Гефестин
| HEPH | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | HEPH , CPL, гефестин, гефестин | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 300167 ; МГИ : 1332240 ; Гомологен : 32094 ; GeneCards : HEPH ; ОМА : HEPH – ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Гефестин , также известный как HEPH , представляет собой белок , который у человека кодируется HEPH геном . [5] [6] [7]
Функция
[ редактировать ]Гефестин участвует в метаболизме и гомеостазе железа и, возможно, меди . [8] Это трансмембранная медь-зависимая ферроксидаза, ответственная за транспортировку пищевого железа из кишечных энтероцитов в систему кровообращения. Наибольшая экспрессия гефестина обнаруживается в тонком кишечнике . Он ограничивается энтероцитами ворсинок ( где происходит всасывание железа), практически отсутствует в клетках крипт. Гефестин переводит железо(II) в состояние Fe 2+ , в состояние железа(III), Fe 3+ и опосредует отток железа, скорее всего, в сотрудничестве с базолатеральным переносчиком железа, ферропортином 1 . В меньшей степени гефестин был обнаружен в трабекулярных клетках толстой кишки, селезенки, почек, молочной железы, плаценты и костей, но его роль в этих тканях еще предстоит установить. Гефестин гомологичен церулоплазмину , белку дегидрогеназы сыворотки, участвующему в детоксикации и хранении меди.
Гефестин представляет собой белок, состоящий из 1135 аминокислот, образованный из предшественника, состоящего из 1158 аминокислот, и имеет массу 130,4 кДа . Предполагается, что он связывает 6 ионов меди на мономер. [9]
Открытие
[ редактировать ]Гефестин был впервые идентифицирован доктором Кристофером Д. Вульпе из Калифорнийского университета в Беркли в 1999 году. [6] Они назвали новообретенный белок в честь Гефеста , греческого бога обработки металлов.
Большая часть того, что известно о гефестине, получено в результате изучения наследственных мутантов метаболизма железа у мышей. Белок был открыт и идентифицирован в ходе исследования мышей с сцепленной с полом анемией, или мышей sla, у которых наблюдается нормальное поглощение пищевого железа слизистой оболочкой, но нарушен транспорт железа из энтероцитов кишечника в кровообращение. Мыши sla имеют частичную делеционную мутацию гена HEPH , приводящую к экспрессии белка гефестина, укороченного на 194 аминокислоты. Исследования показывают, что этот усеченный белок гефестин по-прежнему сохраняет минимальный, но обнаруживаемый и поддающийся количественной оценке уровень ферроксидазной активности. [9] Это повышает вероятность того, что альтернативные факторы могут способствовать уменьшению оттока железа, наблюдаемому при фенотипе sla .
В дополнение к усечению исходного белка железодефицитный фенотип sla также может быть объяснен внутриклеточной неправильной локализацией гефестина. Гефестин дикого типа локализуется как в надъядерном компартменте, так и на базолатеральной поверхности. [10] Напротив, sla -гефестин, по-видимому, локализуется только в наднуклеарном компартменте, но в последнем практически не обнаруживается. [11] Учитывая установленную функцию гефестина по облегчению базолатерального экспорта железа, эта неправильная локализация может объяснить парадоксальное накопление железа в кишечнике и системный дефицит железа, наблюдаемый у мышей sla .
Человеческий гефестин, лишенный предполагаемого трансмембранного домена, был впервые рекомбинантно экспрессирован в 2005 году докторами. Таня Гриффитс, Грант Маук и Росс МакГилливрей из Университета Британской Колумбии. [12] Они продемонстрировали, что рекомбинантный человеческий гефестин (rhHp) связывает медь (определено с помощью масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой) и демонстрирует максимум поглощения при ~ 610 нм, соответствующий другим синим мультимедным оксидазам, таким как церулоплазмин. Было показано, что при использовании сульфата железа-аммония в качестве субстрата rhHp обладает ферроксидазной активностью с K m 2,1 мкМ для Fe (II).
Структура
[ редактировать ]Гефестин является членом семейства оксидаз меди, которое включает , среди прочего, церулоплазмин млекопитающих , дрожжевые fet3 и fet5 , а также бактериальную аскорбатоксидазу . Хотя гефестин на 50% идентичн по аминокислотной последовательности со своим сывороточным гомологом церулоплазмином , белок гефестин включает дополнительные 86 аминокислот на С-конце, которые кодируют один трансмембранный домен и короткий цитоплазматический хвост. [13] Хотя структура и кинетическая активность церулоплазмина широко изучены, [14] гефестин еще предстоит исследовать на аналогичном уровне. Сравнительные модели структуры гефестина были созданы с использованием установленных кристаллографических данных церулоплазмина, и эти исследования показывают, что многие структурные особенности, важные для ферментативной функции последнего, также сохраняются и в первом. В частности, к этим общим признакам относятся остатки цистеина, участвующие в образовании дисульфидной связи, остатки гистидина, участвующие в связывании меди, и остатки, участвующие в связывании железного субстрата. [15]
Регулирование
[ редактировать ]Регуляция экспрессии гефестина и роль белка в более широкой картине метаболизма железа и гомеостаза остаются активной областью исследований. Некоторые исследования предполагают механизмы местного и системного контроля транспорта железа в кишечнике, при которых высокое потребление железа с пищей и достаточные запасы железа приводят к снижению регуляции DMT1 , ферропортина (Ireg1) и белка гефестина, тем самым сводя к минимуму всасывание железа из энтероцитов в кровоток. . И наоборот, предполагается, что состояния низкого потребления с пищей и низких запасов железа вызывают активацию DMT1 , а также Ireg1 и гефестина, тем самым одновременно увеличивая способность энтероцитов поглощать пищевое железо на базолатеральной поверхности и экспортировать в кровообращение на апикальной поверхности. поверхность. [16]
Актуальность в биологии и болезнях
[ редактировать ]Гефестин еще не был связан с заболеванием человека. Однако, когда белок был удален на мышиных моделях, штаммы, специфичные для кишечника, и штаммы с нокаутом гефестина (KO) всего тела демонстрировали одинаково сильное накопление железа в энтероцитах двенадцатиперстной кишки и страдали микроцитарной гипохромной анемией , что указывает на системный дефицит железа. Общий фенотип между двумя штаммами позволяет предположить, что кишечный гефестин играет важную роль в поддержании гомеостаза железа во всем организме. Однако, поскольку оба штамма оказались жизнеспособными, вполне вероятно, что гефестин не является необходимым и существуют другие компенсаторные механизмы, позволяющие сохранить жизнь этим мышам. [17]
Помимо транспорта железа из кишечника в кровоток, ферроксидазы также играют важную роль в облегчении экспорта железа из клеток сетчатки. Хотя дефицит гефестина или церулоплазмина по отдельности, по-видимому, не вызывает накопления железа в сетчатке , исследования, проведенные на мышиных моделях, показывают, что комбинированный дефицит достаточен, чтобы вызвать возраст-зависимое накопление железа в пигментном эпителии сетчатки и накопление железа в сетчатке с признаками, соответствующими дегенерации желтого пятна. [18] Гефестин был обнаружен в клетках RPE (пигментного эпителия сетчатки) мыши и человека, а также в клетках rMC-1 (линия глиальных клеток Мюллера крысы), с наибольшей экспрессией в примечании Мюллера рядом с внутренней ограничивающей мембраной. [19]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000089472 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031209 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Исикава К., Нагасе Т., Суяма М., Миядзима Н., Танака А., Котани Х., Номура Н., Охара О (июнь 1998 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. X. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые могут кодировать большие белки in vitro» . ДНК Рез . 5 (3): 169–76. дои : 10.1093/dnares/5.3.169 . ПМИД 9734811 .
- ^ Jump up to: а б Вулпе К.Д., Куо Ю.М., Мерфи Т.Л., Коули Л., Асквит С., Либина Н., Гитшер Дж., Андерсон Г.Дж. (февраль 1999 г.). «Гефестин, гомолог церулоплазмина, участвующий в транспорте железа в кишечнике, дефектен у мышей sla». Нат. Жене . 21 (2): 195–9. дои : 10.1038/5979 . ПМИД 9988272 . S2CID 25530044 .
- ^ «Энтрез Ген: Гефестин» .
- ^ Чен Х., Хуан Г., Су Т., Гао Х., Аттье З.К., Маккай А.Т., Андерсон Г.Дж., Вулпе CD (май 2006 г.). «Снижение активности гефестина в кишечнике мышей с дефицитом меди вызывает системный дефицит железа» . Дж. Нутр . 136 (5): 1236–41. дои : 10.1093/jn/136.5.1236 . ПМИД 16614410 .
- ^ Jump up to: а б с Чен Х, Атти З.К., Су Т., Сайед Б.А., Гао Х., Алаеддин Р.М., Фокс Т.К., Уста Дж., Нейлор К.Э., Эванс Р.В., Макки А.Т., Андерсон Г.Дж., Вулпе К.Д. (май 2004 г.). «Гефестин представляет собой ферроксидазу, которая сохраняет частичную активность у мышей с сцепленной с полом анемией» . Кровь . 103 (10): 3933–9. дои : 10.1182/blood-2003-09-3139 . ПМИД 14751926 .
- ^ К. Н. Рой; Калифорния Эннс (декабрь 2000 г.). «Железный гомеостаз: новые сказки из склепа». Кровь . 96 (13): 4020–4027. дои : 10.1182/blood.V96.13.4020 . ПМИД 11110669 .
- ^ Jump up to: а б Ю. М. Куо; Т. Су; Х. Чен; З. Аттие; Б.А. Сайед; А. Т. Маккай; Дж. Дж. Андерсон; Дж. Гишир; CD Vulpe (февраль 2004 г.). «Неправильная локализация гефестина, мультимедной ферроксидазы, участвующей в базолатеральном транспорте железа в кишечнике, у мышей с анемией, связанной с полом» . Гут . 53 (2): 201–206. дои : 10.1136/gut.2003.019026 . ПМК 1774920 . ПМИД 14724150 .
- ^ Гриффитс Т.А., Маук А.Г., МакГилливрей RT (ноябрь 2005 г.). «Рекомбинантная экспрессия и функциональная характеристика гефестина человека: мультимедная оксидаза с ферроксидазной активностью». Биохимия . 44 (45): 14725–31. дои : 10.1021/bi051559k . hdl : 2429/18540 . ПМИД 16274220 .
- ^ Иржи Петрак; Дэниел Вьорал (июнь 2005 г.). «Гефестин - ферроксидаза клеточного экспорта железа». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 37 (6): 1173–1178. doi : 10.1016/j.biocel.2004.12.007 . ПМИД 15778082 .
- ^ П. Бьелли; Л. Калабрезе (сентябрь 2002 г.). «Структура и функциональные взаимоотношения в церулоплазмине: белок, подрабатывающий по совместительству». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 59 (9): 1413–1427. дои : 10.1007/s00018-002-8519-2 . ПМИД 12440766 . S2CID 23417808 .
- ^ Башарут А. Сайед; Ник Дж. Бомонт; Альпеш Патель; Клэр Э. Нейлор; Генри К. Байеле; Кристофер Л. Джоанну; Питер С.Н. Роу; Роберт В. Эванс; С. Кайла С. Срай (март 2002 г.). «Анализ гена и белка гефестина человека: сравнительное моделирование N-концевого эктодомена на основе церулоплазмина» . Белковая инженерия . 15 (3): 205–214. дои : 10.1093/протеин/15.3.205 . ПМИД 11932491 .
- ^ Jump up to: а б Хуэйцзюнь Чен; Трент Су; Зухайр К. Аттие; Тама С. Фокс; Эндрю Т. Маккай; Грегори Дж. Андерсон; Крис Д. Вулпе (сентябрь 2003 г.). «Системная регуляция гефестина и Ireg1, выявленная в исследованиях генетического и пищевого дефицита железа» . Кровь . 102 (5): 1893–1899. дои : 10.1182/кровь-2003-02-0347 . ПМИД 12730111 .
- ^ Бри К. Фукуа; Ян Лу; Дипак Даршан; Дэвид М. Фрейзер; Сара Дж. Уилкинс; Натали Волков; Остин Дж. Белл; Джоанн Сюй; Екатерина С.Ю; Хуэйцзюнь Чен; Джошуа Л. Дунаиф; Грегори Дж. Андерсон; Крис Д. Вулпе (2014). «Мультимедная ферроксидаза гефестин усиливает всасывание железа в кишечнике у мышей» . ПЛОС ОДИН . 9 (6): e98792. Бибкод : 2014PLoSO...998792F . дои : 10.1371/journal.pone.0098792 . ПМК 4045767 . ПМИД 24896847 .
- ^ Пол Хан; Инь Цянь; Цвете Денчев; Линь Чен; Джон Берд; Зена Лия Харрис; Джошуа Л. Дунаиф (сентябрь 2004 г.). «Нарушение выработки церулоплазмина и гефестина у мышей вызывает перегрузку сетчатки железом и дегенерацию сетчатки с признаками возрастной макулярной дегенерации» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (38): 13850–13855. Бибкод : 2004PNAS..10113850H . дои : 10.1073/pnas.0405146101 . ПМК 518844 . ПМИД 15365174 .
- ^ Синин Хэ; Пол Хан; Джаред Яковелли; Роберт Вонг; Чи Кинг; Роберт Бхиситкул; Мина Массаро-Джордано; Джошуа Л. Дунайф (ноябрь 2007 г.). «Гомеостаз железа и токсичность при дегенерации сетчатки» . Прогресс в исследованиях сетчатки и глаз . 26 (6): 649–673. doi : 10.1016/j.preteyeres.2007.07.004 . ПМК 2093950 . ПМИД 17921041 .