АТОКС1

АТОКС1
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	1FE0, 1FE4, 1FEE, 1TL4, 1TL5, 2K1R, 2LQ9, 3CJK, 3IWL, 3IWX, 4QOT, 4YDX, 4YEA
Идентификаторы
Псевдонимы	ATOX1 , ATX1, HAH1, антиоксидант 1 медный шаперон
Внешние идентификаторы	Опустить : 602270 ; МГИ : 1333855 ; Гомологен : 2984 ; Генные карты : ATOX1 ; ОМА : ATOX1 – ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 5 (human)
End	151,772,532 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 11 (mouse)
End	55,352,065 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	C1 segment; ; right lobe of liver; ; right adrenal gland; ; right adrenal cortex; ; left adrenal cortex; ; left lobe of thyroid gland; ; stromal cell of endometrium; ; right lobe of thyroid gland; ; olfactory zone of nasal mucosa; ; left coronary artery;
	Top expressed in
	yolk sac; ; right kidney; ; choroid plexus of fourth ventricle; ; lip; ; embryo; ; olfactory epithelium; ; hair follicle; ; skin of abdomen; ; left lobe of liver; ; esophagus;
	More reference expression data
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	copper ion transmembrane transporter activity; metallochaperone activity; copper ion binding; protein binding; copper chaperone activity; copper-dependent protein binding; metal ion binding; ATPase binding;
Cellular component	cytosol;
Biological process	metal ion transport; copper ion transport; ion transport; protein maturation by copper ion transfer; copper ion transmembrane transport; cellular copper ion homeostasis; response to oxidative stress; negative regulation of apoptotic process; copper ion export;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	475
	11927
	ENSG00000177556
	ENSMUSG00000018585
	О00244
	О08997
	НМ_004045
	НМ_009720
	НП_004036
	НП_033850
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

ATOX1 представляет собой медного металлочаперона белок , который у человека кодируется ATOX1 геном . ^[5]^[6] У млекопитающих ATOX1 играет ключевую роль в гомеостазе меди , поскольку он доставляет медь из цитозоля к транспортерам ATP7A и ATP7B . ^[7]^[8]^[9] Гомологичные белки обнаружены у множества эукариот , включая Saccharomyces cerevisiae как ATX1, и все они содержат консервативный металлсвязывающий домен. ^[7]^[10]

Функция

ATOX1 является аббревиатурой полного названия Антиоксидантный белок 1. Номенклатура основана на первоначальной характеристике, которая показала, что ATOX1 защищает клетки от активных форм кислорода. С тех пор основная роль ATOX1 была установлена как белок медного металлочаперона, обнаруженный в цитоплазме эукариот. ^[7] Металлочаперон является важным белком, который выполняет роль транспорта и секвестрации металлов. Являясь белком секвестрации металлов, ATOX1 способен связывать свободные металлы in vivo , чтобы защитить клетки от образования активных форм кислорода и неправильного металлирования металлопротеинов . Как белок, переносящий металлы, ATOX1 отвечает за транспортировку меди из цитозоля к транспортерам АТФазы ATP7A и ATP7B, которые перемещают медь в сеть транс-Гольджи или секреторные пузырьки . ^[7]^[8]^[9] У Saccharomyces cerevisiae Atx1 доставляет Cu(I) к гомологическому транспортеру Ccc2. Доставка меди к транспортерам АТФазы жизненно важна для последующего включения меди в церулоплазмин , ферроксидазу, необходимую для метаболизма железа, в аппарате Гольджи. ^[7]В дополнение к функции металлочаперона, недавние сообщения охарактеризовали ATOX1 как циклина D1 фактор транскрипции . ^[8]

Структура и координация металлов

ATOX1 имеет ферродоксиноподобную βαββαβ-складку и координируется с Cu(I) посредством связывающего мотива MXCXXC, расположенного между первым β-листом и α-спиралью. ^[7]^[9] Мотив связывания металла в значительной степени подвергается воздействию растворителя в Apo -ATOX1, и конформационные изменения индуцируются при координации с Cu(I). ^[9]^[10] Cu(I) координируется в искаженной линейной геометрии с серой цистина, образуя валентный угол 120°. ^[9] Общий заряд -1 первичной координационной сферы стабилизируется посредством вторичной координационной сферы , которая содержит проксимальный положительно заряженный лизин . ^[9]^[10] ATOX1 также связывает Hg(II), Cd(II), Ag(I) и цисплатин посредством этого мотива, но физиологическая роль, если таковая имеется, еще не известна. ^[9]

Передача металла

Модель лигандообменного переноса меди из Atx1 в Ccc2

ATOX1 переносит Cu(I) к транспортерам ATP7A и ATP7B . ^[7]^[8]^[9] Перенос происходит посредством механизма обмена лигандов , при котором Cu(I) временно принимает трехкоординатную геометрию с цистеиновыми лигандами из ATOX1 и связанного с ним переносчика. ^[9] Механизм обмена лигандов обеспечивает более быстрый обмен, чем механизм диффузии , и придает специфичность как металлу, так и переносчику. ^[11] Поскольку обмен лигандов ускоряет этот перенос и реакция имеет небольшой термодинамический градиент, говорят, что она находится под кинетическим , а не термодинамическим контролем. ^[9]^[11]

Клиническое значение

Хотя в настоящее время нет известных заболеваний, непосредственно связанных с нарушением работы ATOX1, в настоящее время ведутся активные исследования в нескольких областях:

Существует связь между уровнями ATOX1 и чувствительностью клеток к препаратам на основе платины, таким как цисплатин. ^[9]
Механизм тетратиомолибдатом аммония [NH ₄ ] ₂ MoS ₄ лечения болезни Вильсона находится в стадии рассмотрения. Поскольку ATOX1 образует стабильный комплекс тетратиомолибдат, он изучается как потенциальная терапевтическая мишень. ^[12]^[13]

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000177556 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000018585 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Кломп Л.В., Лин С.Дж., Юань Д.С., Клаузнер Р.Д., Кулотта В.К., Гитлин Дж.Д. (май 1997 г.). «Идентификация и функциональная экспрессия HAH1, нового человеческого гена, участвующего в гомеостазе меди» . J Биол Хим . 272 (14): 9221–6. дои : 10.1074/jbc.272.14.9221 . ПМИД 9083055 .
^ «Ген Энтрез: гомолог антиоксидантного белка 1 ATOX1 ATX1 (дрожжи)» .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Бертини I, Грей Х.Б., Стейфель Э.И., Валентайн Дж.С. (2006). Биологическая неорганическая химия, строение и реакционная способность . Университетские научные книги. ISBN 978-1891389436 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Банки Л (2013). Металломика и клетка . Дордрехт: Спрингер. ISBN 978-94-007-5561-1 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Марет В., Ведд А. (2014). Связывание, транспорт и хранение ионов металлов в биологических клетках . [Sl]: Королевская химическая компания. ISBN 978-1-84973-599-5 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Боал АК, Розенцвейг АК (октябрь 2009 г.). «Структурная биология торговли медью» . Химические обзоры . 109 (10): 4760–4779. дои : 10.1021/cr900104z . ПМЦ 2768115 . ПМИД 19824702 .
^ Jump up to: ^а ^б Робинсон, Нью-Джерси, Винге, Д.Р. (7 июня 2010 г.). «Медные металлочапероны» . Ежегодный обзор биохимии . 79 (1): 537–562. doi : 10.1146/annurev-biochem-030409-143539 . ПМЦ 3986808 . ПМИД 20205585 .
^ Альварес Х.М., Сюэ Ю., Робинсон С.Д., Каналисо-Эрнандес М.А., Марвин Р.Г., Келли Р.А., Мондрагон А., Пеннер-Хан Дж.Э. , О'Халлоран ТВ (январь 2010 г.). «Тетратиомолибдат ингибирует белки, переносящие медь, посредством образования металлических кластеров» . Наука . 327 (5963): 331–334. Бибкод : 2010Sci...327..331A . дои : 10.1126/science.1179907 . ПМК 3658115 . ПМИД 19965379 .
^ Мьос К.Д., Орвиг С. (апрель 2014 г.). «Металлопрепараты в медицинской неорганической химии» . Химические обзоры . 114 (8): 4540–4563. дои : 10.1021/cr400460s . ПМИД 24456146 .

Внешние ссылки

человека Местоположение генома ATOX1 и страница сведений о гене ATOX1 в браузере генома UCSC .

Дальнейшее чтение

Хунг И.Х., Касарено Р.Л., Лабесс Дж., Мэтьюз Ф.С., Гитлин Дж.Д. (1998). «HAH1 представляет собой медь-связывающий белок с отдельными аминокислотными остатками, обеспечивающими гомеостаз меди и антиоксидантную защиту» . Ж. Биол. Хим . 273 (3): 1749–54. дои : 10.1074/jbc.273.3.1749 . ПМИД 9430722 .
Ларин Д., Мекиос С., Дас К., Росс Б., Ян А.С., Гиллиам Т.С. (1999). «Характеристика взаимодействия между белками болезней Вильсона и Менкеса и цитоплазматическим медным шапероном HAH1p» . Ж. Биол. Хим . 274 (40): 28497–504. дои : 10.1074/jbc.274.40.28497 . ПМИД 10497213 .
Хамза И., Шефер М., Кломп Л.В., Гитлин Дж.Д. (1999). «Взаимодействие медного шаперона HAH1 с белком болезни Вильсона имеет важное значение для гомеостаза меди» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 96 (23): 13363–8. Бибкод : 1999PNAS...9613363H . дои : 10.1073/pnas.96.23.13363 . ПМК 23953 . ПМИД 10557326 .
Вернимонт А.К., Хаффман Д.Л., Лэмб А.Л., О'Халлоран ТВ, Розенцвейг AC (2000). «Структурная основа переноса меди металлошапероном для белков болезни Менкеса/Вильсона». Нат. Структура. Биол . 7 (9): 766–71. дои : 10.1038/78999 . ПМИД 10966647 . S2CID 30817425 .
Боултвуд Дж., Стриксон А.Дж., Джабс Э.В., Ченг Дж.Ф., Фидлер С., Уэйнскоут Дж.С. (2000). «Физическое картирование гомолога ATX1 человека (HAH1) критической области синдрома 5q внутри 5q32, непосредственно примыкающей к гену SPARC». Хм. Жене . 106 (1): 127–9. дои : 10.1007/s004390051020 . ПМИД 10982193 .
Уокер Дж. М., Цивковский Р., Луценко С. (2002). «Металлошаперон Atox1 переносит медь в NH2-концевой домен белка болезни Вильсона и регулирует его каталитическую активность» . Ж. Биол. Хим . 277 (31): 27953–9. дои : 10.1074/jbc.M203845200 . ПМИД 12029094 .
Мур С.Д., Хелмле К.Е., Прат Л.М., Кокс Д.В. (2003). «Тканевая локализация медного шаперона ATOX1 и его потенциальная роль в заболевании». Мамм. Геном . 13 (10): 563–8. дои : 10.1007/s00335-002-2172-9 . ПМИД 12420134 . S2CID 19978302 .
Лю ПК, Келлер Д.М., Калер С.Г. (2004). «Геномная организация ATOX1, медного шаперона человека» . БМК Генет . 4 :4. дои : 10.1186/1471-2156-4-4 . ПМК 150598 . ПМИД 12594858 .
Штраусак Д., Хауи М.К., Ферт С.Д., Шликсупп А., Пипкорн Р., Мультауп Г., Мерсер Дж.Ф. (2003). «Кинетический анализ взаимодействия медного шаперона Atox1 с сайтами связывания металлов белка Менкеса» . Ж. Биол. Хим . 278 (23): 20821–7. дои : 10.1074/jbc.M212437200 . hdl : 10536/DRO/DU:30002199 . ПМИД 12679332 .
Ралле М., Луценко С., Блэкберн, Нью-Джерси (2003). «Рентгеновская абсорбционная спектроскопия медного шаперона HAH1 обнаруживает линейный двухкоординационный центр Cu (I), способный к образованию аддукта с экзогенными тиолами и фосфинами» . Ж. Биол. Хим . 278 (25): 23163–70. дои : 10.1074/jbc.M303474200 . ПМИД 12686548 .
Луценко С., Цивковский Р., Уокер Дж. М. (2003). «Функциональные свойства человеческой АТФазы ATP7B, транспортирующей медь (белок болезни Вильсона), и регуляция металлочапероном Atox1». Энн. Н-Й акад. Наука . 986 (1): 204–11. Бибкод : 2003NYASA.986..204L . дои : 10.1111/j.1749-6632.2003.tb07161.x . ПМИД 12763797 . S2CID 39325916 .
Вернимонт А.К., Яцуник Л.А., Розенцвейг А.С. (2004). «Связывание меди (I) белком болезни Вильсона и его медным шапероном» . Ж. Биол. Хим . 279 (13): 12269–76. дои : 10.1074/jbc.M311213200 . ПМИД 14709553 .
Бранденбергер Р., Вэй Х., Чжан С., Лей С., Мураж Дж., Фиск Г.Дж., Ли Ю, Сюй С., Фанг Р., Гуглер К., Рао М.С., Мандалам Р., Лебковски Дж., Стэнтон Л.В. (2005). «Описание характеристик транскриптома проясняет сигнальные сети, которые контролируют рост и дифференцировку ES-клеток человека». Нат. Биотехнология . 22 (6): 707–16. дои : 10.1038/nbt971 . ПМИД 15146197 . S2CID 27764390 .
Анастассопулу И, Банки Л, Бертини И, Кантини Ф, Катсари Э, Розато А (2004). «Структура раствора апо и металлошаперона человека HAH1, содержащего медь (I)». Биохимия . 43 (41): 13046–53. дои : 10.1021/bi0487591 . ПМИД 15476398 .
Банки Л., Бертини И., Чиофи-Баффони С., Часапис К.Т., Хаджилиадис Н., Розато А. (2005). «ЯМР-исследование взаимодействия между шапероном меди (I) человека и вторым и пятым металлсвязывающими доменами белка Менкеса». ФЕБС Дж . 272 (3): 865–71. дои : 10.1111/j.1742-4658.2004.04526.x . ПМИД 15670166 . S2CID 1130281 .
Джени В., Ито С., Вендт М., Градек К., Ушио-Фукай М., Харрисон Д.Г., Фукаи Т. (2005). «Роль антиоксиданта-1 во внеклеточной функции и экспрессии супероксиддисмутазы» . Цирк. Рез . 96 (7): 723–9. дои : 10.1161/01.RES.0000162001.57896.66 . ПМИД 15761197 .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000177556 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000018585 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[Klomp_1997-5] Кломп Л.В., Лин С.Дж., Юань Д.С., Клаузнер Р.Д., Кулотта В.К., Гитлин Дж.Д. (май 1997 г.). «Идентификация и функциональная экспрессия HAH1, нового человеческого гена, участвующего в гомеостазе меди» . J Биол Хим . 272 (14): 9221–6. дои : 10.1074/jbc.272.14.9221 . ПМИД 9083055 .

[entrez-6] «Ген Энтрез: гомолог антиоксидантного белка 1 ATOX1 ATX1 (дрожжи)» .

[Bertini_2006-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Бертини I, Грей Х.Б., Стейфель Э.И., Валентайн Дж.С. (2006). Биологическая неорганическая химия, строение и реакционная способность . Университетские научные книги. ISBN 978-1891389436 .

[Banci_2013-8] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Банки Л (2013). Металломика и клетка . Дордрехт: Спрингер. ISBN 978-94-007-5561-1 .

[Maret_2014-9] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Марет В., Ведд А. (2014). Связывание, транспорт и хранение ионов металлов в биологических клетках . [Sl]: Королевская химическая компания. ISBN 978-1-84973-599-5 .

[Boal_2009-10] Jump up to: ^а ^б ^с Боал АК, Розенцвейг АК (октябрь 2009 г.). «Структурная биология торговли медью» . Химические обзоры . 109 (10): 4760–4779. дои : 10.1021/cr900104z . ПМЦ 2768115 . ПМИД 19824702 .

[Robinson_2010-11] Jump up to: ^а ^б Робинсон, Нью-Джерси, Винге, Д.Р. (7 июня 2010 г.). «Медные металлочапероны» . Ежегодный обзор биохимии . 79 (1): 537–562. doi : 10.1146/annurev-biochem-030409-143539 . ПМЦ 3986808 . ПМИД 20205585 .

[Alvarez_2009-12] Альварес Х.М., Сюэ Ю., Робинсон С.Д., Каналисо-Эрнандес М.А., Марвин Р.Г., Келли Р.А., Мондрагон А., Пеннер-Хан Дж.Э. , О'Халлоран ТВ (январь 2010 г.). «Тетратиомолибдат ингибирует белки, переносящие медь, посредством образования металлических кластеров» . Наука . 327 (5963): 331–334. Бибкод : 2010Sci...327..331A . дои : 10.1126/science.1179907 . ПМК 3658115 . ПМИД 19965379 .

[Dralle_2014-13] Мьос К.Д., Орвиг С. (апрель 2014 г.). «Металлопрепараты в медицинской неорганической химии» . Химические обзоры . 114 (8): 4540–4563. дои : 10.1021/cr400460s . ПМИД 24456146 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]