Неструктурный белок 5B вируса гепатита С

Неструктурный белок 5B ( NS5B ) — это вирусный белок, обнаруженный в вирусе гепатита С (ВГС). ^{[ 1 ]} Это РНК-зависимая РНК-полимераза ВГС , ключевая функция которой заключается в репликации вирусной РНК качестве матрицы для катализа полимеризации с использованием вирусной положительной цепи РНК в рибонуклеозидтрифосфатов репликации (rNTP) во время РНК . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Несколько кристаллических структур полимеразы NS5B в нескольких кристаллических формах были определены на основе одной и той же консенсусной последовательности BK (HCV-BK, генотип 1). ^{[ 5 ]} Структуру можно представить в виде правой руки с пальцами, ладонью и большим пальцем. Окруженный активный сайт, уникальный для NS5B, содержится в структуре белка «ладошки». Недавние исследования структуры белка NS5B генотипа 1b штамма J4 (HC-J4) указывают на наличие активного сайта, где возможен контроль связывания нуклеотидов и инициация синтеза РНК de novo. De-novo добавляет необходимые праймеры для инициации репликации РНК. ^{[ 6 ]}

Лекарства, нацеленные на NS5B

Несколько препаратов либо уже имеются на рынке, либо находятся на различных стадиях исследований, нацеленных на NS5B как средство предотвращения дальнейшей репликации вирусной РНК и, таким образом, лечения или излечения ВГС. Их часто используют в сочетании с ингибиторами NS5A . ^{[ 7 ]}

Беклабувир в настоящее время проходит клинические испытания .
Дасабувир (Viekira Pak), ненуклеозидный/нуклеотидный аналог, одобрен FDA в декабре 2014 г. (только в комбинации с омбитасвиром , паритапревиром и ритонавиром ).
Делеобувир , разработка прекращена.
Филибувир , разработка прекращена.
Радалбувир в настоящее время проходит клинические испытания.
Сетробувир , разработка прекращена.
Софосбувир (Совальди; Харвони (комбинация с ледипасвиром )): нуклеотидный аналог, одобренный FDA в декабре 2013 года.

Ссылки

^ Геринг С., Грегори Ш., Винтермейер П., Аломан С., Вандс-младший (февраль 2009 г.). «Генерация иммунного ответа против вируса гепатита С дендритными клетками, содержащими микрочастицы, покрытые белком NS5» . Клиническая и вакциноиммунология . 16 (2): 163–71. дои : 10.1128/CVI.00287-08 . ПМЦ 2643538 . ПМИД 19091993 .
^ Джин З., Левек В., Ма Х., Джонсон К.А., Кламп К. (март 2012 г.). «Сборка, очистка и предстационарный кинетический анализ активного РНК-зависимого комплекса элонгации РНК-полимеразы» . Журнал биологической химии . 287 (13): 10674–10683. дои : 10.1074/jbc.M111.325530 . ПМК 3323022 . ПМИД 22303022 .
^ Морадпур Д., Пенин Ф., Райс К.М. (июнь 2007 г.). «Репликация вируса гепатита С». Обзоры природы. Микробиология . 5 (6): 453–63. дои : 10.1038/nrmicro1645 . ПМИД 17487147 .
^ Ригат К., Ван Ю., Худыма Т.В., Дин М., Чжэн Х., Джентлес Р.Г. и др. (ноябрь 2010 г.). «Лиганд-индуцированные изменения в структуре полимеразы NS5B вируса гепатита С». Противовирусные исследования . 88 (2): 197–206. дои : 10.1016/j.antiviral.2010.08.014 . ПМИД 20813137 .
^ Бисвал Б.К., Черней М.М., Ван М., Чан Л., Яннопулос К.Г., Билимория Д. и др. (май 2005 г.). «Кристаллические структуры РНК-зависимой РНК-полимеразы генотипа 2а вируса гепатита С обнаруживают две конформации и предполагают механизмы ингибирования ненуклеозидными ингибиторами» . Журнал биологической химии . 280 (18): 18202–10. дои : 10.1074/jbc.M413410200 . ПМИД 15746101 .
^ О'Фаррелл Д., Троубридж Р., Роулендс Д., Джагер Дж. (февраль 2003 г.). «Субстратные комплексы РНК-полимеразы вируса гепатита С (HC-J4): структурные доказательства импорта нуклеотидов и инициации de novo». Журнал молекулярной биологии . 326 (4): 1025–35. дои : 10.1016/s0022-2836(02)01439-0 . ПМИД 12589751 .
^ Бисвал Б.К., Ван М., Черней М.М., Чан Л., Яннопулос К.Г., Билимория Д. и др. (август 2006 г.). «Ненуклеозидные ингибиторы, связывающиеся с полимеразой NS5B вируса гепатита С, открывают новый механизм ингибирования». Журнал молекулярной биологии . 361 (1): 33–45. дои : 10.1016/j.jmb.2006.05.074 . ПМИД 16828488 .

[pmid19091993-1] Геринг С., Грегори Ш., Винтермейер П., Аломан С., Вандс-младший (февраль 2009 г.). «Генерация иммунного ответа против вируса гепатита С дендритными клетками, содержащими микрочастицы, покрытые белком NS5» . Клиническая и вакциноиммунология . 16 (2): 163–71. дои : 10.1128/CVI.00287-08 . ПМЦ 2643538 . ПМИД 19091993 .

[2] Джин З., Левек В., Ма Х., Джонсон К.А., Кламп К. (март 2012 г.). «Сборка, очистка и предстационарный кинетический анализ активного РНК-зависимого комплекса элонгации РНК-полимеразы» . Журнал биологической химии . 287 (13): 10674–10683. дои : 10.1074/jbc.M111.325530 . ПМК 3323022 . ПМИД 22303022 .

[3] Морадпур Д., Пенин Ф., Райс К.М. (июнь 2007 г.). «Репликация вируса гепатита С». Обзоры природы. Микробиология . 5 (6): 453–63. дои : 10.1038/nrmicro1645 . ПМИД 17487147 .

[4] Ригат К., Ван Ю., Худыма Т.В., Дин М., Чжэн Х., Джентлес Р.Г. и др. (ноябрь 2010 г.). «Лиганд-индуцированные изменения в структуре полимеразы NS5B вируса гепатита С». Противовирусные исследования . 88 (2): 197–206. дои : 10.1016/j.antiviral.2010.08.014 . ПМИД 20813137 .

[5] Бисвал Б.К., Черней М.М., Ван М., Чан Л., Яннопулос К.Г., Билимория Д. и др. (май 2005 г.). «Кристаллические структуры РНК-зависимой РНК-полимеразы генотипа 2а вируса гепатита С обнаруживают две конформации и предполагают механизмы ингибирования ненуклеозидными ингибиторами» . Журнал биологической химии . 280 (18): 18202–10. дои : 10.1074/jbc.M413410200 . ПМИД 15746101 .

[6] О'Фаррелл Д., Троубридж Р., Роулендс Д., Джагер Дж. (февраль 2003 г.). «Субстратные комплексы РНК-полимеразы вируса гепатита С (HC-J4): структурные доказательства импорта нуклеотидов и инициации de novo». Журнал молекулярной биологии . 326 (4): 1025–35. дои : 10.1016/s0022-2836(02)01439-0 . ПМИД 12589751 .

[7] Бисвал Б.К., Ван М., Черней М.М., Чан Л., Яннопулос К.Г., Билимория Д. и др. (август 2006 г.). «Ненуклеозидные ингибиторы, связывающиеся с полимеразой NS5B вируса гепатита С, открывают новый механизм ингибирования». Журнал молекулярной биологии . 361 (1): 33–45. дои : 10.1016/j.jmb.2006.05.074 . ПМИД 16828488 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]