Jump to content

Акросин

Акросин
Идентификаторы
Номер ЕС. 3.4.21.10
Номер CAS. 9068-57-9
Базы данных
ИнтЭнк вид IntEnz
БРЕНДА БРЕНДА запись
Экспаси Просмотр NiceZyme
КЕГГ КЕГГ запись
МетаЦик метаболический путь
ПРЯМОЙ профиль
PDB Структуры RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология АмиГО / QuickGO
Поиск
PMCarticles
PubMedarticles
NCBIproteins

Акрозин — пищеварительный фермент , действующий как протеаза . У человека акрозин кодируется ACR геном . [ 1 ] [ 2 ] Акрозин высвобождается из в результате акросомы сперматозоидов акросомной реакции . Это способствует проникновению в Зону Пеллюцида .

Ферментный механизм

[ редактировать ]

Акрозин — типичная сериновая протеиназа с трипсиноподобной специфичностью. [ 3 ]

Каталитический механизм акросина

Реакция протекает по обычному механизму сериновых протеаз . Во-первых, His-57 депротонирует Ser-195, позволяя ему служить нуклеофилом. Депротонированный Ser-195 затем реагирует с карбонильным углеродом пептида, образуя тетраэдрический промежуточный продукт. Затем тетраэдрический интермедиат разрушается, в результате чего образуется уходящая группа H 2 N-R 1 , которая протонируется через His-57. Наконец, His-57 депротонирует молекулу воды, которая затем может служить нуклеофилом, аналогично реагируя с карбонильным углеродом. Коллапс тетраэдрического промежуточного соединения затем приводит к образованию уходящей группы Ser-195, которая протонируется через His-57, в результате чего все остатки возвращаются в свое предкаталитическое состояние, а также образуется карбоновая кислота, в которой ранее была пептидная связь.

Биологическая функция

[ редактировать ]

Акрозин является основной протеиназой, присутствующей в акросоме зрелых сперматозоидов. Он хранится в акросоме в форме предшественника — проакрозина. При раздражении акросома высвобождает свое содержимое в пеллюцидную зону. После того, как эта реакция происходит, зимогенная форма протеазы преобразуется в ее активную форму, β-акрозин. Затем активный фермент участвует в лизисе пеллюцидной оболочки, тем самым облегчая проникновение сперматозоидов через самые внутренние гликопротеиновые слои яйцеклетки . [ 3 ]

Важность акрозина в акросомной реакции оспаривается. В ходе экспериментов по генетическому нокауту было обнаружено, что сперматозоиды мышей, лишенные β-акрозина (активной протеазы), все еще обладают способностью проникать в пеллюцидную зону. [ 4 ] Таким образом, некоторые утверждают, что он способствует распространению содержимого акросом после акросомной реакции, в то время как другие демонстрируют доказательства его роли в качестве вторичного связывающего белка между сперматозоидами и пеллюцидной зоной. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Согласно гипотезе вторичного связывающего белка, акрозин может играть роль в связывании с молекулами в зоне пеллюцида, привязывая сперматозоиды к яйцеклетке. Эта «привязка» обеспечит проникновение за счет приложенной подвижной силы сперматозоидов. [ 8 ]

Было обнаружено, что регуляция акрозина осуществляется посредством ингибитора протеина С (PCI). PCI присутствует в мужских репродуктивных путях в концентрациях, в 40 раз превышающих концентрацию в плазме крови. [ 9 ] Было продемонстрировано, что PCI ингибирует протеолитическую активность акросина. [ 9 ] Таким образом, было высказано предположение, что PCI играет защитную роль: если акросомальные ферменты высвобождаются преждевременно или если сперматозоиды дегенерируют в мужских репродуктивных путях, высокие концентрации PCI будут препятствовать нанесению акрозином протеолитического повреждения близлежащих тканей. [ 10 ]

Структура

[ редактировать ]

β-акрозин демонстрирует высокую степень идентичности последовательностей (70-80%) между изоформами хряка, быка, крысы, морской свинки, мыши и человека. [ 3 ] Существует несколько схожая (27-35%) идентичность последовательностей между β-акрозином и другими сериновыми протеазами, такими как трипсин и химотрипсин . [ 3 ] В то время как большинство сериновых протеаз активируются посредством одного события расщепления, проакрозин требует процессинга как в N-, так и в C-концевом домене. Проакрозин сначала расщепляется между Arg-22 и соседним валином с образованием легкой цепи из 22 остатков и активной протеазы, называемой α-акрозин. [ 3 ] Эта легкая цепь остается связанной с тяжелой цепью, сшитой двумя дисульфидными связями с образованием гетеродимера . После этих событий N-концевого расщепления три расщепления в C-концевом домене удаляют 70 остатков, образуя β-акрозин. [ 3 ] Акрозин имеет два сайта, которые были идентифицированы как возможные сайты N-гликозилирования : Asn-2 и Asn-169. [ 3 ]

Контур поверхности активного центра акросина показан с конкурентным ингибитором бензамидином. Остаток «привратника» Trp-215 частично перекрывает «верхний» (как показано здесь) вход в полость связывания.

Каталитическая триада состоит из остатков His-57, Asp-102 и Ser-195. [ 3 ] Эти остатки находятся в кармане связывания, который получил название кармана «S1», что соответствует схеме наименования, принятой для других протеаз. [ 11 ] Карман S1 регулирует специфичность акрозина к субстратам Arg и Lys, при этом консервативный Trp-215 служит остатком «привратником» для входа в сайт связывания. [ 3 ]

Остатки активного центра акрозина показаны с конкурентным ингибитором бензамидином.

Важным структурным элементом β-акрозина является сильно заряженный участок (образованный как за счет аминокислот, так и за счет посттрансляционных модификаций) на его поверхностной области, который получил название «анионсвязывающий экзосит». [ 3 ] Этот сайт состоит из области избыточного положительного заряда, которая, как предполагается, играет важную роль в связывании с матриксом зоны пеллюцида, сильно гликозилированной и сульфатированной области с избыточным отрицательным зарядом. [ 12 ] Эта структурная особенность согласуется с гипотезой вторичного связывающего белка, поскольку взаимодействия заряд-заряд стабилизируют «связывающий» комплекс белок-зона пеллюцида. [ 13 ] В пользу этой структурной гипотезы также согласуются данные о том, что сурамин - полисульфатированный препарат (со значительным соответствующим отрицательным зарядом), как было обнаружено, ингибирует связывание сперматозоидов с пеллюцидной зоной. [ 14 ]

Болезни и фармацевтическая значимость

[ редактировать ]

В то время как одно исследование, в котором использовались модели на мышах, показало, что акрозин не является необходимым компонентом проникновения в зону пеллюцида, другие исследования на людях показали связь между низкой активностью акросомальной протеиназы и бесплодием. [ 15 ] [ 16 ] Другие исследовательские группы продемонстрировали значительную корреляцию между активностью акросина и подвижностью сперматозоидов. [ 17 ] На моделях кроликов интравагинальное противозачаточное средство, секретирующее тетрадецилсульфат натрия, известный ингибитор акрозина и гиалуронидазы , оказывало полный контрацептивный эффект. [ 18 ] Хотя точный механизм его действия не совсем ясен, акросин может служить новой мишенью для противозачаточных средств. Акрозин может представлять собой уникальную мишень, поддающуюся лекарственному воздействию, благодаря своему местоположению и высокой клеточной специфичности. [ 19 ] Таким образом, разработка ингибиторов акрозина может стать основой для создания безопасных обратимых мужских контрацептивов или женских контрацептивов за счет использования интравагинальных противозачаточных средств. [ 19 ]

Более того, поскольку сериновые протеазы играют важную роль в потенцировании ВИЧ , исследования показали, что ингибитор акрозина, 4'-ацетамидофенил-4-гуанидинобензоат, обладает способностью ингибировать ВИЧ-инфекцию в инокулированных вирусом лимфоцитах . [ 20 ] Это предполагает дальнейшую роль ингибиторов акрозина как потенциально эффективных средств профилактики передачи ВИЧ. [ 20 ]

  1. ^ Адхам И.М., Клемм У., Майер В.М., Энгель В. (январь 1990 г.). «Молекулярное клонирование кДНК препроакрозина человека». Генетика человека . 84 (2): 125–8. дои : 10.1007/bf00208925 . ПМИД   2298447 . S2CID   39848902 .
  2. ^ Хонда А., Сирунтавинети Дж., Баба Т. (2002). «Роль протеаз акросомального матрикса во взаимодействии спермия-пеллюцида» . Обновление репродукции человека . 8 (5): 405–12. дои : 10.1093/humupd/8.5.405 . ПМИД   12398221 .
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Трантер, Ребекка; Прочтите, Джон А.; Джонс, Рой; Брэди, Р. Лео (15 ноября 2000 г.). «Эффекторные сайты в трехмерной структуре β-акросина спермы млекопитающих» . Структура . 8 (11): 1179–1188. дои : 10.1016/S0969-2126(00)00523-2 . ISSN   0969-2126 . ПМИД   11080640 .
  4. ^ Т. Баба, С. Адзума, С. Кашивабара, Ю. Тойода. Сперма мышей, несущих целевую мутацию гена акрозина, может проникать в зону пеллюцида ооцита и вызывать оплодотворение» J. Biol. Chem. 1994; 269, стр. 31845–31849.
  5. ^ К. Ямагата, Т. Баба и др. Акрозин ускоряет распространение акросомальных белков сперматозоидов во время акросомной реакции» J. Biol. Chem. 1998; 273, стр. 10470–10474.
  6. ^ Р. Джонс, Ч. Р. Браун. Идентификация зоносвязывающего белка из сперматозоидов хряка как проакрозина. Expl» Cell Res 1987; 171, стр. 505–508.
  7. ^ Р. Джонс. Взаимодействие гликопротеинов zona pellucida, сульфатированных углеводов и синтетических полимеров с проакрозином, предполагаемым яйцесвязывающим белком из сперматозоидов млекопитающих». Development 1991; 111, стр. 1155–1163.
  8. ^ Д. П. Грин. Формы головок сперматозоидов некоторых млекопитающих и их возможная связь с формой щели для проникновения через пеллюцидную зону. Дж. Репрод. Fertil., 83 (1988), стр. 377–387.
  9. ^ Jump up to: а б Лорел, М; Кристенссон, А; Абрахамссон, Пенсильвания; Стенфло, Дж; Лиля, Х (1992). «Ингибитор протеина С в жидкостях организма человека. Семенная плазма богата ингибиторным антигеном, происходящим из клеток мужской репродуктивной системы» . Джей Клин Инвест . 89 (4): 1094–101. дои : 10.1172/JCI115689 . ПМК   442965 . ПМИД   1372913 .
  10. ^ Чжэн, X; Гейгер, М; Эке, С (1994). «Ингибирование акрозина ингибитором протеина С и локализация ингибитора протеина С в сперматозоидах». Являюсь. Дж. Физиол . 267 (2 ч. 1): C466–72. дои : 10.1152/ajpcell.1994.267.2.C466 . ПМИД   7521127 .
  11. ^ И. Шехтер, А. Бергер. О размере активного центра протеаз. И. Папаин. Биохим. Биофиз. Рез. Коммуна, 27 (1967), стр. 157–162.
  12. ^ Накано М., Тобетс Т. и др. (1990). «Дальнейшее фракционирование семейств гликопротеинов zona pellucida свиней с помощью анионообменной ВЭЖХ и некоторая характеристика разделенных фракций». Дж. Биохим . 107 (1): 144–150. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a122998 . ПМИД   2110153 .
  13. ^ С. Симидзу, М. Цудзи, Дж. Дин. Биосинтез in vitro трех сульфатированных гликопротеинов мышиных пеллюцидных ооцитов ооцитами, выращенными в культуре фолликулов» J. Biol. Chem. 1983; 258, стр. 5858–5863.
  14. ^ Джонс Р., Парри Р., Леггио Л.Л., Никель П. (1996). «Ингибирование связывания сперматозоидов сурамином, потенциальным «свинцовым» соединением для разработки новых средств против бесплодия» . Мол. Хм. Представитель . 2 (8): 597–605. дои : 10.1093/моль/2.8.597 . ПМИД   9239672 .
  15. ^ Велкер Б., Бернштейн Г.С., Дидрих К., Накамура Р.М., Кребс Д. (октябрь 1988 г.). «Акросомальная протеиназная активность сперматозоидов человека и связь результатов с качеством спермы». Хум Репрод . 3 (Приложение 2): 75–80. дои : 10.1093/humrep/3.suppl_2.75 . ПМИД   3068243 .
  16. ^ Туммон IS; Юзпе А.А.; Дэниел С.А.; Дойч А. Общая активность акрозина коррелирует с потенциалом фертильности после оплодотворения in vitro» Fertil Steril , 1991, ноябрь;56(5):933-8.
  17. ^ Цуй Ю.Х., Чжао Р.Л., Ван Ц, Чжан Цзы (сентябрь 2000 г.). «Определение активности акрозина сперматозоидов для оценки мужской фертильности». Азиат Джей Андрол . 2 (3): 229–232. ПМИД   11225983 .
  18. ^ Берк П.Дж., Циммерман Р.Э. Интравагинальное противозачаточное устройство для доставки акрозина и ингибитора гиалуронидазы» Fertil Steril , февраль 1984 г.; 41(2):314-8.
  19. ^ Jump up to: а б Нин, Вэйвэй; Чжэн, Лю, Сюэфэй; Чжан, Сяомэн; Шэн, Чуньцюань (01.04.2013). Производные хиназолинона как ингибиторы акрозина человека». Химическая биология и разработка лекарств . 81 (4): 437–441. : 10.1111 / cbdd.12106 ISSN   1747-0285 . PMID   23331539. S2CID doi   21445655 .
  20. ^ Jump up to: а б Буринбайяр А.С., Ли-Хуанг С. (май 1995 г.). «Ингибитор акросина, 4'-ацетамидофенил-4-гуанидинобензоат, экспериментальный вагинальный контрацептив с активностью против ВИЧ» . Контрацепция . 51 (5): 319–22. дои : 10.1016/0010-7824(95)00094-q . ПМИД   7628208 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .

Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 32005274e6e4e50a1d3238c864d9c03c__1721682600
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/32/3c/32005274e6e4e50a1d3238c864d9c03c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Acrosin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)