Гемоджевел
| HJV | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | HJV , HFE2, корецептор гемоювелина BMP, HFE2A, гемохроматоз типа 2 (ювенильный), JH, RGMC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 608374 ; МГИ : 1916835 ; Гомологи : 17060 ; Генные карты : HJV ; ОМА : HJV – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Гемодювелин ( HJV ), также известный как отталкивающая направляющая молекула C ( RGMc ) или белок гемохроматоза типа 2 ( HFE2 ), представляет собой мембраносвязанный и растворимый белок у млекопитающих, который отвечает за состояние перегрузки железом, известное как ювенильный гемохроматоз у людей. тяжелая форма гемохроматоза. У человека белок гемоювелин кодируется HFE2 геном . [5] [6] Гемодювелин является членом семейства белков отталкивающих направляющих молекул . [7] [8] И RGMa , и RGMb обнаружены в нервной системе. [9] [10] тогда как гемоювелин обнаруживается в скелетных мышцах и печени. [10] [11]
Функция
[ редактировать ]В течение многих лет пути передачи сигнала, регулирующие системный гомеостаз железа, были неизвестны. Однако было продемонстрировано, что гемоювелин взаимодействует с костным морфогенетическим белком (BMP), возможно, в качестве корецептора, и может передавать сигналы через путь SMAD , регулируя экспрессию гепсидина . [12] ассоциации с BMP2 и BMP4 . Описаны [13]
HJV на мышах Модели с нокаутом подтвердили, что HJV является геном, ответственным за ювенильный гемохроматоз. У этих нокаутных животных уровни гепсидина в печени резко снижены. [14] [15]
Растворимая форма HJV может представлять собой молекулу, подавляющую экспрессию гепсидина. [16]
RGMs могут играть ингибирующую роль при раке простаты, подавляя рост клеток, адгезию, миграцию и инвазию. RGMs могут координировать Smad-зависимую и Smad-независимую передачу сигналов BMP в клетках рака простаты и рака молочной железы. [17] [18] Более того, аберрантная экспрессия RGM была обнаружена при раке молочной железы. Нарушение экспрессии было связано с прогрессированием заболевания и плохим прогнозом. [19]
Связанные генные проблемы
[ редактировать ]Структура гена и транскрипция
[ редактировать ]RGMc/HJV представляет собой 4- экзонный ген млекопитающих, который подвергается альтернативному сплайсингу РНК с образованием 3 мРНК с различными 5'-нетранслируемыми областями ( 5'UTR ). [11] Транскрипция гена индуцируется во время дифференцировки миобластов , продуцируя все 3 мРНК. Существует три важнейших промоторных элемента, ответственных за активацию транскрипции в скелетных мышцах (ткани, которые имеют самый высокий уровень экспрессии RGMc на вес), включая парные E-боксы , предполагаемый элемент Stat и/или Ets , сайт MEF2 и мышечный элемент. факторы транскрипции миогенин и MEF2C стимулируют функцию промотора RGMc в немышечных клетках. Поскольку эти элементы консервативны в генах RGMc у многих видов, эти результаты позволяют предположить, что RGMc был геном, обогащенным мышцами, на протяжении всей своей эволюционной истории. [11]
RGMc/HJV транскрипционно регулируется во время мышечной дифференцировки. [11]
Изоформы
[ редактировать ]Два класса GPI -заякоренных и гликозилированных молекул HJV нацелены на мембрану и претерпевают разные судьбы. [20]
- Полноразмерный HJV высвобождается с поверхности клетки и накапливается во внеклеточной жидкости, где период его полувыведения превышает 24 часа. По-видимому, существуют две потенциально растворимые изоформы и две мембраносвязанные изоформы. [20]
- Преобладающая мембраносвязанная изоформа, дисульфидная двухцепочечная форма, состоящая из N- и С-концевых фрагментов, не обнаруживается во внеклеточной жидкости и является недолговечной, так как исчезает с поверхности клетки с полу- жизнь < 3 часов после прерывания синтеза белка. [20]
RGMc, по-видимому, подвергается сложному процессингу, в результате которого образуются две растворимые одноцепочечные формы и две мембраносвязанные формы, обнаруженные как (i) одноцепочечные и (ii) двухцепочечные виды, которые, по-видимому, расщепляются в сайте внутри частичный факторный домен фон Виллебранда . [20]
Используя комбинацию биохимических и клеточных подходов, было продемонстрировано, что BMP-2 может взаимодействовать в биохимических анализах с одноцепочечными видами HJV, а также может связываться с клеточно-ассоциированным HJV. Два мышиных мутанта HJV с заменой аминокислот, D165E и G313V (соответствующие человеческим D172E и G320V), также могли связывать BMP-2, но менее эффективно, чем HJV дикого типа, тогда как G92V (человеческий G99V) не мог. Напротив, трансмембранный белок, неогенин, рецептор родственной молекулы, RGMa, преимущественно связывал мембраносвязанный гетеродимерный RGMc и был способен взаимодействовать на клетках только с RGMc дикого типа и G92V. Эти результаты показывают, что различные изоформы RGMc/HJV могут играть уникальные физиологические роли посредством определенных взаимодействий с различными сигнальными белками, и демонстрируют, что у некоторых мутантов HJV, связанных с заболеванием, эти взаимодействия являются дефектными. [21]
Структура
[ редактировать ]В 2009 году программное обеспечение Rosetta ab initio для прогнозирования структуры белков было использовано для создания трехмерной модели белков семейства RGM. [8] В 2011 году была завершена кристаллическая структура фрагмента гемоювелина, связывающегося с неогенином. [22] демонстрируя структуры, аналогичные ab initio модели, и дополнительно формируя взгляд на семейство белков RGM.
Механизм действия
[ редактировать ]Фурин -подобные пропротеинконвертазы (PPC) ответственны за превращение HJV массой 50 кДа в белок массой 40 кДа с укороченным СООН-концом в консервативном многоосновном сайте RNRR. Это предполагает потенциальный механизм образования растворимых форм HJV/гемоювелина (s-гемоювелина), обнаруженных в крови грызунов и человека. [23] [24]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации HJV являются причиной подавляющего большинства пациентов с ювенильным гемохроматозом. У небольшого числа пациентов наблюдаются мутации в гене гепсидина ( HAMP ). Ген был позиционно клонирован. [6] Гемодювелин высоко экспрессируется в скелетных мышцах и сердце и в меньшей степени в печени. Одним из объяснений патогенеза ювенильного гемохроматоза является то, что у пациентов наблюдаются низкие или неопределяемые уровни гепсидина в моче , что позволяет предположить, что гемоювелин является положительным регулятором гепсидина, центрального гормона, регулирующего железо . В результате низкий уровень гепсидина приведет к увеличению всасывания железа в кишечнике. Таким образом, HJV/RGMc, по-видимому, играет решающую роль в метаболизме железа . [ нужна ссылка ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000168509 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000038403 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Роэтто А., Тотаро А., Казцола М., Чичилано М., Босио С., Д'Аскола Г., Карелла М., Зеланте Л., Келли А.Л., Кокс Т.М., Гаспарини П., Камашелла С. (май 1999 г.). «Локус ювенильного гемохроматоза картируется на хромосоме 1q» . Ам. Дж. Хум. Жене . 64 (5): 1388–93. дои : 10.1086/302379 . ПМЦ 1377875 . ПМИД 10205270 .
- ^ Jump up to: а б Папаниколау Дж., Сэмюэлс М.Э., Людвиг Э.Х., Макдональд М.Л., Франчини П.Л., Дюбе М.П., Андрес Л., Макфарлейн Дж., Сакелларопулос Н., Политу М., Немет Е., Томпсон Дж., Рислер Дж.К., Заборовска С., Бабакаиф Р., Радомски CC, Поуп Т.Д. , Давидас О., Кристакис Дж., Бриссо П., Локич Г., Ганц Т., Хайден М.Р., Голдберг Ю.П. (январь 2004 г.). «Мутации в HFE2 вызывают перегрузку железом при ювенильном гемохроматозе, сцепленном с хромосомой 1q» . Нат. Жене 36 (1): 77–82. дои : 10.1038/ng1274 . ПМИД 14647275 .
- ^ Коррадини Э., Бэбитт Дж.Л., Лин Х.И. (октябрь 2009 г.). «Семейство корецепторов BMP RGM/DRAGON» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 20 (5–6): 389–398. дои : 10.1016/j.cytogfr.2009.10.008 . ПМЦ 3715994 . ПМИД 19897400 .
- ^ Jump up to: а б Северин С.Дж., Шинде У., Ротвейн П. (сентябрь 2009 г.). «Молекулярная биология, генетика и биохимия семейства молекул отталкивающего направления» . Биохим. Дж . 422 (3): 393–403. дои : 10.1042/BJ20090978 . ПМЦ 4242795 . ПМИД 19698085 .
- ^ Самад Т.А., Сринивасан А., Карчевски Л.А., Чон С.Дж., Кампанья Дж.А., Джи Р.Р., Фабрицио Д.А., Чжан Ю., Лин ХИ, Белл Э., Вульф С.Дж. (февраль 2004 г.). «ДРАКОН: член семейства мембранных белков, экспрессируемых нейронами и мышцами, связанных с отталкивающими направляющими молекулами, регулируется DRG11 и обладает нейрональными адгезионными свойствами» . Дж. Нейроски . 24 (8): 2027–36. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4115-03.2004 . ПМК 6730385 . ПМИД 14985445 .
- ^ Jump up to: а б Шмидтмер Дж., Энгелькамп Д. (январь 2004 г.). «Выделение и характер экспрессии трех мышиных гомологов куриного Rgm». Джин Экспр. Узоры . 4 (1): 105–10. дои : 10.1016/S1567-133X(03)00144-3 . ПМИД 14678836 .
- ^ Jump up to: а б с д Северин С.Дж., Ротвейн П. (декабрь 2010 г.). «Консервативные проксимальные промоторные элементы контролируют транскрипцию гена отталкивающей направляющей молекулы c/гемоювелина (Hfe2) в скелетных мышцах» . Геномика . 96 (6): 342–51. дои : 10.1016/j.ygeno.2010.09.001 . ПМЦ 2988867 . ПМИД 20858542 .
- ^ Бэбитт Дж.Л., Хуанг Ф.В., Райтинг Д.М., Ся Ю., Сидис Ю., Самад Т.А., Кампанья Дж.А., Чунг Р.Т., Шнейер А.Л., Вульф С.Дж., Эндрюс Н.К., Лин Х.И. (май 2006 г.). «Передача сигналов костного морфогенетического белка с помощью гемоювелина регулирует экспрессию гепсидина». Нат. Жене 38 (5): 531–9. дои : 10.1038/ng1777 . ПМИД 16604073 . S2CID 19282860 .
- ^ Чжан А.С., Ян Ф., Мейер К., Эрнандес С., Чепмен-Арведсон Т., Бьоркман П.Дж., Эннс, Калифорния (июнь 2008 г.). «Неогенин-опосредованное выделение гемоювелина происходит после того, как гемоювелин попадает на плазматическую мембрану» . Ж. Биол. Хим . 283 (25): 17494–502. дои : 10.1074/jbc.M710527200 . ПМЦ 2427329 . ПМИД 18445598 .
- ^ Хуанг Ф.В., Пинкус Дж.Л., Пинкус Г.С. , Флеминг, доктор медицинских наук, Эндрюс, Северная Каролина (август 2005 г.). «Мышиная модель ювенильного гемохроматоза» . Дж. Клин. Инвестируйте . 115 (8): 2187–91. дои : 10.1172/JCI25049 . ПМЦ 1180543 . ПМИД 16075059 .
- ^ Нидеркофлер В., Сали Р., Арбер С. (август 2005 г.). «Гемоювелин необходим для определения уровня железа в пище, и его мутация приводит к серьезной перегрузке железом» . Дж. Клин. Инвестируйте . 115 (8): 2180–6. дои : 10.1172/JCI25683 . ПМК 1180556 . ПМИД 16075058 .
- ^ Лин Л., Голдберг Ю.П., Ганц Т. (октябрь 2005 г.). «Конкурентная регуляция мРНК гепсидина растворимым и клеточно-ассоциированным гемоювелином» . Кровь . 106 (8): 2884–9. doi : 10.1182/blood-2005-05-1845 . ПМИД 15998830 .
- ^ Ли Дж., Йе Л., Сандерс А.Дж., Цзян В.Г. (март 2012 г.). «Отталкивающая молекула B (RGMB) играет негативную роль при раке молочной железы, координируя передачу сигналов BMP». J Cell Biochem . 113 (7): 2523–31. дои : 10.1002/jcb.24128 . ПМИД 22415859 . S2CID 35629616 .
- ^ Ли Дж., Йе Л., Кинастон Х.Г., Цзян В.Г. (февраль 2012 г.). «Молекулы отталкивания, новые корецепторы костных морфогенетических белков, являются ключевыми регуляторами роста и агрессивности клеток рака простаты» . Межд. Дж. Онкол . 40 (2): 544–50. дои : 10.3892/ijo.2011.1251 . ПМИД 22076499 .
- ^ Ли Дж., Йе Л., Мансель Р.Э., Цзян В.Г. (май 2011 г.). «Потенциальная прогностическая ценность отталкивающих молекул при раке молочной железы». Противораковые рез . 31 (5): 1703–11. ПМИД 21617229 .
- ^ Jump up to: а б с д Кунингер Д., Кунс-Хашимото Р., Кузмицкас Р., Ротвейн П. (август 2006 г.). «Комплексный биосинтез обогащенного мышцами регулятора железа RGMc». Дж. Клеточная наука . 119 (Часть 16): 3273–83. дои : 10.1242/jcs.03074 . ПМИД 16868025 . S2CID 15574534 .
- ^ Кунс-Хашимото Р., Кунингер Д., Нили М., Ротвейн П. (апрель 2008 г.). «Селективное связывание RGMc/гемоювелина, ключевого белка системного метаболизма железа, с BMP-2 и неогенином». Являюсь. J. Physiol., Cell Physiol . 294 (4): C994–C1003. doi : 10.1152/ajpcell.00563.2007 . ПМИД 18287331 . S2CID 32158124 .
- ^ Ян Ф., Вест АП, Бьоркман П.Дж. (2011). «Кристаллическая структура гемоювелин-связывающего фрагмента неогенина на уровне 1,8 Å» . Журнал структурной биологии . 174 (1): 239–244. дои : 10.1016/j.jsb.2010.10.005 . ISSN 1047-8477 . ПМК 3074981 . ПМИД 20971194 .
- ^ Лин Л., Немет Э., Гудноф Дж.Б., Тапа Д.Р., Габаян В., Ганц Т. (2008). «Растворимый гемоювелин высвобождается в результате расщепления, опосредованного пропротеинконвертазой, по консервативному многоосновному сайту RNRR» . Клетки крови Мол. Дис . 40 (1): 122–31. дои : 10.1016/j.bcmd.2007.06.023 . ПМК 2211380 . ПМИД 17869549 .
- ^ Кунингер Д., Кунс-Хашимото Р., Нили М., Ротвейн П. (2008). «Пропротеинконвертазы контролируют созревание и обработку белка, регулирующего железо, RGMc / гемоювелина» . БМК Биохим . 9 :9. дои : 10.1186/1471-2091-9-9 . ПМК 2323002 . ПМИД 18384687 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Пагон Р.А., Адам М.П., Ардингер Х.Х., Уоллес С.Е., Амемия А., Бин Л.Д.Х., Берд Т.Д., Фонг К.Т., Меффорд Х.К., Смит Р.Дж.Х., Стивенс К., Голдберг Ю.П. (1993). «Ювенильный наследственный гемохроматоз». Джин Обзоры . ПМИД 20301349 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- гемоювелин,+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q6ZVN8 (Hemojuvelin) в PDBe-KB .