Природный макрофагальный белок 2, связанный с резистентностью
| SLC11A2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SLC11A2 , DCT1, DMT1, NRAMP2, AHMIO1, семейство растворенных переносчиков 11, член 2, переносчик двухвалентных металлов 1, естественный ассоциированный с резистентностью макрофагальный белок 2, переносчик двухвалентных катионов 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 600523 ; МГИ : 1345279 ; Гомологен : 55471 ; Генные карты : SLC11A2 ; OMA : SLC11A2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Естественный макрофагальный белок 2, связанный с устойчивостью (NRAMP 2), также известный как переносчик двухвалентных металлов 1 (DMT1) и переносчик двухвалентных катионов 1 (DCT1), [5] представляет собой белок , который у человека кодируется SLC11A2 (семейство растворенных носителей 11, член 2) геном . [6] DMT1 представляет собой большое семейство ортологичных белков-переносчиков ионов металлов, которые высоко консервативны от бактерий до человека. [7]
Как следует из названия, DMT1 связывает различные двухвалентные металлы, включая кадмий (Cd 2+ ), медь (Cu 2+ ) и цинк (Zn 2+, ); однако наиболее известен своей ролью в транспортировке двухвалентного железа ( Fe 2+ ). Экспрессия DMT1 регулируется запасами железа в организме для поддержания гомеостаза железа. DMT1 также важен для абсорбции и транспорта марганца (Mn 2+ ). [8] В пищеварительном тракте он располагается на апикальной мембране энтероцитов , где осуществляет H + -сопряженный транспорт катионов двухвалентных металлов из просвета кишечника в клетку.
Функция
[ редактировать ]Железо необходимо не только человеческому организму, оно необходимо всем организмам, чтобы они могли расти. [9] Железо также участвует во многих метаболических путях. Дефицит железа может привести к железодефицитной анемии, поэтому регулирование железа очень важно в организме человека.
У млекопитающих
[ редактировать ]Процесс транспортировки железа заключается в восстановлении железа с помощью ферриредуктаз, присутствующих на поверхности клеток, или пищевых восстановителей, таких как аскорбат ( витамин С ). [10] Как только Фе 3+ был уменьшен до Fe 2+ белок-переносчик DMT1 транспортирует Fe 2+ ионы попадают в клетки, выстилающие тонкий кишечник ( энтероциты ). [10] Оттуда транспортер ферропортина / IREG1 экспортирует его через клеточную мембрану, где он окисляется до Fe. 3+ на поверхности клетки, затем связывается трансферрином и высвобождается в кровоток. [10]
Ионная селективность
[ редактировать ]DMT1 не является на 100% селективным переносчиком, поскольку он также транспортирует Zn. 2+ , Мн 2+ и Ка 2+ что может привести к проблемам токсичности. [10] Причина этого в том, что он не может различить разницу между ионами разных металлов из-за низкой селективности по отношению к ионам железа. Кроме того, это приводит к тому, что ионы металлов конкурируют за транспортировку, а концентрация ионов железа обычно существенно ниже, чем концентрация других ионов. [10]
Путь дрожжей против млекопитающих
[ редактировать ]Путь поглощения железа у Saccharomyces cerevisiae , который состоит из мультимедной ферроксидазы ( Fet3 ) и пермеазы железа в плазме (FTR1), имеет высокое сродство к поглощению железа по сравнению с процессом поглощения железа DMT1, присутствующим у млекопитающих. [11] Процесс поглощения железа дрожжами состоит из Fe 3+ который восстанавливается до Fe 2+ у ферридуктаз. [10] Двухвалентное железо также может присутствовать вне клетки благодаря другим восстановителям, присутствующим во внеклеточной среде. [10] Двухвалентное железо затем окисляется до трехвалентного железа с помощью Fet3 на внешней поверхности клетки. [10] Тогда Фе 3+ переносится от Fet3 к FTR1 и переносится через клеточную мембрану в клетку. [10]
Транспортные системы, опосредованные железооксидазой, существуют для транспортировки специфических ионов, противоположных DMT1, который не обладает полной специфичностью. [10] Путь поглощения железа Fet3/FTR1 способен достичь полной специфичности в отношении железа по сравнению с другими ионами благодаря многоступенчатому характеру пути. [10] Каждый из этапов этого пути специфичен либо для двухвалентного железа, либо для трехвалентного железа. [10] Белок-переносчик DMT1 не обладает специфичностью в отношении ионов, которые он транспортирует, поскольку он не способен различать Fe 2+ а ионы других двухвалентных металлов переносятся через клеточную мембрану. [10] Однако причина существования неспецифических переносчиков ионов, таких как DMT1, связана с их способностью функционировать в анаэробной среде, в отличие от пути Fet3/FTR1, который требует кислорода в качестве ко-субстрата. [10] Таким образом, в анаэробной среде оксидаза не сможет функционировать, поэтому необходимы другие способы поглощения железа. [10]
Роль в нейродегенеративных заболеваниях
[ редактировать ]Токсическое накопление двухвалентных металлов, особенно железа и/или марганца, часто обсуждается как этиологический фактор различных нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона , боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз . DMT1 может быть основным переносчиком марганца через гематоэнцефалический барьер , и экспрессия этого белка в назальном эпителии обеспечивает путь для прямой абсорбции металлов в мозг. [12] Экспрессия DMT1 в мозге может увеличиваться с возрастом. [13] повышение восприимчивости к патологиям, вызванным металлами. Экспрессия DMT1 повышена в черной субстанции пациентов с болезнью Паркинсона и в вентральном среднем мозге животных моделей, отравленных 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином ( МФТП ) - нейротоксином, широко используемым в экспериментах. вызвать симптомы паркинсонизма.
Ген, кодирующий DMT1, SLC11A2, расположен на длинном плече хромосомы 12 (12q13), рядом с областями восприимчивости к болезни Альцгеймера. [14] и синдром беспокойных ног . Аллель C SNP rs407135 в гене SLC11A2, кодирующем DMT1, связан с более короткой продолжительностью заболевания в случаях бокового амиотрофического склероза со спинальным началом . [15] и также участвует в возникновении болезни Альцгеймера у мужчин. [14] CC Гаплотип для SNP 1254T/C IVS34+44C/A связан с предрасположенностью к болезни Паркинсона. [16] Наконец, варианты аллелей в нескольких SNP SLC11A2 связаны с железной анемией, фактором риска интоксикации марганцем и синдрома беспокойных ног. [17]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000110911 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000023030 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Семейство растворенных переносчиков 11 (переносчики ионов двухвалентных металлов с протонной связью), член 2» . Генные карты . Проверено 16 декабря 2011 г.
- ^ Видал С., Белучи А.М., Селье М., Битти Б., Грос П. (апрель 1995 г.). «Клонирование и характеристика второго человеческого гена NRAMP на хромосоме 12q13». Геном млекопитающих . 6 (4): 224–30. дои : 10.1007/BF00352405 . ПМИД 7613023 . S2CID 22656880 .
- ^ Au C, Бенедетто А, Ашнер М (июль 2008 г.). «Транспорт марганца у эукариот: роль ДМТ1» . Нейротоксикология . 29 (4): 569–76. дои : 10.1016/j.neuro.2008.04.022 . ПМК 2501114 . ПМИД 18565586 .
- ^ Гуншин Х., Маккензи Б., Бергер У.В., Гуншин Ю., Ромеро М.Ф., Борон В.Ф., Нуссбергер С., Голлан Дж.Л., Хедигер М.А. (июль 1997 г.). «Клонирование и характеристика протон-связанного переносчика ионов металлов млекопитающих» . Природа . 388 (6641): 482–8. Бибкод : 1997Natur.388..482G . дои : 10.1038/41343 . ПМИД 9242408 . S2CID 4416482 .
- ^ Рольфс А., Хедигер М.А. (июль 1999 г.). «Переносчики ионов металлов у млекопитающих: структура, функции и патологические последствия» . Журнал физиологии . 518 (Часть 1): 1–12. дои : 10.1111/j.1469-7793.1999.0001r.x . ПМК 2269412 . ПМИД 10373684 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Бертини I (2007). Биологическая неорганическая химия: строение и реакционная способность . Саусалито, Калифорния: Университетские научные книги. ISBN 978-1891389436 . ОСЛК 65400780 .
- ^ Хассетт РФ, Ромео AM, DJ Kosman (март 1998 г.). «Регуляция поглощения железа с высоким сродством дрожжами Saccharomyces cerevisiae. Роль дикислорода и железа» . Журнал биологической химии . 273 (13): 7628–36. дои : 10.1074/jbc.273.13.7628 . ПМИД 9516467 .
- ^ Ашнер М. (май 2006 г.). «Транспорт марганца через гематоэнцефалический барьер». Нейротоксикология . 27 (3): 311–4. дои : 10.1016/j.neuro.2005.09.002 . ПМИД 16460806 .
- ^ Кэ Ю, Чанг YZ, Дуань XL, Ду JR, Чжу Л, Ван К, Ян XD, Хо КП, Цянь ЗМ (май 2005 г.). «Возрастная и железонезависимая экспрессия двух изоформ мРНК переносчика двухвалентных металлов 1 в мозге крыс». Нейробиология старения . 26 (5): 739–48. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2004.06.002 . hdl : 10397/15266 . ПМИД 15708449 . S2CID 21925120 .
- ^ Jump up to: а б Джеймисон С.Э., Уайт Дж.К., Хаусон Дж.М., Паск Р., Смит А.Н., Брейн С., Эванс Дж.Г., Сюреб Дж., Кэрнс, Нью-Джерси, Рубинштейн, Д.К., Блэквелл Дж.М. (февраль 2005 г.). «Исследование ассоциации генов-кандидатов генов членов 1 (SLC11A1) и 2 (SLC11A2) семейства 11a носителей растворенных веществ при болезни Альцгеймера». Письма по неврологии . 374 (2): 124–8. дои : 10.1016/j.neulet.2004.10.038 . ПМИД 15644277 . S2CID 6176823 .
- ^ Бласко Х., Вурч П., Наджар Ю., Рибурту Б., Гордон П.Х., Геттард Ю.О., Камю В., Пралине Дж., Майнингер В., Андрес Ч.Р., Корсиа П. (апрель 2011 г.). «Связь между геном, кодирующим транспорт 1 двухвалентного металла (SLC11A2), и продолжительностью заболевания при боковом амиотрофическом склерозе». Журнал неврологических наук . 303 (1–2): 124–7. дои : 10.1016/j.jns.2010.12.018 . ПМИД 21276595 . S2CID 22098012 .
- ^ Хэ Q, Ду Т, Ю X, Се А, Сон Н, Кан Q, Ю Дж, Тан Л, Се Дж, Цзян Х (сентябрь 2011 г.). «Полиморфизм DMT1 и риск болезни Паркинсона». Письма по неврологии . 501 (3): 128–31. дои : 10.1016/j.neulet.2011.07.001 . ПМИД 21777657 . S2CID 22188818 .
- ^ Сюн Л., Дион П., Монплезир Ж., Левченко А., Тибодо П., Каремера Л., Ривьер Ж.Б., Сен-Онж Ж., Гаспар С., Дюбе М.П., Десотель А., Турецки Г., Руло Г.А. (октябрь 2007 г.). «Молекулярно-генетические исследования DMT1 на 12q у франко-канадских пациентов с синдромом беспокойных ног и их семей». Американский журнал медицинской генетики. Часть B. Нейропсихиатрическая генетика . 144Б (7): 911–7. дои : 10.1002/ajmg.b.30528 . ПМИД 17510944 . S2CID 22609489 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Флеминг, доктор медицинских наук, Тренор CC, Су, М.А., Фернцлер Д., Бейер Д.Р., Дитрих В.Ф., Эндрюс, Северная Каролина (август 1997 г.). «Мыши с микроцитарной анемией имеют мутацию в Nramp2, гене-кандидате-переносчике железа». Природная генетика . 16 (4): 383–6. дои : 10.1038/ng0897-383 . ПМИД 9241278 . S2CID 41548981 .
- Киши Ф., Табучи М. (1998). «Полная нуклеотидная последовательность кДНК NRAMP2 человека». Молекулярная иммунология . 34 (12–13): 839–42. дои : 10.1016/S0161-5890(97)00110-7 . ПМИД 9464519 .
- Ли П.Л., Гелбарт Т., Уэст С., Холлоран С., Бейтлер Э. (июнь 1998 г.). «Ген Nramp2 человека: характеристика структуры гена, альтернативный сплайсинг, промоторная область и полиморфизмы». Клетки крови, молекулы и болезни . 24 (2): 199–215. дои : 10.1006/bcmd.1998.0186 . ПМИД 9642100 .
- Киши Ф., Табучи М. (октябрь 1998 г.). «Макрофагальный белок 2, связанный с естественной резистентностью человека: клонирование генов и идентификация белка». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 251 (3): 775–83. дои : 10.1006/bbrc.1998.9415 . ПМИД 9790986 .
- Табути М., Ёсимори Т., Ямагути К., Ёсида Т., Киши Ф. (июль 2000 г.). «Человеческий NRAMP2/DMT1, который опосредует транспорт железа через эндосомальные мембраны, локализован в поздних эндосомах и лизосомах клеток HEp-2» . Журнал биологической химии . 275 (29): 22220–8. дои : 10.1074/jbc.M001478200 . ПМИД 10751401 .
- Гриффитс В.Дж., Келли А.Л., Смит С.Дж., Кокс Т.М. (сентябрь 2000 г.). «Локализация транспортных и регуляторных белков железа в клетках человека». КДЖМ . 93 (9): 575–87. дои : 10.1093/qjmed/93.9.575 . ПМИД 10984552 .
- Георгиев М.К., Вобкен Дж.К., Велле Дж., Бурдо-младший, Коннор-младший (ноябрь 2000 г.). «Идентификация и локализация переносчика двухвалентного металла-1 (ДМТ-1) в плаценте эмбриона человека». Плацента . 21 (8): 799–804. дои : 10.1053/plac.2000.0566 . ПМИД 11095929 .
- Талквист Дж., Боулус К.Л., Лённердаль Б. (июнь 2001 г.). «Экспрессия гена DMT1 и абсорбция кадмия в поглощающих энтероцитах человека». Письма по токсикологии . 122 (2): 171–7. дои : 10.1016/S0378-4274(01)00363-0 . ПМИД 11439223 .
- Шарп П., Тэнди С., Ямаджи С., Теннант Дж., Уильямс М., Сингх Срай С.К. (январь 2002 г.). «Быстрая регуляция белка-переносчика двухвалентных металлов (DMT1), но не экспрессии мРНК с помощью негемового железа в клетках Caco-2 кишечника человека». Письма ФЭБС . 510 (1–2): 71–6. дои : 10.1016/S0014-5793(01)03225-2 . ПМИД 11755534 . S2CID 12296540 .
- Умбрейт Дж. Н., Конрад М. Е., Хейнсворт Л. Н., Симович М. (март 2002 г.). «Ферриредуктазный параферритин содержит переносчик двухвалентных металлов, а также мобилферрин». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 282 (3): G534–9. дои : 10.1152/ajpgi.00199.2001 . ПМИД 11842004 . S2CID 6295186 .
- Симович М.Дж., Конрад М.Е., Умбрейт Дж.Н., Мур Э.Г., Хейнсворт Л.Н., Смит Х.К. (март 2002 г.). «Клеточное расположение белков, связанных с всасыванием и транспортировкой железа» . Американский журнал гематологии . 69 (3): 164–70. дои : 10.1002/ajh.10052 . ПМИД 11891802 . S2CID 43201066 .
- Рольфс А., Бонковский Х.Л., Кольрозер Дж.Г., МакНил К., Шарма А., Бергер У.В., Хедигер М.А. (апрель 2002 г.). «Кишечная экспрессия генов, участвующих в всасывании железа у человека». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 282 (4): G598–607. дои : 10.1152/ajpgi.00371.2001 . ПМИД 11897618 .
- Ван X, Гио А.Дж., Ян Ф., Долан К.Г., Гаррик, М.Д., Пиантадоси, Калифорния (май 2002 г.). «Поглощение железа и Nramp2/DMT1/DCT1 в эпителиальных клетках бронхов человека». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 282 (5): Л987–95. CiteSeerX 10.1.1.854.2791 . дои : 10.1152/ajplung.00253.2001 . ПМИД 11943663 .
- Я Бэннон Д., Портной М.Е., Оливи Л., Лиз П.С., Кулотта В.К., Бресслер Дж.П. (июль 2002 г.). «Поглощение свинца и железа переносчиком двухвалентных металлов 1 в клетках дрожжей и млекопитающих». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 295 (4): 978–84. дои : 10.1016/S0006-291X(02)00756-8 . ПМИД 12127992 .
- Золлер Х., Декристофоро С., Вайс Г. (август 2002 г.). «Эритроидная 5-аминолевулинатсинтаза, феррохелатаза и экспрессия DMT1 в эритроидных предшественниках: дифференциальные пути эритропоэтина и железозависимой регуляции». Британский журнал гематологии . 118 (2): 619–26. дои : 10.1046/j.1365-2141.2002.03626.x . ПМИД 12139757 . S2CID 35114057 .
- Хьюберт Н., Хентце М.В. (сентябрь 2002 г.). «Ранее не охарактеризованные изоформы переносчика двухвалентного металла (ДМТ)-1: значение для регуляции и клеточной функции» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (19): 12345–50. Бибкод : 2002PNAS...9912345H . дои : 10.1073/pnas.192423399 . ПМК 129447 . ПМИД 12209011 .
- Табути М., Танака Н., Нисида-Китаяма Дж., Оно Х., Киши Ф. (декабрь 2002 г.). «Альтернативный сплайсинг регулирует субклеточную локализацию изоформ переносчика 1 двухвалентного металла» . Молекулярная биология клетки . 13 (12): 4371–87. дои : 10.1091/mbc.E02-03-0165 . ПМК 138640 . ПМИД 12475959 .
- Окубо М., Ямада К., Хосоямада М., Сибасаки Т., Эндо Х. (март 2003 г.). «Перенос кадмия человеческим Nramp 2, экспрессируемым в ооцитах Xenopus laevis». Токсикология и прикладная фармакология . 187 (3): 162–7. дои : 10.1016/S0041-008X(02)00078-9 . ПМИД 12662899 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- DMT1 + белок + (железо + транспортер) в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)