Gp41
| ГП41 | |||
|---|---|---|---|
 Примеры кристаллических структур гликопротеина оболочки ВИЧ-1 Gp41 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ГП41 | ||
| Пфам | PF00517 | ||
| ИнтерПро | IPR000328 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 2сив / СКОПе / СУПФАМ | ||
| |||
Gp41, известный как гликопротеин 41, представляет собой субъединицу белкового комплекса оболочки ретровирусов также , включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Gp41 представляет собой трансмембранный белок несколько сайтов , содержащий в своем эктодомене , необходимых для инфицирования клеток-хозяев. В результате его важности для инфицирования клеток-хозяев он также привлек много внимания как потенциальная мишень для вакцин против ВИЧ .
Генные и посттрансляционные модификации
[ редактировать ]Gp41 кодируется gp120 как один gp160 геном ВИЧ env . Gp160 затем интенсивно гликозилируется и протеолитически расщепляется фурином , клеточной протеазой хозяина . Высокое гликозилирование env человеческого организма -кодируемых гликопротеинов позволяет им ускользать от иммунной системы . Однако, в отличие от gp120, gp41 менее гликозилирован и более консервативен (менее склонен к генетическим вариациям ). [ 1 ] Как только gp160 расщепляется на отдельные субъединицы, эти субъединицы затем нековалентно связываются на поверхности вирусной оболочки . [ нужна ссылка ]
Структура
[ редактировать ]Gp41 и gp120, когда они нековалентно связаны друг с другом, называются комплексом шипов оболочки и образуются в виде гетеротримера из трех gp41 и трех gp120. [ 2 ] Эти комплексы, обнаруженные на поверхности ВИЧ, отвечают за прикрепление, слияние и, в конечном итоге, за инфицирование клеток-хозяев. Структура напоминает клетку с полым центром, который препятствует доступу антител . В то время как gp120 находится на поверхности вирусной оболочки, gp41 представляет собой трансмембранную часть комплекса шиповидных белков , при этом часть гликопротеина всегда скрыта внутри вирусной оболочки. [ 3 ]
Gp41 имеет три заметных участка в последовательности: эктодомен, трансмембранный домен и цитоплазматический домен. Эктодомен, который содержит остатки 511–684, может быть дополнительно разбит на область слитого пептида (остатки 512–527), спиральный N-концевой гептадный повтор (NHR) и C-концевой гептадный повтор (CHR). [ 3 ] [ 4 ] В дополнение к этим областям существует также петлевая область, которая содержит дисульфидные связи , которые стабилизируют структуру шпильки (складчатая конформация gp41), и область, называемая проксимальной внешней областью мембраны (MPER), которая содержит изломы, которые являются областями-мишенями антигена . [ 3 ] [ 1 ] Область слитого пептида обычно скрыта или скрыта за счет нековалентных взаимодействий между gp120 и gp41 в точке, которая выглядит как тор . Это предотвращает взаимодействие слитого пептида с другими областями, которые не являются его предполагаемой целевой областью. [ 2 ]
Функция
[ редактировать ]В свободном вирионе слитые пептиды на аминоконцах gp41 похоронены внутри оболочечного комплекса в неактивном нефузогенном состоянии, которое стабилизируется нековалентной связью с gp120 . Gp120 связывается с CD4 и корецептором ( CCR5 или CXCR4 ), обнаруженным на восприимчивых клетках, таких как Т-хелперы и макрофаги . [ 5 ] В результате в белках gp120 и gp41 происходит каскад конформационных изменений. Эти конформационные изменения начинаются с gp120, который перестраивается, открывая сайты связывания для упомянутых выше корецепторов. Затем ядро gp41 сворачивается в шестиспиральную структуру (скрученную спираль), обнажая ранее скрытые гидрофобные слитые пептиды gp41, которые встраиваются в мембрану клетки-хозяина, позволяя произойти слиянию. [ 2 ] Этому процессу слияния способствует конформационная структура шпильки. [ 6 ] [ 7 ] Внутренним ядром этой конформации являются 3 NHR, которые имеют гидрофобные карманы, которые позволяют ему связываться антипараллельно со специфическими остатками CHR. [ 4 ] [ 2 ] Процесс активации происходит легко, что позволяет предположить, что неактивное состояние gp41 является метастабильным , а конформационные изменения позволяют gp41 достичь более стабильного активного состояния. Более того, эти конформационные изменения являются необратимыми процессами. [ 8 ]
Как мишень для наркотиков
[ редактировать ]Взаимодействие слитых пептидов gp41 с клеткой-мишенью вызывает образование промежуточной, пре-шпилечной структуры, которая соединяет и соединяет мембраны вируса и хозяина вместе. Прешпилечная структура имеет относительно длительный период полураспада, что делает ее потенциальной мишенью для терапевтического вмешательства и ингибирующих пептидов. [ 9 ]
Энфувиртид (также известный как Т-20) представляет собой препарат- ингибитор слияния альфа-пептидов из 36 остатков , который связывается со структурой перед шпилькой и предотвращает слияние мембран и проникновение ВИЧ-1 в клетку. Уязвимость этой структуры инициировала разработку целого спектра лекарств, предотвращающих слияние. [ 10 ] [ 11 ] При разработке этих лекарств исследователи сталкиваются с проблемами, поскольку конформация, обеспечивающая ингибирование, возникает очень быстро, а затем перестраивается. [ 12 ] Энфувиритид имеет низкую доступность при пероральном приеме, быстро перерабатывается и выводится из организма. Некоторые штаммы ВИЧ также развили устойчивость к Т-20. Чтобы обойти трудности, возникающие при использовании Т-20, исследователи начали искать ингибиторы на основе пептидов. [ 3 ] Также было показано, что различные природные молекулы связывают gp41 и предотвращают проникновение ВИЧ-1. [ 13 ]
MPER — это одна из областей, которая изучалась в качестве потенциальной мишени из-за ее способности распознаваться антителами широкого нейтрализующего действия (bNAbs) , но она не была очень хорошей мишенью, поскольку вызываемый ею иммунный ответ не очень силен и потому что именно та часть gp41 проникает в клеточную мембрану (и тогда антитела не могут достичь ее). [ 14 ] Помимо антигенсвязывающих областей на изломах MPER, существуют и другие мишени, которые могут оказаться эффективными антигенсвязывающими областями, включая гидрофобные карманы ядра NHR, которое образуется после конформационного изменения в gp41, которое создает пучок из шести спиралей. [ 1 ] Эти карманы потенциально могут служить мишенями для низкомолекулярных ингибиторов. [ 4 ] Слитый пептид на N-конце gp41 также является потенциальной мишенью, поскольку он содержит эпитопы нейтрализующих антител. [ 15 ] на основе NHR и CHR N36 и C34 или пептиды (или короткие последовательности аминокислот, имитирующие части gp41) также могут действовать как эффективные антигены из-за их высокой аффинности связывания. Помимо гораздо более высокого сродства к связыванию по сравнению с мономером, C34 также очень хорошо ингибирует ВИЧ, устойчивый к Т-20, что делает его потенциально хорошей альтернативой лечению энфувиритидом. [ 12 ] Также было показано, что низкомолекулярные ингибиторы, которые способны связываться с двумя гидрофобными карманами одновременно, в 40-60 раз более эффективны и имеют потенциал для дальнейших разработок. [ 16 ] Совсем недавно интерфейс gp120-gp41 рассматривался как цель для bNAbs. [ 1 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д Вибмер, Константинос Курт; Мур, Пенни Л.; Моррис, Линн (2015). «Целевые антитела, широко нейтрализующие ВИЧ» . Современное мнение о ВИЧ и СПИДе . 10 (3): 135–143. doi : 10.1097/coh.0000000000000153 . ПМЦ 4437463 . ПМИД 25760932 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Мао, Юдун; Ван, Липин; Гу, Кристофер; Хершхорн, Алон; Сян, Ши-Хуа; Хаим, Гилель; Ян, Синьчжэнь; Содроски, Джозеф (2012). «Субъединичная организация мембраносвязанного тримера гликопротеина оболочки ВИЧ-1» . Структурная и молекулярная биология природы . 19 (9): 893–899. дои : 10.1038/nsmb.2351 . ПМЦ 3443289 . ПМИД 22864288 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Йи, Хён А.; Фохтман, Брайан С.; Риццо, Роберт С.; Джейкобс, Эми (01 января 2016 г.). «Ингибирование проникновения ВИЧ путем воздействия на трансмембранную субъединицу gp41 оболочки» . Текущие исследования ВИЧ . 14 (3): 283–294. дои : 10.2174/1570162x14999160224103908 . ISSN 1873-4251 . ПМЦ 4909398 . ПМИД 26957202 .
- ^ Перейти обратно: а б с Лу, Лу; Ю, Фэй; Цай, Лифенг; Дебнат, Асим; Цзян, Шибо (2015). «Разработка низкомолекулярных ингибиторов проникновения ВИЧ, специально нацеленных на gp120 или gp41» . Актуальные темы медицинской химии . 16 (10): 1074–1090. дои : 10.2174/1568026615666150901114527 . ПМЦ 4775441 . ПМИД 26324044 .
- ^ Чан, округ Колумбия, Ким П.С. (май 1998 г.). «Проникновение ВИЧ и его ингибирование» . Клетка . 93 (5): 681–4. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81430-0 . ПМИД 9630213 . S2CID 10544941 .
- ^ Номура, Ватару; Мизугути, Такааки; Тамамура, Хирокадзу (01 июля 2016 г.). «Мультимеризованные пептиды, полученные из ВИЧ-gp41, в качестве ингибиторов слияния и вакцин». Пептидная наука . 106 (4): 622–628. дои : 10.1002/bip.22782 . ISSN 1097-0282 . ПМИД 26583370 . S2CID 33914448 .
- ^ Бузон В., Натраян Г., Шибли Д., Кампело Ф., Козлов М.М., Вайсенхорн В. (май 2010 г.). «Кристаллическая структура gp41 ВИЧ-1, включая слитый пептид и проксимальные внешние области мембраны» . ПЛОС Патогены . 6 (5): e1000880. дои : 10.1371/journal.ppat.1000880 . ПМЦ 2865522 . ПМИД 20463810 .
- ^ Манро, Джеймс Б.; Мотес, Вальтер (1 июня 2015 г.). «Структура и динамика нативного тримера оболочки ВИЧ-1» . Журнал вирусологии . 89 (11): 5752–5755. дои : 10.1128/JVI.03187-14 . ISSN 0022-538X . ПМЦ 4442439 . ПМИД 25762739 .
- ^ Лалезари Дж.П., Генри К., О'Хирн М., Монтанер Дж.С., Пилиеро П.Дж., Тротье Б., Уолмсли С., Коэн С., Куритцкес Д.Р. , Эрон Дж.Дж., Чунг Дж., ДеМаси Р., Донатаччи Л., Дробнес К., Делеханти Дж., Салго М. ( май 2003 г.). «Энфувиртид, ингибитор слияния ВИЧ-1, для лечения лекарственно-устойчивой ВИЧ-инфекции в Северной и Южной Америке» . Медицинский журнал Новой Англии . 348 (22): 2175–85. doi : 10.1056/NEJMoa035026 . ПМИД 12637625 .
- ^ Рут М.Дж., Стегер Х.К. (2004). «Gp41 ВИЧ-1 как мишень для ингибирования проникновения вируса». Текущий фармацевтический дизайн . 10 (15): 1805–25. дои : 10.2174/1381612043384448 . ПМИД 15180542 .
- ^ Вернер, Халина М; Хорн, В. Сет (1 октября 2015 г.). «Складывание и функция α/β-пептидов: мишени и терапевтическое применение» . Современное мнение в области химической биологии . Синтетическая биология • Синтетические биомолекулы. 28 : 75–82. дои : 10.1016/j.cbpa.2015.06.013 . ПМК 4624501 . ПМИД 26136051 .
- ^ Перейти обратно: а б Йи Ха, Фохтман БК, Риццо Р.К., Джейкобс А (01 января 2016 г.). «Ингибирование проникновения ВИЧ путем воздействия на трансмембранную субъединицу gp41 оболочки» . Текущие исследования ВИЧ . 14 (3): 283–94. дои : 10.2174/1570162x14999160224103908 . ПМЦ 4909398 . ПМИД 26957202 .
- ^ Ид ЧР, член парламента Вуда, Коул А.М. (январь 2012 г.). «Механизмы и модификации природных защитных пептидов хозяина для разработки микробицидов против ВИЧ» . Текущие исследования ВИЧ . 10 (1): 61–72. дои : 10.2174/157016212799304580 . ПМК 4270272 . ПМИД 22264047 .
- ^ Гхош, Чандрабали; Евгенис, Иоаннис; Сунь, Синминь; Эдвардс, Адрианна Н.; Макбрайд, Шонна М.; Прайд, Дэвид Т.; Келли, Чиаран П.; Хо, Дэвид Д. (3 февраля 2016 г.). «Иммуногенность и защитная эффективность рекомбинантного жгутикового белка Clostridium difficile FliC» . Новые микробы и инфекции . 5 (2): e8. дои : 10.1038/emi.2016.8 . ПМЦ 4777929 . ПМИД 26839147 .
- ^ Конг, Руи; Сюй, Кай; Чжоу, Тунцин; Ачарья, Приямвада; Леммин, Томас; Лю, Кевин; Озоровский, Габриэль; Сото, Чинкве; Тафт, Джастин Д. (13 мая 2016 г.). «Слитый пептид ВИЧ-1 как место уязвимости для нейтрализующих антител» . Наука . 352 (6287): 828–833. Бибкод : 2016Sci...352..828K . дои : 10.1126/science.aae0474 . ISSN 0036-8075 . ПМЦ 4917739 . ПМИД 27174988 .
- ^ Софиев Владимир; Каур, Хардип; Снайдер, Бет А.; Хоган, Присцилла А.; Птак, Роджер Г.; Хван, Питер; Гочин, Мириам (1 января 2017 г.). «Повышенная эффективность двухвалентных низкомолекулярных ингибиторов gp41» . Биоорганическая и медицинская химия . 25 (1): 408–420. дои : 10.1016/j.bmc.2016.11.010 . ПМК 5260928 . ПМИД 27908751 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Белок оболочки gp41, ВИЧ, Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)