379. дои : 10.1016/j.virol.2014.02.004 . ПМЦ 3988234 . ПМИД 24559861 .

[:0-6] Jump up to: ^а ^б Тенен-Усье С., де Вера И.М., Педро-Роза Л., Брейди А., Ричард А., Конник Б. и др. (апрель 2016 г.). «Эбселен, низкомолекулярный капсидный ингибитор репликации ВИЧ-1» . Антимикробные средства и химиотерапия . 60 (4): 2195–2208. дои : 10.1128/AAC.02574-15 . ПМК 4808204 . ПМИД 26810656 .

[:1-7] Jump up to: ^а ^б Морено С., Лопес Альдегер Дж., Аррибас Дж.Р., Сандей П., Ирибаррен Х.А., Рибера Э. и др. (май 2010 г.). «Будущее антиретровирусной терапии: проблемы и потребности» . Журнал антимикробной химиотерапии . 65 (5): 827–835. дои : 10.1093/jac/dkq061 . ПМИД 20228080 .

[8] Тайво Б., Хикс С., Эрон Дж. (июнь 2010 г.). «Неудовлетворенные терапевтические потребности в новую эпоху комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-1» . Журнал антимикробной химиотерапии . 65 (6): 1100–1107. дои : 10.1093/jac/dkq096 . ПМИД 20348088 .

[:2-9] Jump up to: ^а ^б ^с Бестер С.М., Вэй Г., Чжао Х., Аду-Ампратвум Д., Икбал Н., Курубль В.В. и др. (октябрь 2020 г.). «Структурные и механические основы мощного ингибитора капсида ВИЧ-1» . Наука . 370 (6514): 360–364. Бибкод : 2020Sci...370..360B . дои : 10.1126/science.abb4808 . ПМЦ 7831379 . ПМИД 33060363 .

[Sunlenca_EPAR-10] «Сунленка ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 22 июня 2022 года. Архивировано из оригинала 26 августа 2022 года . Проверено 25 августа 2022 г.

[Sunlenca_PI_Oral-11] «Информация о продукте Sunlenca (устно)» . Здоровье Канады . 25 апреля 2012 года . Проверено 23 декабря 2022 г.

[Sunlenca_PI_Subcutaneous-12] «Информация о продукте Sunlenca (подкожно)» . Здоровье Канады . 25 апреля 2012 года . Проверено 23 декабря 2022 г.

[FDA_PR_20221222-13] Jump up to: ^а ^б «FDA одобрило новый препарат против ВИЧ для взрослых с ограниченными возможностями лечения» (пресс-релиз). США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 22 декабря 2022 г. Проверено 23 декабря 2022 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

[14] Тан Дж., Лелигер Э., Кинд И., Кайер С., Мэйо К., Барклис Э. и др. (апрель 2003 г.). «Противовирусное ингибирование капсидного белка ВИЧ-1». Журнал молекулярной биологии . 327 (5): 1013–1020. дои : 10.1016/S0022-2836(03)00289-4 . ПМИД 12662926 .

[15] Блэр В.С., Пикфорд С., Ирвинг С.Л., Браун Д.Г., Андерсон М., Базен Р. и др. (декабрь 2010 г.). Любан Дж. (ред.). «Капсид ВИЧ является легкой мишенью для терапевтического вмешательства с использованием малых молекул» . ПЛОС Патогены . 6 (12): e1001220. дои : 10.1371/journal.ppat.1001220 . ПМК 3000358 . ПМИД 21170360 .

[16] Янт С.Р., Мулато А., Хансен Д., Це В.К., Нидзиела-Майка А., Чжан Дж.Р. и др. (сентябрь 2019 г.). «Высокоэффективный низкомолекулярный ингибитор капсида ВИЧ-1 длительного действия, эффективный на модели гуманизированных мышей» . Природная медицина . 25 (9): 1377–1384. дои : 10.1038/s41591-019-0560-x . ПМЦ 7396128 . ПМИД 31501601 .

[:4-17] Jump up to: ^а ^б Штихт Дж., Гумберт М., Финдлоу С., Бодем Дж., Мюллер Б., Дитрих У. и др. (август 2005 г.). «Пептидный ингибитор сборки ВИЧ-1 in vitro». Структурная и молекулярная биология природы . 12 (8): 671–677. дои : 10.1038/nsmb964 . ПМИД 16041387 . S2CID 5953442 .

[18] Боканегра Р., Невот М., Доменек Р., Лопес И., Абиан О., Родригес-Уэте А. и др. (08 сентября 2011 г.). «Рационально разработанные межфазные пептиды являются эффективными in vitro ингибиторами сборки капсида ВИЧ-1, обладающими противовирусной активностью» . ПЛОС ОДИН . 6 (9): e23877. Бибкод : 2011PLoSO...623877B . дои : 10.1371/journal.pone.0023877 . ПМК 3169566 . ПМИД 21931621 .

[19] Чжан Х., Чжао К., Бхаттачарья С., Вахид А.А., Тонг Х., Хонг А. и др. (май 2008 г.). «Проникающий в клетку спиральный пептид как потенциальный ингибитор ВИЧ-1» . Журнал молекулярной биологии . 378 (3): 565–580. дои : 10.1016/j.jmb.2008.02.066 . ПМК 2695608 . ПМИД 18374356 .

[20] Рамеш Д., Моханти А.К., Де А., Виджаякумар Б.Г., Сетумадхаван А., Мутувел С.К. и др. (июнь 2022 г.). «Производные урацила как ингибиторы капсидного белка ВИЧ-1: дизайн, in silico , in vitro исследования и цитотоксичности» . РСК Прогресс . 12 (27): 17466–17480. Бибкод : 2022RSCAd..1217466R . дои : 10.1039/D2RA02450K . ПМК 9190787 . PMID 35765450 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]