Фурин
| ФУРИН | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ФУРИН , FUR, PACE, PCSK3, SPC1, фурин, фермент, расщепляющий парные основные аминокислоты | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 136950 ; МГИ : 97513 ; Гомологен : 1930 ; GeneCards : ФУРИН ; ОМА : ФУРИН - ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Фурин представляет собой протеазу , протеолитический фермент , активируемый презентацией субстрата , который у людей и других животных кодируется FURIN геном . Некоторые белки неактивны при первом синтезе, и для того, чтобы они стали активными, необходимо удалить участки. Фурин расщепляет эти участки и активирует белки. [5] [6] [7] [8] Он был назван фурином, потому что находился выше онкогена, известного как FES . Ген был известен как FUR (FES Upstream Region), поэтому белок был назван фурином. Фурин также известен как PACE ( парная основная аминокислота покидающая C, фермент ) . Член семейства S8 , фурин представляет собой субтилизин -подобную пептидазу.
Функция
[ редактировать ]Белок , кодируемый этим геном, представляет собой фермент , принадлежащий к семейству субтилизин -подобных пропротеинконвертаз . Членами этого семейства являются пропротеинконвертазы, которые перерабатывают латентные белки-предшественники в их биологически активные продукты. Этот кодируемый белок представляет собой кальций-зависимую сериновую эндопротеазу , которая может эффективно расщеплять белки-предшественники в местах процессинга парных основных аминокислот. Некоторые из его субстратов: пропаратиреоидный гормон , трансформирующего фактора роста бета 1 предшественник , проальбумин , пробета-секретаза , матриксная металлопротеиназа мембранного типа 1 , бета-субъединица пронервного фактора роста и фактор фон Виллебранда . Фурин-подобная пропротеиновая конвертаза участвует в процессинге RGMc (также называемого гемоювелином ), гена, участвующего в тяжелом расстройстве перегрузки железом, называемом ювенильным гемохроматозом. Группы Ганца и Ротвейна продемонстрировали, что фуриноподобные пропротеинконвертазы (PPC) ответственны за превращение HJV массой 50 кДа в белок массой 40 кДа с укороченным СООН-концом в консервативном полиосновном сайте RNRR. Это предполагает потенциальный механизм образования растворимых форм HJV/гемоювелина (s-гемоювелина), обнаруженных в крови грызунов и человека. [9] [10]
Субстраты фурина и расположение сайтов расщепления фурина в белковых последовательностях можно предсказать двумя методами биоинформатики: ProP [11] и ПиТу. [12]
Клиническое значение
[ редактировать ]Фурин является одной из протеаз, ответственных за протеолитическое расщепление полипротеина-предшественника оболочки ВИЧ gp160 до gp120 и gp41 перед сборкой вируса. [13] Считается, что эта протеаза также играет роль в прогрессировании опухоли. [7] Для гена FURIN было обнаружено использование альтернативных сайтов полиаденилирования. [ нужна ссылка ]
Фурин накапливается в аппарате Гольджи , где он расщепляет другие белки до их зрелых/активных форм. [14] Фурин расщепляет белки сразу после целевой последовательности основной аминокислоты (канонически Arg-X-(Arg/Lys)-Arg'). Помимо процессинга клеточных белков-предшественников, фурин также используется рядом патогенов. Например, белки оболочки таких вирусов, как ВИЧ , грипп , лихорадка денге , несколько филовирусов, включая вирус Эбола и вирус Марбург , а также шиповый белок SARS-CoV-2 . [15] [16] [17] должен быть расщеплен фурином или фуриноподобными протеазами, чтобы стать полностью функциональным. Когда вирус SARS-CoV-2 синтезируется в инфицированной клетке, фурин или фуриноподобные протеазы расщепляют спайковый белок на две части (S1 и S2), которые остаются связанными. [18]
Токсин сибирской язвы , экзотоксин Pseudomonas и вирусы папилломы должны быть обработаны фурином во время их первоначального проникновения в клетки-хозяева. Ингибиторы фурина рассматриваются в качестве терапевтических средств для лечения инфекции сибирской язвы . [19]
Фурин регулируется холестерином и презентацией субстрата . При высоком уровне холестерина фурин перемещается к GM1 липидным рафтам . Когда уровень холестерина низкий, фурин перемещается в пораженную область. [20] Предполагается, что это способствует повышению уровня холестерина и возрастному развитию SARS-CoV.
Экспрессия фурина в Т-клетках необходима для поддержания периферической иммунной толерантности . [21]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что фурин взаимодействует с PACS1 . [22]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000140564 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030530 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Уайз Р.Дж., Барр П.Дж., Вонг П.А., Кифер М.К., Брейк А.Дж., Кауфман Р.Дж. (декабрь 1990 г.). «Экспрессия человеческого фермента, обрабатывающего пропротеин: правильное расщепление предшественника фактора фон Виллебранда по парному участку основной аминокислоты» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (23): 9378–82. Бибкод : 1990PNAS...87.9378W . дои : 10.1073/pnas.87.23.9378 . ПМЦ 55168 . ПМИД 2251280 .
- ^ Кифер М.К., Такер Дж.Э., Джо Р., Ландсберг К.Э., Солтман Д., Барр П.Дж. (декабрь 1991 г.). «Идентификация второго гена субтилизиноподобной протеазы человека в области fes/fps хромосомы 15». ДНК и клеточная биология . 10 (10): 757–69. дои : 10.1089/dna.1991.10.757 . ПМИД 1741956 .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтреза: ФУРИН фурин (фермент, расщепляющий парные основные аминокислоты)» .
- ^ Робрук А.Дж., Шалкен Дж.А., Лейниссен Дж.А., Оннекинк С., Блумерс Х.П., Ван де Вен У.Дж. (сентябрь 1986 г.). «Эволюционно консервативная тесная связь протоонкогена c-fes/fps и генетических последовательностей, кодирующих рецептороподобный белок» . Журнал ЭМБО . 5 (9): 2197–202. дои : 10.1002/j.1460-2075.1986.tb04484.x . ПМК 1167100 . ПМИД 3023061 .
- ^ Лин Л., Немет Э., Гудноф Дж.Б., Тапа Д.Р., Габаян В., Ганц Т. (2008). «Растворимый гемоювелин высвобождается в результате расщепления, опосредованного пропротеинконвертазой, по консервативному многоосновному сайту RNRR» . Клетки крови, молекулы и болезни . 40 (1): 122–31. дои : 10.1016/j.bcmd.2007.06.023 . ПМК 2211380 . ПМИД 17869549 .
- ^ Кунингер Д., Кунс-Хашимото Р., Нили М., Ротвейн П. (апрель 2008 г.). «Пропротеинконвертазы контролируют созревание и обработку белка, регулирующего железо, RGMc / гемоювелина» . БМК Биохимия . 9 :9. дои : 10.1186/1471-2091-9-9 . ПМК 2323002 . ПМИД 18384687 .
- ^ Дакерт П., Брунак С., Блом Н. (январь 2004 г.). «Прогнозирование сайтов расщепления пропротеинконвертазой» . Белковая инженерия, проектирование и отбор . 17 (1): 107–12. дои : 10.1093/протеин/gzh013 . ПМИД 14985543 .
- ^ Тянь С., Хуацзюнь В., Ву Дж. (февраль 2012 г.). «Вычислительное предсказание участков расщепления фурина гибридным методом и понимание механизма, лежащего в основе заболеваний» . Научные отчеты . 2 : 261. Бибкод : 2012NatSR...2E.261T . дои : 10.1038/srep00261 . ПМЦ 3281273 . ПМИД 22355773 .
- ^ Халленбергер С., Бош В., Англикер Х., Шоу Э., Кленк Х.Д., Гартен В. (ноябрь 1992 г.). «Ингибирование опосредованной фурином активации расщепления гликопротеина gp160 ВИЧ-1». Природа . 360 (6402): 358–61. Бибкод : 1992Nature.360..358H . дои : 10.1038/360358a0 . ПМИД 1360148 . S2CID 4306605 .
- ^ Томас Дж. (октябрь 2002 г.). «Фурин на переднем крае: от транспорта белка к эмбриогенезу и болезням» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 3 (10): 753–66. дои : 10.1038/nrm934 . ЧВК 1964754 . ПМИД 12360192 .
- ^ Кутар Б, Валле С, де Ламбаллери Х, Канард Б, Сейда Н.Г., Декроли Э (апрель 2020 г.). «Шипучий гликопротеин нового коронавируса 2019-nCoV содержит фуриноподобный сайт расщепления, отсутствующий в CoV той же клады» . Противовирусные исследования . 176 : 104742. doi : 10.1016/j.antiviral.2020.104742 . ПМК 7114094 . ПМИД 32057769 .
- ^ Хоффманн М., Кляйне-Вебер Х., Полманн С. (май 2020 г.). «Сайт многоосновного расщепления в белке-шипе SARS-CoV-2 необходим для заражения клеток легких человека» . Молекулярная клетка . 78 (4): 779–784.е5. doi : 10.1016/j.molcel.2020.04.022 . ПМК 7194065 . ПМИД 32362314 .
- ^ «Происхождение COVID-19: доказательства накапливаются, но присяжные все еще не вынесены» . 11 октября 2021 г.
Место расщепления фурином вируса SARS-CoV-2 позволяет обрезать его шипы и «подготавливать» их при выходе из одной клетки в другую. Считается, что этот сайт делает вирус более передающимся.
- ^ Джексон CB, Фарзан М, Чен Б, Чой Х (2022). «Механизмы проникновения SARS-CoV-2 в клетки» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 23 (1): 3–20. дои : 10.1038/s41580-021-00418-x . ПМЦ 8491763 . ПМИД 34611326 .
- ^ Ширяев С.А., Ремакл А.Г., Ратников Б.И., Нельсон Н.А., Савинов А.Ю., Вей Г. и др. (июль 2007 г.). «Нацеливание на фуринпропротеинконвертазы клеток-хозяев как терапевтическая стратегия против бактериальных токсинов и вирусных патогенов» . Журнал биологической химии . 282 (29): 20847–53. дои : 10.1074/jbc.M703847200 . ПМИД 17537721 .
- ^ Ван Х., Юань З., Павел М.А., Яблонски С.М., Яблонски Дж., Хобсон Р. и др. (июнь 2021 г.). «Роль высокого холестерина в возрастной смертности от COVID19» . bioRxiv : 2020.05.09.086249. дои : 10.1101/2020.05.09.086249 . ПМЦ 7263494 . ПМИД 32511366 .
- ^ Песу М., Уотфорд В.Т., Вэй Л., Сюй Л., Фасс И., Стробер В. и др. (сентябрь 2008 г.). «Экспрессируемая Т-клетками пропротеинконвертаза фурин необходима для поддержания периферической иммунной толерантности» . Природа . 455 (7210): 246–50. Бибкод : 2008Natur.455..246P . дои : 10.1038/nature07210 . ПМК 2758057 . ПМИД 18701887 .
- ^ Ван Л., Моллой С.С., Томас Л., Лю Г., Сян Ю., Рыбак С.Л., Томас Г. (июль 1998 г.). «PACS-1 определяет новое семейство генов цитозольных сортирующих белков, необходимых для локализации сети транс-Гольджи» . Клетка . 94 (2): 205–16. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81420-8 . ПМИД 9695949 . S2CID 15027198 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Накаяма К. (ноябрь 1997 г.). «Фурин: субтилизин/Kex2p-подобная эндопротеаза млекопитающих, участвующая в процессинге широкого спектра белков-предшественников» . Биохимический журнал . 327 (Часть 3) (3): 625–35. дои : 10.1042/bj3270625 . ПМК 1218878 . ПМИД 9599222 .
- Басси Д.Э., Махлуги Х., Кляйн-Сзанто А.Дж. (июнь 2000 г.). «Пропротеинконвертазы фурин и PACE4 играют значительную роль в прогрессировании опухоли». Молекулярный канцерогенез . 28 (2): 63–9. doi : 10.1002/1098-2744(200006)28:2<63::AID-MC1>3.0.CO;2-C . ПМИД 10900462 . S2CID 22849623 .
- Халленбергер С., Бош В., Англикер Х., Шоу Э., Кленк Х.Д., Гартен В. (ноябрь 1992 г.). «Ингибирование опосредованной фурином активации расщепления гликопротеина gp160 ВИЧ-1». Природа . 360 (6402): 358–61. Бибкод : 1992Nature.360..358H . дои : 10.1038/360358a0 . ПМИД 1360148 . S2CID 4306605 .
- Рехемтулла А., Кауфман Р.Дж. (май 1992 г.). «Требования к предпочтительной последовательности для расщепления фактора фон Виллебранда ферментами, процессирующими пропептид» . Кровь . 79 (9): 2349–55. дои : 10.1182/blood.V79.9.2349.2349 . ПМИД 1571548 .
- Ледюк Р., Моллой С.С., Торн Б.А., Томас Дж. (июль 1992 г.). «Активация эндопротеазы, процессирующей предшественник фурина человека, происходит путем внутримолекулярного аутопротеолитического расщепления» . Журнал биологической химии . 267 (20): 14304–8. дои : 10.1016/S0021-9258(19)49712-3 . ПМИД 1629222 .
- Барр П.Дж., Мейсон О.Б., Ландсберг К.Е., Вонг П.А., Кифер М.К., Брейк А.Дж. (июнь 1991 г.). «КДНК и структура гена субтилизиноподобной протеазы человека со специфичностью расщепления парных основных аминокислотных остатков». ДНК и клеточная биология . 10 (5): 319–28. дои : 10.1089/dna.1991.10.319 . ПМИД 1713771 .
- Герц Дж., Коваль Р.К., Гольдштейн Дж.Л., Браун М.С. (июнь 1990 г.). «Протеолитический процессинг белка, связанного с рецептором липопротеина низкой плотности (LRP), массой 600 кДа, происходит в транс-Гольджи компартменте» . Журнал ЭМБО . 9 (6): 1769–76. дои : 10.1002/j.1460-2075.1990.tb08301.x . ПМК 551881 . ПМИД 2112085 .
- ван ден Оувеланд А.М., ван Дуйнховен Х.Л., Кайзер Г.Д., Дорссерс Л.К., Ван де Вен В.Дж. (февраль 1990 г.). «Структурная гомология между продуктом гена меха человека и субтилизиноподобной протеазой, кодируемой дрожжами KEX2» . Исследования нуклеиновых кислот . 18 (3): 664. doi : 10.1093/nar/18.3.664 . ПМК 333486 . ПМИД 2408021 .
- Ван ден Оувеланд А.М., Ван Гронинген Дж.Дж., Робрук А.Дж., Оннекинк С., Ван де Вен У.Дж. (сентябрь 1989 г.). «Анализ нуклеотидной последовательности гена меха человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 17 (17): 7101–2. дои : 10.1093/нар/17.17.7101 . ПМК 318436 . ПМИД 2674906 .
- Робрук А.Дж., Шалкен Дж.А., Лейниссен Дж.А., Оннекинк С., Блумерс Х.П., Ван де Вен У.Дж. (сентябрь 1986 г.). «Эволюционно консервативная тесная связь протоонкогена c-fes/fps и генетических последовательностей, кодирующих рецептороподобный белок» . Журнал ЭМБО . 5 (9): 2197–202. дои : 10.1002/j.1460-2075.1986.tb04484.x . ПМК 1167100 . ПМИД 3023061 .
- Моллой С.С., Томас Л., ВанСлайк Дж.К., Стенберг П.Е., Томас Дж. (январь 1994 г.). «Внутриклеточный транспорт и активация фурин-пропротеинконвертазы: локализация в TGN и рециркуляция с поверхности клетки» . Журнал ЭМБО . 13 (1): 18–33. дои : 10.1002/j.1460-2075.1994.tb06231.x . ПМЦ 394775 . ПМИД 7508380 .
- Бракч Н., Деттин М., Скаринчи С., Сейда Н.Г., Ди Белло С. (август 1995 г.). «Структурное исследование и кинетическая характеристика потенциальных сайтов расщепления GP160 ВИЧ человеческим фурином и PC1». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 213 (1): 356–61. дои : 10.1006/bbrc.1995.2137 . ПМИД 7639757 .
- Такахаши С., Касаи К., Хацудзава К., Китамура Н., Мисуми Ю., Икехара Ю. и др. (сентябрь 1993 г.). «Мутация фурина вызывает отсутствие активности обработки предшественников в клетках LoVo карциномы толстой кишки человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 195 (2): 1019–26. дои : 10.1006/bbrc.1993.2146 . ПМИД 7690548 .
- Хенди Дж.Н., Беннетт Х.П., Гиббс Б.Ф., Лазур С., Дэй Р., Сейда Н.Г. (апрель 1995 г.). «Пропаратиреоидный гормон преимущественно расщепляется с паратиреоидным гормоном прогормоном конвертазой фурином. Масс-спектрометрическое исследование» . Журнал биологической химии . 270 (16): 9517–25. дои : 10.1074/jbc.270.16.9517 . ПМИД 7721880 .
- Дюбуа CM, Лаприз М.Х., Бланшетт Ф., Джентри Л.Е., Ледюк Р. (май 1995 г.). «Обработка предшественника трансформирующего фактора роста бета 1 человеческой фуринконвертазой» . Журнал биологической химии . 270 (18): 10618–24. дои : 10.1074/jbc.270.18.10618 . ПМИД 7737999 .
- Гу М., Раппапорт Дж., Леппла С.Х. (май 1995 г.). «Фурин важен, но не необходим для протеолитического созревания gp160 ВИЧ-1». Письма ФЭБС . 365 (1): 95–7. дои : 10.1016/0014-5793(95)00447-H . ПМИД 7774724 . S2CID 21231590 .
- Шефер В., Стро А., Бергхёфер С., Зайлер Дж., Вей М., Крузе М.Л. и др. (июнь 1995 г.). «Два независимых сигнала нацеливания в цитоплазматическом домене определяют локализацию транс-сети Гольджи и эндосомальный транспорт пропротеинконвертазы фурина» . Журнал ЭМБО . 14 (11): 2424–35. дои : 10.1002/j.1460-2075.1995.tb07240.x . ПМЦ 398356 . ПМИД 7781597 .
- Мбикай М., Сейда Н.Г., Кретьен М., Симпсон Э.М. (март 1995 г.). «Хромосомное распределение генов пропротеинконвертаз PC4, PC5 и PACE 4 у мыши и человека». Геномика . 26 (1): 123–9. дои : 10.1016/0888-7543(95)80090-9 . ПМИД 7782070 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P09958 (Human Furin) в PDBe-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P23188 (Mouse Furin) в PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
