Пропротеинконвертаза
Пропротеинконвертазы (PPC) представляют собой семейство белков, которые активируют другие белки. Многие белки неактивны при первом синтезе, поскольку содержат цепочки аминокислот, которые блокируют их активность. Пропротеинконвертазы удаляют эти цепи и активируют белок. Прототипом пропротеинконвертазы является фурин . [1] Пропротеинконвертазы имеют медицинское значение, поскольку участвуют во многих важных биологических процессах, например, в синтезе холестерина. [2] Соединения, называемые ингибиторами пропротеинконвертазы, могут блокировать их действие и блокировать активность целевых белков. Многие пропротеинконвертазы, особенно фурин и PACE4, участвуют в патологических процессах, таких как вирусная инфекция, воспаление, гиперхолестеринемия и рак, и считаются терапевтическими мишенями для некоторых из этих заболеваний. [3]
История
[ редактировать ]Феномен конверсии прогормонов был открыт Дональдом Ф. Штайнером при исследовании биосинтеза инсулина в 1967 году. [4] В то же время, проводя химическое секвенирование β-липотрофического гормона (βЛПГ) в гипофизах овцы, доктор Мишель Кретьен определил последовательность другого гормона – меланоцитстимулирующего гормона (βMSH). [5] Это было химическое доказательство того, что на уровне первичной белковой последовательности можно обнаружить пептидные гормоны внутри более крупных белковых молекул. Идентичность ответственных ферментов не была ясна в течение десятилетий. В 1984 году Дэвид Джулиус , работавший в лаборатории Джереми Торнера , идентифицировал продукт гена Kex2 спаривания альфа-фактора как ответственный за переработку феромона . Роберт Фуллер, работая с Торнером, идентифицировал частичную последовательность гомологичного Kex2 гена фурина в 1989 году. В 1990 году человеческие гены, гомологичные Kex2, были клонированы группой Штайнера, Набилем Сейдой и его коллегами, Вимом Дж. М. ван де Веном и его коллегами . рабочие, Юкио Икехара и сотрудники, Рэндал Кауфман и сотрудники, Гэри Томас и сотрудники, а также Кадзухиса Накаяма и сотрудники.
Фурин
[ редактировать ]Одним из наиболее известных ППК является фурин . Фурин представляет собой сериновую эндопротеазу, которая расщепляет карбоксиконцевые белки-предшественники основных остатков в таких мотивах, как Arg-X-X-Arg и Lys/Arg-Arg. Расщепление обычно приводит к активации пробелка, но может также инактивировать или изменить его активность. Поэтому неудивительно, что он играет главную роль во многих физиологических процессах и патологиях, включая рак. [6] Некоторые из его субстратов: пропаратиреоидный гормон, предшественник трансформирующего фактора роста бета 1, проальбумин, про-бета-секретаза, матриксная металлопротеиназа мембранного типа 1, бета-субъединица пронервного фактора роста и фактор фон Виллебранда. Фурин-подобная пропротеиновая конвертаза участвует в процессинге RGMc (также называемого гемоювелином ). Группы Ганца и Ротвейна продемонстрировали, что фуриноподобные пропротеинконвертазы (PPC) ответственны за превращение HJV массой 50 кДа в белок массой 40 кДа с укороченным СООН-концом в консервативном полиосновном сайте RNRR. Это предполагает потенциальный механизм образования растворимых форм HJV/гемоювелина (s-гемоювелина), обнаруженных в крови грызунов и человека. [7] [8]
Прогормональные конвертазы
[ редактировать ]Две пропротеинконвертазы, которые специализируются на процессинге предшественников пептидных гормонов и нейропептидов, также известны в данной области как «прогормонконвертазы». И «прогормонконвертаза», и «пропротеинконвертаза» взаимозаменяемо обозначаются сокращенно «ПК». PC1 (также известный как PC3 и обычно называемый PC1/3) и PC2 являются основными ферментами, участвующими в процессинге предшественников биоактивных пептидов по парным основным остаткам. [9] PC1/3 и PC2 не производят непосредственно большинство нейропептидов и пептидных гормонов, а вместо этого генерируют промежуточные продукты, которые содержат C-концевые продолжения остатков лизина и/или аргинина; удаляются карбоксипептидазой E. впоследствии они
Клиническое значение
[ редактировать ]Современные научные данные показывают, что как повышающая, так и понижающая регуляция экспрессии пропротеинконвертазы является частью многочисленных изменений, происходящих в гинекологических опухолях. ПК активируют важнейшие субстраты, участвующие в прогрессировании гинекологического рака, включая молекулы адгезии, металлопротеиназы и вирусные белки. Экспериментальные данные показывают, что тщательное нацеливание на ПК при гинекологическом раке может представлять собой реальную стратегию сдерживания прогрессирования опухоли. [10] Варианты PCSK9 могут снижать или повышать уровень циркулирующего холестерина. Фурин играет роль в активации нескольких различных вирусных белков, а ингибиторы фурина изучались в качестве противовирусных средств.
Биохимическая структура
[ редактировать ]Kex2 был впервые очищен и охарактеризован Чарльзом Бреннером и Робертом Фуллером в 1992 году. [11] Кристаллическая структура Kex2 была решена группой под руководством Дагмар Ринге , Роберта Фуллера и Грегори Пецко . Выбор Фурина был определен группой под руководством Мануала Тана и Вольфрама Боде . Ключевыми особенностями Kex2 и фурина являются каталитический домен, связанный с субтилизином , карман специфичности, который требует, чтобы аминоконец аминокислоты по отношению к разрезаемой связи был аргинином для быстрого ацилирования, и карбокси-концевой P-домен по отношению к домену субтилизина, который необходим для биосинтеза.
Подтипы PCSK
[ редактировать ]На сегодняшний день существует 9 PCSK с различными функциями и тканевым распределением. [12] Часто из-за одинакового времени открытия разными группами одни и те же PCSK приобретают несколько названий. В попытке избежать путаницы существует тенденция использования префикса PCSK с соответствующим суффиксом номера. [13]
| Текущая номенклатура PCSK | Другие распространенные имена |
|---|---|
| ПКСК1 | ПК1, ПК3 (новое название: ПК1/3) |
| ПКСК2 | ПК2 |
| ПКСК3 | Фурин, Пейс, PC1 |
| ПКСК4 | ПК4 |
| ПКСК5 | ПК5, ПК6 (новое название: ПК5/6) |
| ПКСК6 | ПАСЕ4 |
| ПКСК7 | ПК7, ПК8 |
| ПКСК8 | Протеаза сайта 1, S1P, SKI |
| ПКСК9 | НАРК-1 |
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Эндрю В. Артенштейн; Стивен М. Опал (29 декабря 2011 г.). «Пропротеинконвертазы в здоровье и болезнях». N Engl J Med . 365 (26): 2507–2518. дои : 10.1056/NEJMra1106700 . ПМИД 22204726 .
- ^ Новые лекарства от липидов положили начало гонке , ЭНДРЮ ПОЛЛАК, New York Times, 5 ноября 2012 г.
- ^ Роль пропротеинконвертаз в животных моделях канцерогенеза кожи , Дэниел Басси, Morgan & Claypool Publishers, 2012, DOI: doi: 10.4199/C00060ED1V01Y201206PAC001
- ^ Штайнер Д.Ф., Каннингем Д., Шпигельман Л., Атен Б. (август 1967 г.). «Биосинтез инсулина: доказательства предшественника». Наука . 157 (3789): 697–700. Бибкод : 1967Sci...157..697S . дои : 10.1126/science.157.3789.697 . ПМИД 4291105 . S2CID 29382220 .
- ^ Кретьен М., Ли Ч. (июль 1967 г.). «Выделение, очистка и характеристика гамма-липотропного гормона из гипофиза овцы». Может. Дж. Биохим . 45 (7): 1163–74. дои : 10.1139/o67-133 . ПМИД 6035976 .
- ^ Терапевтический потенциал ингибирования фурина: оценка с использованием мышиной модели с условным нокаутом фурина, авторы Джерун Деклерк и профессор доктор Дж. В. Кримерс, Morgan & Claypool Publishers, 2012, DOI: 10.4199/C00068ED1V01Y201211PAC004
- ^ Лин Л., Немет Э., Гудноф Дж.Б., Тапа Д.Р., Габаян В., Ганц Т. (2008). «Растворимый гемоювелин высвобождается в результате расщепления, опосредованного пропротеинконвертазой, по консервативному многоосновному сайту RNRR» . Клетки крови Мол. Дис . 40 (1): 122–31. дои : 10.1016/j.bcmd.2007.06.023 . ПМК 2211380 . ПМИД 17869549 .
- ^ Кунингер Д., Кунс-Хашимото Р., Нили М., Ротвейн П. (2008). «Пропротеинконвертазы контролируют созревание и обработку белка, регулирующего железо, RGMc / гемоювелина» . БМК Биохим . 9 :9. дои : 10.1186/1471-2091-9-9 . ПМК 2323002 . ПМИД 18384687 .
- ^ Биосинтез пептидов: прогормональные конвертазы 1/3 и 2 , А. Хосино и И. Линдберг, Morgan Claypool Publishers, 2012, ISBN 978-161504-364-4 , DOI 10.4199/C00050ED1V01Y201112NPE001
- ^ Пропротеинконвертазы при гинекологическом раке, А. Дж. Кляйн-Сзанто, 2012, Morgan & Claypool Publishers, DOI: 10.4199/C00068ED1V01Y201211PAC004
- ^ Бреннер С., Фуллер Р.С. (1992). «Структурная и ферментативная характеристика очищенного фермента, обрабатывающего прогормоны: секретируемая растворимая протеаза Kex2» . Учеб. Натл. акад. Наука . 89 (3): 922–926. Бибкод : 1992PNAS...89..922B . дои : 10.1073/pnas.89.3.922 . ПМЦ 48357 . ПМИД 1736307 .
- ^ Сейда Н.Г., Кретьен М. (ноябрь 1999 г.). «Пропротеиновые и прогормональные конвертазы: семейство субтилаз, генерирующих разнообразные биоактивные полипептиды». Мозговой Рес . 848 (1–2): 45–62. дои : 10.1016/S0006-8993(99)01909-5 . ПМИД 10701998 . S2CID 22831526 .
- ^ Фужер М., День R (июнь 2005 г.). «Сокращение пропротеиновых конвертаз: новейшие подходы к фармакологическому ингибированию» . Тренды Фармакол. Наука . 26 (6): 294–301. дои : 10.1016/j.tips.2005.04.006 . ПМК 7119077 . ПМИД 15925704 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Активация белка и рак» Серия электронных книг
- «Нейропептиды» Серия электронных книг
- Пропротеин + конвертазы Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)