Оболочка гликопротеина GP120
| Оболочка гликопротеина gp120 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ГП120 | ||
| Пфам | PF00516 | ||
| ИнтерПро | IPR000777 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1gc1 / СКОПе / СУПФАМ | ||
| |||
Оболочный гликопротеин GP120 (или gp120 ) представляет собой гликопротеин, расположенный на поверхности оболочки ВИЧ . Его обнаружили профессора Тун-Хоу Ли и Майрон «Макс» Эссекс из Гарвардской школы общественного здравоохранения в 1984 году. [ 1 ] Число 120 в его названии происходит от его молекулярной массы 120 кДа . Gp120 необходим для проникновения вируса в клетки, поскольку он играет жизненно важную роль в прикреплении к специфическим рецепторам клеточной поверхности . Эти рецепторы относятся к DC-SIGN , [ 2 ] Гепарансульфат Протеогликан [ 3 ] и специфическое взаимодействие с CD4 рецептором , [ 4 ] особенно на Т-хелперы . Связывание с CD4 индуцирует запуск каскада конформационных изменений gp120 и gp41, которые приводят к слиянию вирусной мембраны с мембраной клетки- хозяина . Связывание с CD4 в основном электростатическое , хотя присутствуют ван-дер-ваальсовые взаимодействия и водородные связи . [ 5 ]
Gp120 кодируется геном ВИЧ env , длина которого составляет около 2,5 т.п.н. и кодирует около 850 аминокислот. [ 6 ] Первичным продуктом env является белок gp160, который расщепляется до gp120 (~480 аминокислот) и gp41 (~345 аминокислот) в эндоплазматическом ретикулуме клеточной протеазой фурином . [ 7 ] Кристаллическая структура ядра gp120 представляет собой организацию с внешним доменом, внутренним доменом по отношению к его концам и мостиковым листом . прикреплен к вирусной мембране или оболочке посредством нековалентных связей с трансмембранным гликопротеином gp41 Gp120 . Три gp120 и gp41 объединяются в тример гетеродимеров , образуя оболочку шипа. [ 8 ] который обеспечивает прикрепление и проникновение в клетку-хозяина.
Вариативность
[ редактировать ]Поскольку gp120 играет жизненно важную роль в способности ВИЧ-1 проникать в CD4. + клетках, ее эволюция представляет особый интерес. Многие нейтрализующие антитела связываются с сайтами, расположенными в вариабельных областях gp120, поэтому мутации в этих областях будут подвергаться строгому отбору. [ 9 ] Было показано, что разнообразие env увеличивается на 1-2% в год в группе М ВИЧ-1, а вариабельные единицы отличаются быстрыми изменениями длины аминокислотной последовательности. Увеличение вариабельности gp120 приводит к значительному повышению уровня репликации вируса, что указывает на повышение вирусной пригодности у людей, инфицированных различными вариантами ВИЧ-1. [ 10 ] Дальнейшие исследования показали, что изменчивость потенциальных сайтов N-связанного гликозилирования (PNGS) также приводит к повышению приспособленности вируса. PNGS позволяют связывать длинноцепочечные углеводы с областями высокой вариабельности gp120, поэтому авторы предполагают, что количество PNGS в env может влиять на приспособленность вируса, обеспечивая большую или меньшую чувствительность к нейтрализующим антителам. Присутствие крупных углеводных цепей, отходящих от gp120, может скрывать возможные сайты связывания антител. [ 11 ]
Границы потенциала добавления и устранения PNGS наивно исследуются путем роста вирусных популяций после каждой новой инфекции. [ 12 ] Хотя у хозяина-переносчика развился ответ нейтрализующих антител на gp120, у вновь инфицированного хозяина отсутствует иммунное распознавание вируса. Данные о секвенировании показывают, что исходные варианты вируса у иммунологически наивного хозяина имеют мало сайтов гликозилирования и более короткие открытые вариабельные петли. Это может способствовать способности вируса связывать рецепторы клеток-хозяев. [ 13 ] Поскольку иммунная система хозяина вырабатывает антитела против gp120, иммунное давление, по-видимому, приводит к увеличению гликозилирования, особенно на открытых вариабельных петлях gp120. [ 14 ] Следовательно, вставки в env , которые придают gp120 больше PNGS, могут быть более переносимы вирусом, поскольку более высокая плотность гликанов способствует способности вируса уклоняться от антител и, таким образом, способствует более высокой приспособленности вируса. [ 15 ] Учитывая, насколько теоретически может измениться плотность PNGS, может существовать верхняя граница числа PNGS из-за ингибирования сворачивания gp120, но если число PNGS существенно уменьшится, то вирус слишком легко обнаружится с помощью нейтрализующих антител. [ 12 ] Следовательно, вероятно, устанавливается стабилизирующий баланс отбора между низкой и высокой плотностью гликанов. Меньшее количество объемистых гликанов повышает эффективность репликации вируса, а большее их количество в открытых петлях способствует уклонению от иммунного ответа хозяина посредством маскировки. [ нужна ссылка ]
Взаимосвязь между gp120 и нейтрализующими антителами является примером эволюционной динамики Красной Королевы . Для того чтобы белок вирусной оболочки сохранял приспособленность относительно продолжающихся эволюционных адаптаций иммунонейтрализующих антител хозяина, и наоборот, требуется продолжающаяся эволюционная адаптация, образующая совместно развивающуюся систему. [ 15 ]
Цель вакцины
[ редактировать ]Поскольку связывание с рецептором CD4 является наиболее очевидным этапом ВИЧ-инфекции, gp120 был одной из первых целей исследований вакцины против ВИЧ . Однако усилия по разработке вакцин против ВИЧ, нацеленных на gp120, были затруднены химическими и структурными свойствами gp120, которые затрудняют антител связывание с ним . gp120 также может легко отделяться с поверхности вируса и захватываться Т-клетками из-за его слабого связывания с gp41. Идентифицирована консервативная область гликопротеина gp120, которая участвует в метастабильном прикреплении gp120 к CD4, и нацеливание на инвариантную область было достигнуто с помощью широко нейтрализующего антитела IgG1-b12. [ 16 ] [ 17 ]
В исследовании Национального института здравоохранения, опубликованном в журнале Science, сообщается об выделении трех антител, которые нейтрализуют 90% штаммов ВИЧ-1 в области CD4bs gp120, что потенциально может предложить терапевтическую и вакцинальную стратегию. [1] Однако большинство антител, связывающих область CDbs gp120, не нейтрализуют ВИЧ. [ 18 ] а редкие, такие как IgG1-b12, обладают необычными свойствами, такими как асимметрия плеч Fab. [ 19 ] или в их позиционировании. [ 20 ] Если вакцина на основе gp120 не может быть разработана для выработки антител с сильными нейтрализующими противовирусными свойствами, существует опасение, что прорывная инфекция, ведущая к гуморальной продукции высоких уровней ненейтрализующих антител, нацеленных на сайт связывания CD4 gp120, связана с более быстрым прогрессированием заболевания. СПИД. [ 21 ]
Соревнование
[ редактировать ]Белок gp120 необходим во время первоначального связывания ВИЧ с клеткой-мишенью. Следовательно, все, что связывается с gp120 или его целями, может физически блокировать связывание gp120 с клеткой. Только один такой агент, Маравирок , который связывает корецептор CCR5, в настоящее время лицензирован и находится в клиническом использовании. Ни один агент, нацеленный на основного первого партнера клеточного взаимодействия gp120, CD4 , в настоящее время не лицензирован, поскольку вмешательство в такую центральную молекулу иммунной системы может вызывать токсичные побочные эффекты, такие как моноклональное антитело против CD4 OKT4 . Нацеливание на сам gp120 оказалось чрезвычайно трудным из-за его высокой степени изменчивости и защиты. Фостемсавир (BMS-663068) представляет собой пролекарство метилфосфата низкомолекулярного ингибитора BMS-626529, который предотвращает проникновение вируса путем связывания с вирусной оболочкой gp120 и препятствует прикреплению вируса к рецептору CD4 хозяина. [ 22 ]
ВИЧ-деменция
[ редактировать ]Вирусный белок ВИЧ gp120 индуцирует апоптоз нейрональных клеток путем ингибирования уровней фурина и тканевого активатора плазминогена, ферментов, ответственных за преобразование pBDNF в mBDNF. [ 23 ] gp120 индуцирует белки смерти митохондрий, такие как каспазы, которые могут влиять на активацию рецептора смерти Fas, что приводит к апоптозу нейрональных клеток, [ 24 ] gp120 вызывает окислительный стресс в нейрональных клетках, [ 25 ] также известно, что он активирует STAT1 и индуцирует секрецию интерлейкинов IL-6 и IL-8 в нейрональных клетках. [ 26 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Содроски, Джозеф; Патарка, Роберт; Перкинс, Деннис; Бриггс, Дебра; Тун-Хоу, Ли; Эссекс, Майрон; Колиган, Джон; Вонг-Стаал, Флосси; Петух, Роберт К. (1984). «Последовательность гена гликопротеина оболочки Т-лимфотропного вируса человека типа II» . Наука 225 (4660): 421–424. Бибкод : 1984Sci...225..421S . дои : 10.1126/science.6204380 . ПМИД 6204380 .
- ^ Кертис Б.М., Шарновске С., Уотсон А.Дж. (сентябрь 1992 г.). «Последовательность и экспрессия мембраносвязанного лектина C-типа, который демонстрирует CD4-независимое связывание с гликопротеином оболочки gp120 вируса иммунодефицита человека» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 89 (17): 8356–60. Бибкод : 1992PNAS...89.8356C . дои : 10.1073/pnas.89.17.8356 . ПМК 49917 . ПМИД 1518869 .
- ^ де Витте Л., Бобардт М., Чаттерджи У., Дегест Г., Дэвид Г., Гейтенбек Т.Б., Галлай П. (декабрь 2007 г.). «Синдекан-3 представляет собой специфичный для дендритных клеток рецептор прикрепления ВИЧ-1» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 104 (49): 19464–9. Бибкод : 2007PNAS..10419464D . дои : 10.1073/pnas.0703747104 . ПМК 2148312 . ПМИД 18040049 .
- ^ Далглиш А.Г., Беверли ПК, Клэпхэм П.Р., Кроуфорд Д.Х., Гривз М.Ф., Вайс Р.А. (1984). «Антиген CD4 (T4) является важным компонентом рецептора ретровируса СПИДа» . Природа . 312 (5996): 763–7. Бибкод : 1984Natur.312..763D . дои : 10.1038/312763a0 . ПМИД 6096719 . S2CID 4349809 .
- ^ Коркут, А; Хендриксон, Вашингтон (2012). «Структурная пластичность и конформационные переходы гликопротеина оболочки gp120 ВИЧ» . ПЛОС ОДИН . 7 (12): е52170. Бибкод : 2012PLoSO...752170K . дои : 10.1371/journal.pone.0052170 . ПМЦ 3531394 . ПМИД 23300605 .
- ^ Куикен К., Лейтнер Т., Фоли Б. и др. (2008). «Сборник последовательностей ВИЧ» , Национальная лаборатория Лос-Аламоса.
- ^ Халленбергер С., Бош В., Англикер Х., Шоу Э., Кленк Х.Д., Гартен В. (ноябрь 1992 г.). «Ингибирование опосредованной фурином активации расщепления гликопротеина gp160 ВИЧ-1». Природа . 360 (6402): 358–61. Бибкод : 1992Nature.360..358H . дои : 10.1038/360358a0 . ПМИД 1360148 . S2CID 4306605 .
- ^ Чжу П., Винклер Х., Чертова Е., Тейлор К.А., Ру К.Х. (ноябрь 2008 г.). «Криоэлектронная томография шипов оболочки ВИЧ-1: дополнительные доказательства существования ног, похожих на треножники» . ПЛОС Патог . 4 (11): е1000203. дои : 10.1371/journal.ppat.1000203 . ПМЦ 2577619 . ПМИД 19008954 .
- ^ Вятт Р., Квонг П.Д., Дежарден Э., Свит Р.В., Робинсон Дж., Хендриксон В.А., Содроски Дж.Г. (1998). «Антигенная структура гликопротеина оболочки gp120 ВИЧ» . Природа . 393 (6686): 705–711. Бибкод : 1998Natur.393..705W . дои : 10.1038/31514 . ПМИД 9641684 . S2CID 4384110 .
- ^ Новицкий В., Лагакос С., Херциг М., Бонни С., Кебаабетсве Л., Россенхан Р., Нкве Д., Марголин Л., Мусонда Р., Мойо С., Вольдегабриэль Е., ван Виденфельт Е., Махема Дж., Эссекс М. (январь 2009 г.). «Эволюция провирусного gp120 в течение первого года заражения ВИЧ-1 подтипа C» . Вирусология . 383 (1): 47–59. дои : 10.1016/j.virol.2008.09.017 . ПМЦ 2642736 . ПМИД 18973914 .
- ^ Вуд Н., Бхаттачарья Т., Кил Б.Ф., Джорджи Э., Лю М., Гашен Б., Дэниэлс М., Феррари Г., Хейнс Б.Ф., МакМайкл А., Шоу Г.М., Хан Б.Х., Корбер Б., Сойге С. (май 2009 г.). «Эволюция ВИЧ на ранней стадии инфекции: давление отбора, закономерности вставки и удаления, а также влияние APOBEC» . ПЛОС Патог . 5 (5): e1000414. дои : 10.1371/journal.ppat.1000414 . ПМК 2671846 . ПМИД 19424423 .
- ^ Jump up to: а б Корбер, Бетт; Куикен, Карла; Хейгвуд, Нэнси ; Фоли, Брайан; Блей, Венди; Гашен, Брайан; Чжан, Мин (1 декабря 2004 г.). «Отслеживание глобальных закономерностей изменения сайта N-связанного гликозилирования в высоковариабельных вирусных гликопротеинах: оболочках ВИЧ, SIV и HCV и гемагглютинине гриппа» . Гликобиология . 14 (12): 1229–1246. дои : 10.1093/гликоб/cwh106 . ISSN 0959-6658 . ПМИД 15175256 .
- ^ Лю Ю, Керлин М.Э., Дием К., Чжао Х., Гош А.К., Чжу Х., Вудворд А.С., Маэнца Дж., Стивенс С.Э., Стеклер Дж., Коллиер А.С., Дженовати И., Денг В.Циони Р., Кори Л., Чжу Т., Маллинз Дж.И. (Май 2008). «Длина Env и N-связанное гликозилирование после передачи вирусов иммунодефицита человека типа 1 подтипа B» . Вирусология . 374 (2): 229–33. дои : 10.1016/j.virol.2008.01.029 . ПМЦ 2441482 . ПМИД 18314154 .
- ^ Пантофлет Р., Бертон Д.Р. (2006). «GP120: мишень для нейтрализации антител ВИЧ-1». Анну. Преподобный Иммунол . 24 : 739–69. doi : 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090557 . ПМИД 16551265 .
- ^ Jump up to: а б Фрост С.Д., Рин Т., Смит Д.М., Косаковский Понд С.Л., Лю Ю., Паксинос Э., Чаппи С., Галович Дж., Бошен Дж., Петропулос С.Дж., Литтл С.Дж., Ричман Д.Д. (декабрь 2005 г.). «Реакция нейтрализующих антител стимулирует эволюцию оболочки вируса иммунодефицита человека типа 1 во время недавней ВИЧ-инфекции» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 102 (51): 18514–9. Бибкод : 2005PNAS..10218514F . дои : 10.1073/pnas.0504658102 . ПМЦ 1310509 . ПМИД 16339909 .
- ^ Барбас К.Ф., Бьёрлинг Э., Чиоди Ф., Данлоп Н., Кабаба Д., Джонс Т.М., Зеведей С.Л., Перссон М.А., Нара П.Л., Норрби Э. (октябрь 1992 г.). «Рекомбинантные человеческие Fab-фрагменты нейтрализуют вирус иммунодефицита человека 1 типа in vitro» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 89 (19): 9339–43. Бибкод : 1992PNAS...89.9339B . дои : 10.1073/pnas.89.19.9339 . ПМК 50122 . ПМИД 1384050 .
- ^ Чжоу Т, Сюй Л, Дей Б, Хесселл А.Дж., Ван Рик Д., Сян Ш., Ян Х, Чжан М.Ю., Цвик М.Б., Артос Дж., Бертон Д.Р., Димитров Д.С., Содроски Дж., Вятт Р., Набель Г.Дж., Квонг П.Д. (2007) ). «Структурное определение консервативного нейтрализующего эпитопа gp120 ВИЧ-1» . Природа . 445 (7129): 732–737. Бибкод : 2007Natur.445..732Z . дои : 10.1038/nature05580 . ПМК 2584968 . ПМИД 17301785 .
- ^ Пантофлет, Ральф; Ольманн Сапфир, Эрика; Пуаньяр, Паскаль; Паррен, Пол УАЙ; Уилсон, Ян А.; Бертон, Деннис Р. (1 января 2003 г.). «Тонкое картирование взаимодействия нейтрализующих и ненейтрализующих моноклональных антител с сайтом связывания CD4 gp120 вируса иммунодефицита человека типа 1» . Журнал вирусологии . 77 (1): 642–658. doi : 10.1128/jvi.77.1.642-658.2003 . ISSN 0022-538X . ПМК 140633 . ПМИД 12477867 .
- ^ Ашиш, ноль; Соланки, Ашиш К.; Бун, Кристофер Д.; Крюгер, Джоанна К. (1 января 2010 г.). «Глобальная структура нейтрализующего ВИЧ-1 антитела IgG1 b12 асимметрична». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 391 (1): 947–951. дои : 10.1016/j.bbrc.2009.11.170 . ISSN 1090-2104 . ПМИД 19995532 .
- ^ Соланки, Ашиш К.; Ратор, Йогендра С.; Бадмалия, Маулик Д.; Дхок, Рима Р.; Нат, Самир К.; Нихалани, Дипак; Ашиш (12 декабря 2014 г.). «Глобальная форма и эффективность связывания лигандов антител, нейтрализующих ВИЧ-1, отличаются от таковых у антител, которые не могут нейтрализовать ВИЧ-1» . Журнал биологической химии . 289 (50): 34780–34800. дои : 10.1074/jbc.M114.563486 . ISSN 0021-9258 . ПМЦ 4263879 . ПМИД 25331945 .
- ^ Чиен, Питер С.; Коэн, Сандра; Клеебергер, Синтия; Георгий, Янис; Фейр, Джон; Золла-Пазнер, Сьюзан ; Хиоэ, Катарина Э. (15 июля 2002 г.). «Высокие уровни антител к CD4-связывающему домену гликопротеина 120 типа 1 вируса иммунодефицита человека связаны с более быстрым прогрессированием заболевания» . Журнал инфекционных болезней . 186 (2): 205–213. дои : 10.1086/341297 . ISSN 0022-1899 . ПМИД 12134256 .
- ^ Aidsinfo.nih.gov/drugs/508/bms-663068/0/professional
- ^ Бачис А, Авдошина В, Зекка Л, Парсаданян М, Моккетти I (2012). «Вирус иммунодефицита человека типа 1 изменяет обработку нейротрофических факторов головного мозга в нейронах» . Журнал неврологии . 32 (28): 9477–9484. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0865-12.2012 . ПМК 3408006 . ПМИД 22787033 .
- ^ Томас С., Майер Л. , Спербер К. (2009). «Митохондрии влияют на экспрессию Fas при апоптозе нейрональных клеток, индуцированном gp120». Межд. Дж. Нейроски . 119 (2): 157–65. дои : 10.1080/00207450802335537 . ПМИД 19125371 . S2CID 25456692 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Прайс Т.О., Эркал Н., Накаоке Р., Бэнкс, Вашингтон (май 2005 г.). «Вирусные белки ВИЧ-1 gp120 и Tat вызывают окислительный стресс в эндотелиальных клетках головного мозга». Мозговой Рес . 1045 (1–2): 57–63. дои : 10.1016/j.brainres.2005.03.031 . ПМИД 15910762 . S2CID 7362454 .
- ^ Ян Б., Ахтер С., Чаудхури А., Канмогне Г.Д. (март 2009 г.). «Gp120 ВИЧ-1 индуцирует экспрессию цитокинов, адгезию лейкоцитов и трансмиграцию через гематоэнцефалический барьер: модулирующие эффекты передачи сигналов STAT1» . Микроваск. Рез . 77 (2): 212–9. дои : 10.1016/j.mvr.2008.11.003 . ПМК 3715090 . ПМИД 19103208 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Гликопротеин 120 вируса иммунодефицита человека
- Вашиштха Х., Хусейн М., Кумар Д., Сингхал ПК (2009). «Экспрессия gp120 тубулярных клеток ВИЧ-1 индуцирует активацию каспазы 8 и апоптоз». Рен Фэйл . 31 (4): 303–12. дои : 10.1080/08860220902780101 . ПМИД 19462280 . S2CID 205593494 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- https://web.archive.org/web/20060219135317/http://www.aidsmap.com/en/docs/4406022B-85D7-4A9B-B700-91336CBB6B18.asp
- http://www.mcld.co.uk/hiv/?q=gp120. Архивировано 24 июня 2008 г. в Wayback Machine.
- http://www.ebi.ac.uk/interpro/IEntry?ac=IPR000777
- Вашиштха, Х.; Хусейн, М.; Кумар, Д.; Сингхал, ПК (2009). «Экспрессия gp120 тубулярных клеток ВИЧ-1 индуцирует активацию и апоптоз каспазы 8». Почечная недостаточность . 31 (4): 303–312. дои : 10.1080/08860220902780101 . ПМИД 19462280 . S2CID 205593494 .