Малый опухолевый антиген
Малый опухолевый антиген (также называемый малым Т-антигеном и сокращенно STag или ST ) представляет собой белок, в геномах полиомавирусов кодируемый , которые представляют собой небольшие вирусы с двухцепочечной ДНК . STag экспрессируется на ранних стадиях инфекционного цикла и обычно не имеет существенного значения для пролиферации вируса, хотя у большинства полиомавирусов он действительно повышает эффективность репликации. Белок STag экспрессируется геном, который перекрывает большой опухолевый антиген (LTag), так что эти два белка имеют общий N-концевой DnaJ -подобный домен, но имеют разные С-концевые области. Известно, что STag взаимодействует с белками клетки-хозяина , особенно с протеинфосфатазой 2А (PP2A), и может активировать экспрессию клеточных белков, связанных с переходом клеточного цикла в S-фазу . В некоторых полиомавирусах, таких как хорошо изученный SV40 , который в природе инфицирует обезьян, STag не способен сам по себе индуцировать неопластическую трансформацию в клетке-хозяине, но его присутствие может повысить эффективность трансформации LTag. [ 2 ] В других полиомавирусах, таких как полиомавирус клеток Меркеля , который вызывает карциному клеток Меркеля у людей, STag, по-видимому, важен для репликации и является онкобелком . сам по себе [ 3 ]
Структура и выражение
[ редактировать ]
Гены как малого, так и большого опухолевого антигена кодируются в «ранней области» генома полиомавируса, названной так потому, что эта область генома экспрессируется на ранних стадиях инфекционного процесса. («Поздняя область» содержит гены, кодирующие белки вирусного капсида .) Ранняя область обычно содержит по меньшей мере два гена и транскрибируется как единая информационная РНК, процессируемая методом альтернативного сплайсинга . Ген LTag обычно кодируется в двух экзонах , первый из которых перекрывается с геном STag (а иногда и с другими опухолевыми антигенами, такими как мышиного полиомавируса средний опухолевый антиген ). [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ] Белки STag полиомавируса обычно имеют длину около 170-200 остатков и состоят из двух отдельных областей в результате такого генетического кодирования. STag и LTag имеют общий N-концевой домен, называемый доменом J, который имеет длину около 80-90 остатков, гомологичен белкам DnaJ и действует как молекулярный шаперон . [ 2 ] [ 7 ]
С-концевая часть белка STag отличается от LTag, но имеет дополнительные ~100 остатков со средним опухолевым антигеном в тех вирусах, которые его экспрессируют, таких как мышиный полиомавирус . [ 8 ] С-концевая область STag содержит область связывания протеинфосфатазы 2А , за которой в полиомавирусах млекопитающих следует область связывания ионов металлов на С-конце с консервативными цистеинсодержащей последовательности мотивами . [ 2 ] Считается, что они связывают цинк в SV40 STag и обеспечивают улучшенную стабильность белка . [ 2 ] [ 9 ] [ 10 ] но сообщалось, что в полиомавирусе клеток Меркеля STag они связывают кластеры железо-сера . [ 3 ] Среди полиомавирусов, поражающих птиц, отнесенных к роду Gammapolyomavirus , отсутствуют консервативные цистеины, характеризующие эти металл-связывающие области, и не наблюдается обнаруживаемой гомологии последовательностей между С-концами STag птиц и млекопитающих. [ 11 ]
Функция
[ редактировать ]Точная функциональная роль STag варьируется в зависимости от полиомавирусов. В вирусах SV40 и JC STag не требуется для пролиферации вируса, но повышает эффективность. В SV40 STag играет аналогичную роль в клеточной трансформации. [ 2 ] В полиомавирусе клеток Меркеля он, по-видимому, играет значительную роль в онкогенезе , функцию, выполняемую в основном LTag в других полиомавирусах. [ 3 ] опухолевых антигенов субклеточная локализация Если охарактеризована , STag обычно локализуется в цитоплазме . [ 8 ]
Репликация вируса
[ редактировать ]У большинства хорошо изученных полиомавирусов STag повышает эффективность вирусной пролиферации, но не имеет существенного значения . STag SV40 и мышиного полиомавируса, по-видимому, играют роль в стимулировании экспрессии генов в клетках-хозяевах под контролем определенных типов промоторов . Эта функция опосредована доменом J, предположительно косвенно, поскольку STag не обладает связываться с ДНК собственной способностью . И STag, и LTag взаимодействуют через свои J-домены с Hsc70, увеличивая его АТФазную активность. [ 2 ]
Влияние на клеточный цикл
[ редактировать ]
Поскольку репликация генома полиомавируса зависит от механизма репликации ДНК клетки-хозяина, клетка должна находиться в S-фазе (часть клеточного цикла, в которой обычно реплицируется геном клетки-хозяина), чтобы обеспечить необходимый молекулярный механизм для вирусной ДНК. репликация. Таким образом, вирусные белки способствуют нарушению регуляции клеточного цикла и переходу в S-фазу. Эту функцию обычно в первую очередь обеспечивает LTag посредством его взаимодействия с белком ретинобластомы и р53 . [ 7 ] [ 13 ]
STag способствует этому процессу посредством взаимодействия с протеинфосфатазой 2А (PP2A). [ 14 ] Активная форма PP2A состоит из гетеротримерной сборки из трех субъединиц. Рентгеновская кристаллография STag-PP2A белкового комплекса показывает, что STag заменяет одну субъединицу в комплексе, тем самым инактивируя его. [ 2 ] [ 1 ] [ 15 ] [ 16 ]
Клеточная трансформация
[ редактировать ]Некоторые, но не все, полиомавирусы являются онковирусами, способными вызывать неопластическую трансформацию в некоторых клетках. В онкогенных полиомавирусах за трансформационную активность ответственны опухолевые антигены, хотя точные молекулярные механизмы варьируются от одного вируса к другому. [ 13 ] [ 7 ] [ 17 ] STag обычно не способен вызывать эти эффекты сам по себе, но повышает эффективность трансформации или иногда является необходимым компонентом в дополнение к LTag. [ 2 ] У большинства полиомавирусов влияние STag на трансформацию опосредовано его взаимодействием с PP2A. [ 16 ]
Отличительные функции полиомавируса клеток Меркеля
[ редактировать ]Полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV) — это вирус, причинно связанный с редким и агрессивным раком кожи человека, называемым карциномой клеток Меркеля . Генетический материал MCPyV часто обнаруживается интегрированным в геном опухолевых клеток, обычно с мутациями в генах опухолевых антигенов, которые отменяют геликазную активность LTag, которая необходима для нормальной репликации вируса. [ 3 ] [ 18 ] В MCPyV STag, а не LTag, является основным онкобелком , обнаруживается в карциномах клеток Меркеля чаще, чем LTag, необходим для роста опухоли и оказывает дополнительные протрансформационные эффекты, независимые от его PP2A-связывающей активности. Считается, что MCPyV STag вызывает нарушение регуляции кэп-зависимой трансляции , способствуя фосфорилированию эукариотического фактора инициации трансляции 4E-BP1 . [ 19 ] Исследования in vivo на моделях грызунов показывают, что одного MCPyV STag может быть достаточно для стимулирования трансформации. [ 20 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Чо, Ун Су; Морроне, Симус; Саблина, Анна Александровна; Арройо, Джейсон Д.; Хан, Уильям К.; Сюй, Вэньцин (1 августа 2007 г.). «Структурные основы ингибирования PP2A малым t-антигеном» . ПЛОС Биология . 5 (8): е202. doi : 10.1371/journal.pbio.0050202 . ISSN 1545-7885 . ЧВК 1945078 . ПМИД 17608567 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Халили, К; Сарыер, ИК; Сафак, М. (май 2008 г.). «Малоопухолевый антиген полиомавирусов: роль в жизненном цикле вируса и трансформации клеток» . Журнал клеточной физиологии . 215 (2): 309–19. дои : 10.1002/jcp.21326 . ПМК 2716072 . ПМИД 18022798 .
- ^ Jump up to: а б с д Цанг, Сабрина Х.; Ван, Ранран; Накамару-Огисо, Эйко; Найт, Саймон AB; Бак, Кристофер Б.; Ты, Цзяньсинь; Бэнкс, Л. (1 февраля 2016 г.). «Онкогенный мелкоопухолевый антиген полиомавируса клеток Меркеля представляет собой белок железо-серного кластера, который усиливает репликацию вирусной ДНК» . Журнал вирусологии . 90 (3): 1544–1556. дои : 10.1128/JVI.02121-15 . ПМЦ 4719616 . ПМИД 26608318 .
- ^ Гейнор, Энн М.; Ниссен, Майкл Д.; Уэйти, Дэвид М.; Маккей, Ян М.; Ламберт, Стивен Б.; Ву, Гуан; Бреннан, Дэниел К.; Сторч, Грегори А.; Слотс, Тео П. (4 мая 2007 г.). «Идентификация нового полиомавируса у больных острыми инфекциями дыхательных путей» . ПЛОС Патогены . 3 (5): е64. дои : 10.1371/journal.ppat.0030064 . ISSN 1553-7374 . ПМК 1864993 . ПМИД 17480120 .
- ^ Моенс, У.; Ван Гелу, М.; Йоханнессен, М. (5 мая 2007 г.). «Онкогенный потенциал регуляторных белков полиомавируса человека» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 64 (13): 1656–1678. дои : 10.1007/s00018-007-7020-3 . ПМЦ 11136119 . ПМИД 17483871 . S2CID 31314244 .
- ^ Ван Гелю, Марике; Хан, Махмуд Тарек Хасан; Элерс, Бернхард; Моенс, Уго (ноябрь 2012 г.). «Анализ генома новых полиомавирусов человека» . Обзоры по медицинской вирусологии . 22 (6): 354–377. дои : 10.1002/rmv.1711 . ПМИД 22461085 .
- ^ Jump up to: а б с Топалис, Д.; Андрей, Г.; Снук, Р. (февраль 2013 г.). «Большой опухолевый антиген: белок «швейцарского ножа», обладающий функциями, необходимыми для жизненного цикла полиомавируса». Противовирусные исследования . 97 (2): 122–136. дои : 10.1016/j.antiviral.2012.11.007 . ПМИД 23201316 .
- ^ Jump up to: а б Ченг, Цзинвэй; ДеКаприо, Джеймс А.; Флак, Мишель М.; Шаффхаузен, Брайан С. (2009). «Клеточная трансформация антигенами Т-вируса обезьяньего вируса 40 и мышиного вируса полиомы» . Семинары по биологии рака . 19 (4): 218–228. doi : 10.1016/j.semcancer.2009.03.002 . ПМК 2694755 . ПМИД 19505649 .
- ^ Терк, Б; Поррас, А; Мамби, MC; Рунделл, К. (июнь 1993 г.). «Антиген small-t обезьяньего вируса 40 связывает два иона цинка» . Журнал вирусологии . 67 (6): 3671–3. doi : 10.1128/jvi.67.6.3671-3673.1993 . ПМК 237723 . ПМИД 8388518 .
- ^ Госвами Р.; Терк, Б; Эндерле, К; Хау, А; Рунделл, К. (март 1992 г.). «Влияние ионов цинка на биохимическое поведение обезьяньего вируса 40 small-t антигена, экспрессируемого в бактериях» . Журнал вирусологии . 66 (3): 1746–51. doi : 10.1128/jvi.66.3.1746-1751.1992 . ПМК 240925 . ПМИД 1310775 .
- ^ Бак, Кристофер Б.; Ван Дорслаер, Коенраад; Перетти, Альберт; Геогеган, Эйлин М.; Тиса, Майкл Дж.; Ан, Пинг; Кац, Джошуа П.; Пайпер, Джеймс М .; Макбрайд, Элисон А.; Камю, Элвин К.; Макдермотт, Алекса Дж.; Дилл, Дженнифер А.; Делварт, Эрик; Нг, Терри ФФ; Фаркас, Ката; Остин, Шарлотта; Крабергер, Симона; Дэвисон, Уильям; Пастрана, Диана В.; Варсани, Арвинд; Галлоуэй, Дениз А. (19 апреля 2016 г.). «Древняя эволюционная история полиомавирусов» . ПЛОС Патогены . 12 (4): e1005574. дои : 10.1371/journal.ppat.1005574 . ПМЦ 4836724 . ПМИД 27093155 .
- ^ Чо, Ун Су; Сюй, Вэньцин (4 января 2007 г.). «Кристаллическая структура гетеротримерного холофермента протеинфосфатазы 2А». Природа . 445 (7123): 53–57. Бибкод : 2007Natur.445...53C . дои : 10.1038/nature05351 . ISSN 1476-4687 . ПМИД 17086192 . S2CID 4408160 .
- ^ Jump up to: а б Ан, Пинг; Саенс Роблес, Мария Тереза; Пипас, Джеймс М. (13 октября 2012 г.). «Большие Т-антигены полиомавирусов: удивительные молекулярные машины». Ежегодный обзор микробиологии . 66 (1): 213–236. doi : 10.1146/annurev-micro-092611-150154 . ПМИД 22994493 .
- ^ Паллас, Дэвид К.; Шахрик, Лилиан К.; Мартин, Брюс Л.; Джасперс, Стивен; Миллер, Томас Б.; Бротиган, Дэвид Л.; Робертс, Томас М. (январь 1990 г.). «Малый и средний Т-антигены полиомы и малый Т-антиген SV40 образуют стабильные комплексы с протеинфосфатазой 2А». Клетка . 60 (1): 167–176. дои : 10.1016/0092-8674(90)90726-У . ПМИД 2153055 . S2CID 2007706 .
- ^ Чен, Ю; Сюй, Ю; Бао, Кью; Син, Ю; Ли, З; Лин, З; Сток, Джей Би; Джеффри, PD; Ши, Ю (июнь 2007 г.). «Структурные и биохимические данные о регуляции протеинфосфатазы 2А малым t-антигеном SV40». Структурная и молекулярная биология природы . 14 (6): 527–34. дои : 10.1038/nsmb1254 . ПМИД 17529992 . S2CID 82822 .
- ^ Jump up to: а б Саблина, Анна Александровна; Хан, Уильям К. (23 января 2008 г.). «Малый Т-антиген SV40 и фосфатаза PP2A в клеточной трансформации». Обзоры рака и метастазов . 27 (2): 137–146. дои : 10.1007/s10555-008-9116-0 . ПМИД 18214640 . S2CID 7715684 .
- ^ Стакайтите, Габриэле; Вуд, Дженнифер Дж.; Найт, Лаура М.; Абдул-Сада, Хусейн; Азахар, Нур Сухана; Нвогу, Нненна; Макдональд, Эндрю; Уайтхаус, Адриан (27 июня 2014 г.). «Полиомавирус клеток Меркеля: молекулярный взгляд на самый недавно обнаруженный вирус опухоли человека» . Рак 6 (3): 1267–1297. дои : 10.3390/cancers6031267 . ПМК 4190541 . ПМИД 24978434 .
- ^ Вендзицки, Джастин А.; Мур, Патрик С.; Чанг, Юань (01 апреля 2015 г.). «Большие Т- и малые Т-антигены полиомавируса клеток Меркеля» . Современное мнение в вирусологии . 11 : 38–43. дои : 10.1016/j.coviro.2015.01.009 . ISSN 1879-6265 . ПМЦ 4456251 . ПМИД 25681708 .
- ^ Шуда, Масахиро; Квун, Хён Джин; Фэн, Хуэйчэнь; Чанг, Юань; Мур, Патрик С. (1 сентября 2011 г.). «Малый Т-антиген полиомавируса клеток Меркеля человека представляет собой онкопротеин, нацеленный на регулятор трансляции 4E-BP1» . Журнал клинических исследований . 121 (9): 3623–3634. дои : 10.1172/JCI46323 . ПМК 3163959 . ПМИД 21841310 .
- ^ Верхаген, Моник Э.; Мангельбергер, Дорис; Хармс, Пол В.; Вожейко, Трейси Д.; Вейк, Джек В.; Уилберт, Дон М.; Сондерс, Томас Л.; Ермилов Александр Н.; Бичакджян, Кристофер К. (2015). «Малый Т-антиген полиомавируса клеток Меркеля является онкогенным у трансгенных мышей» . Журнал исследовательской дерматологии . 135 (5): 1415–1424. дои : 10.1038/jid.2014.446 . ПМК 4397111 . ПМИД 25313532 .