Транспортер цинка ЗИП9
| SLC39A9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SLC39A9 , ZIP-9, ZIP9, семейство растворенных носителей 39, член 9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | МГИ : 1914820 ; Гомологен : 6935 ; Генные карты : SLC39A9 ; ОМА : SLC39A9 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Транспортер цинка ZIP9 , также известный как Zrt- и Irt-подобный белок 9 ( ZIP9 ) и член 9 семейства растворенных переносчиков 39 , представляет собой белок , который у людей кодируется SLC39A9 геном . [ 5 ] Этот белок является 9-м членом из 14 белков семейства ZIP, который представляет собой мембранный рецептор андрогена (mAR) , связанный с G-белками , а также классифицируется как белок-переносчик цинка . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Белки семейства ZIP транспортируют металлический цинк из внеклеточной среды в клетки через клеточную мембрану . [ 6 ]
Классификация и номенклатура
[ редактировать ]Клетки млекопитающих имеют две основные группы белков-переносчиков цинка ; те, которые экспортируют цинк из цитоплазмы во внеклеточное пространство ( эффлюкс ), называются белками ZnT (семейство SLC30) и ZIP (семейство SLC39). [ 9 ] функции которого направлены в противоположном направлении ( приток ). [ 10 ] Белки семейства ZIP названы Zrt- и Irt-подобными белками из-за их сходства с белками Zrt и Irt, которые представляют собой соответственно цинк- и железо -регулируемые транспортные белки у дрожжей и арабидопсиса , которые были открыты раньше, чем белки ZIP и ZnT. [ 10 ] Семейство ZIP состоит из четырех подсемейств (I, II, LIV-1 и gufA), а ZIP9 является единственным членом I. подсемейства [ 11 ]
Изоформы
[ редактировать ]ZIP9 может присутствовать в виде трех различных изоформ человека в клетках . Каноническая изоформа этого белка имеет длину 307 аминокислот и молекулярную массу 32 251 Да . Во второй изоформе отсутствуют аминокислоты 135-157, поэтому ее длина и молекулярная масса соответственно уменьшаются до 284 аминокислот и 29 931 Да . В третьей изоформе отсутствуют аминокислоты 233–307, поэтому изоформа содержит только 232 аминокислоты, а ее молекулярная масса составляет 24 626 Да . Кроме того, последняя аминокислота изоформы 3, обычно серин , заменена аспарагиновой кислотой . [ 12 ]
| изоформа | количество аминокислот | тебе (Да) | трансформация | недостающие аминокислоты |
|---|---|---|---|---|
| изоформа 1 | 307 | 32251 | Н/Д | Н/Д |
| изоформа 2 | 284 | 29931 | Н/Д | 135-157 |
| изоформа 3 | 232 | 24626 | С -----> Д | 233-307 |
Открытие
[ редактировать ]ZIP9 Мембранный рецептор андрогена был впервые обнаружен в атлантического горбыля ( Micropogonias undulatus) мозга , яичников и яичек тканях и назван «AR2» в 1999 году вместе с другим андрогенным рецептором , который был обнаружен только в тканях головного мозга, и в этом случае он был назван «AR1». время. [ 13 ] Первоначально считалось, что AR1 и AR2 являются ядерными андрогенными рецепторами (nAR) , однако дальнейшие исследования их биохимических и функциональных особенностей в 2003 году показали, что они участвуют в негеномных механизмах в плазматической мембране клеток и являются мембранными андрогенными рецепторами . [ 14 ] В 2005 году сходство между нуклеотидными и аминокислотными последовательностями белков семейства AR2 и ZIP было обнаружено у других позвоночных , что позволяет предположить, что AR2 принадлежит к этому семейству белков. [ 15 ] В исследовании 2014 года использовались новейшие исследовательские технологии для клонирования и экспрессии определенной кДНК яичников самок атлантического горбыля, которая кодировала белок, демонстрирующий характеристики канонической изоформы ZIP9, в качестве нового мембранного андрогенного рецептора (mAR) . [ 7 ]
Структура
[ редактировать ]В отличие от других подсемейств ZIP, которые состоят из 8 трансмембранных (TM) доменов с внеклеточным C-концом , ZIP9 состоит из 7 TM-структур с внутриклеточным C-концом. [ 7 ] ZIP9 короче, чем другие белки ZIP, и имеет в своей структуре всего около 307 аминокислот, однако, как и другие белки ZIP, между его доменами III и IV, внутри внутриклеточной петли , он содержит гистидином . кластеры, богатые [ 7 ] ZIP9 и другие белки ZIP содержат полярные или заряженные аминокислоты в своих TM-доменах, которые, вероятно, играют важную роль в создании каналов переноса ионов и, следовательно, в импорте ионов цинка в цитоплазму. [ 15 ]
Местоположение, выражение и функция
[ редактировать ]
ZIP9 доставляет ионы цинка в цитозоль , и его ген экспрессируется почти во всех тканях человеческого организма. [ 8 ] Субклеточное расположение ZIP9 находится в плазме , ядре , эндоплазматическом ретикулуме и митохондриальной мембране . [ 8 ] Одной из обязанностей ZIP9 является гомеостаз цинка Гольджи в секреторном пути , во время которого этот белок остается в пределах сети Транс- независимо от изменения концентрации цинка . [ 11 ]
ZIP9 является единственным белком ZIP, который передает сигнал посредством связывания G-белка , и фармацевтические агенты уменьшают его связывание с лигандом , как только ZIP9 отсоединяется от G-белков. [ 5 ] ZIP9 также является единственным членом семейства ZIP с характеристиками mAR . [ 5 ]
Лиганды
[ редактировать ]Тестостерон обладает высоким сродством к ZIP9 с K d 14 нМ и действует как агонист рецептора. [ 5 ] Напротив, другие эндогенные андрогены, дигидротестостерон (ДГТ) и андростендион, демонстрируют низкое сродство к рецептору - менее 1% от сродства тестостерона, хотя ДГТ все еще эффективен в активации рецептора при достаточно высоких концентрациях. [ 5 ] Более того, синтетические андрогены миболерон и метриболон (R-1881), эндогенный андроген 11-кетотестостерон и другие стероидные гормоны эстрадиол и кортизол являются неэффективными конкурентами рецептора. [ 5 ] Поскольку миболерон и метриболон связываются и активируют ядерный андрогенный рецептор (AR), но не ZIP9, их потенциально можно использовать для дифференциации AR- и ZIP9-опосредованных ответов тестостерона. [ 5 ] Нестероидный антиандроген бикалутамид был идентифицирован как антагонист ZIP9. [ 17 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]цинка Гомеостаз очень важен для здоровья человека, поскольку цинк присутствует в структуре некоторых белков, таких как цинк-зависимые металлоферменты и транскрипционные факторы, содержащие цинковые пальцы . [ 18 ] Кроме того, цинк участвует в передаче сигналов роста клеток , пролиферации , деления и апоптоза . [ 18 ] [ 19 ] В результате любая дисфункция белков-переносчиков цинка может быть вредной для клеток, а некоторые из них связаны с различными видами рака , диабетом и воспалениями . [ 18 ] Например, , что посредством активации ZIP9 тестостерон было обнаружено увеличивает внутриклеточные уровни цинка при раке молочной железы , раке простаты и фолликула яичников клетках , а также индуцирует апоптоз в этих клетках, действие, которое может быть частично или полностью опосредовано увеличением концентрации цинка. [ 5 ] [ 20 ]
Генные мутации
[ редактировать ]Мутации в гене SLC39A9 могут возникать из-за генетической делеции полосы пар оснований q24.1-24.3 в хромосоме 14 человека. Эта интерстициальная делеционная мутация удаляет ген SLC39A9 вместе с 18 другими генами, обнаруженными рядом с геном SLC39A9 на хромосоме 14. Хотя конкретные заболевания, связанные с геном, не были определены, делеция этой полосы вызывает такие заболевания, как врожденные пороки сердца , легкая умственная отсталость , брахидактилия , а у всех пациентов с делецией полосы наблюдался гипертелоризм и широкая переносица . Специфические клинические проблемы пациента включали внематочные органы, неопущение яичек, также называемое крипторхизмом , и мальротацию тонкой кишки. Делеционная мутация, включающая ген SLC39A9, также была зарегистрирована в 23 случаях пациентов с онкологическими заболеваниями, связанными с кровообращением, такими как В-клеточная лимфома и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ). [ 21 ] [ 22 ] Химерные гены являются результатом неправильной репликации ДНК и возникают, когда две или более кодирующие последовательности одной и той же или разных хромосом объединяются для образования одного нового гена. SLC39A9 образует химерный генный продукт с геном PLEKHD1, который кодирует внутриклеточный белок, обнаруженный в мозжечке . Исследование, проведенное в Сиэтле, США, установило наличие продукта слияния белка гена SLC39A9-PLEKHD1, который присутствует в 124 случаях шизофрении и тесно связан с патофизиологией заболевания. [ 23 ] [ 24 ] Гибридный белок имел черты обоих родительских генов, а также обладал способностью взаимодействовать с клеточными сигнальными путями, включающими такие киназы, как Akt и Erk , что приводило к их повышенному фосфорилированию в мозге и последующему началу шизофрении. [ 23 ] [ 24 ] Ген SLC39A9 также образует транскрипт слияния с другим геном, называемым MAP3K9 , который кодирует фермент киназы MAP3. Этот слитый ген SLC39A9-MAP3K9 неоднократно встречается при раке молочной железы , о чем свидетельствует исследование, проведенное на 120 образцах первичного рака молочной железы у корейских женщин в 2015 году. [ 25 ] [ 26 ]
Рак
[ редактировать ]Грудь и простата
[ редактировать ]Исследование, проведенное в 2014 году, выявило промежуточную роль ZIP9 в возникновении молочной железы и рака простаты у человека , поскольку он индуцирует апоптоз в присутствии тестостерона в раковых клетках молочной железы и простаты. [ 8 ] в отличие от ZIP1 , 2 и 3 , мРНК экспрессия рака простаты и молочной железы человека злокачественного , полученных при биопсии ZIP9 была увеличена в клетках , что, вероятно, произошло потому, что клетки, которые быстро делятся, требуют больше цинка. [ 8 ]
Мозг
[ редактировать ]Обработка клеток глиобластомы TPEN P53 показала, что активация ZIP9 в клетках глиобластомы усиливает миграцию клеток при раке головного мозга , влияя на и GSK -3β , а также ERK и AKT на сигнальные пути при фосфорилировании после активации рецепторов B-клеток . [ 18 ] [ 27 ]
Диабет
[ редактировать ]Цинк должен постоянно поступать в β-клетки поджелудочной железы для нормального функционирования и поддержания гликемического контроля . [ 19 ] Путь секреции инсулина у человека во многом зависит от активности цинка. [ 28 ] Клетки теряют много ионов цинка во время секреции инсулина , и им необходимо получать больше цинка, а экспрессия ZIP9 мРНК во время этого процесса увеличивается. [ 29 ] В результате ZIP9, который участвует в импорте цинка в клетки, потенциально может стать мишенью для терапевтических исследований в будущем в отношении диабета типа 2 . [ 29 ]
См. также
[ редактировать ]- GPRC6A
- Транспортер ионов
- Мембранный рецептор андрогенов
- Белок-переносчик цинка
- Атлантический горбыль
- ГПКР
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000029364 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000048833 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Томас П., Converse A, Berg HA (май 2017 г.). «ZIP9, новый мембранный рецептор андрогенов и белок-переносчик цинка». Общая и сравнительная эндокринология . 257 : 130–136. дои : 10.1016/j.ygcen.2017.04.016 . ПМИД 28479083 .
- ^ Jump up to: а б Эйде DJ (февраль 2004 г.). «Семейство переносчиков ионов металлов SLC39». Архив Пфлюгерса . 447 (5): 796–800. дои : 10.1007/s00424-003-1074-3 . ПМИД 12748861 . S2CID 11765308 .
- ^ Jump up to: а б с д Берг А.Х., Райс С.Д., Рахман М.С., Донг Дж., Томас П. (ноябрь 2014 г.). «Идентификация и характеристика мембранных андрогенных рецепторов в подсемействе транспортеров цинка ZIP9: I. Открытие у самок атлантического горбыля и доказательства того, что ZIP9 опосредует тестостерон-индуцированный апоптоз клеток фолликула яичника» . Эндокринология . 155 (11): 4237–49. дои : 10.1210/en.2014-1198 . ПМК 4197986 . ПМИД 25014354 .
- ^ Jump up to: а б с д и Томас П., Пан Й., Донг Дж., Берг А.Х. (ноябрь 2014 г.). «Идентификация и характеристика мембранных андрогенных рецепторов в подсемействе транспортеров цинка ZIP9: II. Роль человеческого ZIP9 в индуцированном тестостероном апоптозе клеток рака простаты и молочной железы» . Эндокринология . 155 (11): 4250–65. дои : 10.1210/en.2014-1201 . ПМК 4197988 . ПМИД 25014355 .
- ^ Герино МЛ (2000). «Семейство металловозов ЗИП». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1465 (1–2): 190–8. дои : 10.1016/S0005-2736(00)00138-3 . ПМИД 10748254 .
- ^ Jump up to: а б Лихтен Л.А., Казинс Р.Дж. (22 июля 2009 г.). «Переносчики цинка у млекопитающих: пищевая и физиологическая регуляция». Ежегодный обзор питания . 29 (1): 153–76. doi : 10.1146/annurev-nutr-033009-083312 . ПМИД 19400752 .
- ^ Jump up to: а б Мацуура В., Ямазаки Т., Ямагути-Иваи Ю., Масуда С., Нагао М., Эндрюс Г.К., Камбе Т. (май 2009 г.). «SLC39A9 (ZIP9) регулирует гомеостаз цинка в секреторном пути: характеристика белка подсемейства I ZIP в клетках позвоночных» . Бионауки, биотехнологии и биохимия . 73 (5): 1142–8. дои : 10.1271/bbb.80910 . ПМИД 19420709 . S2CID 22746139 .
- ^ Jump up to: а б Номер доступа к универсальному белковому ресурсу Q9NUM3 в UniProt .
- ^ Сперри Т.С., Томас П. (апрель 1999 г.). «Характеристика двух ядерных андрогенных рецепторов у атлантического горбыля: сравнение их биохимических свойств и особенностей связывания» . Эндокринология . 140 (4): 1602–11. дои : 10.1210/endo.140.4.6631 . ПМИД 10098494 .
- ^ Браун А.М., Томас П. (ноябрь 2003 г.). «Андрогены ингибируют синтез эстрадиола-17бета в яичниках атлантического горбыля (Micropogonias undulatus) с помощью негеномного механизма, инициируемого на поверхности клетки» . Биология размножения . 69 (5): 1642–50. дои : 10.1095/biolreprod.103.015479 . ПМИД 12855603 .
- ^ Jump up to: а б Эйде диджей (2005). «Семейство транспортеров цинка Zip». В Ючи С., Кулделл Н. (ред.). Белки цинковых пальцев . Отдел молекулярной биологии. Бостон, Массачусетс: Отдел молекулярной биологии. Спрингер. стр. 261–264. дои : 10.1007/0-387-27421-9_35 . ISBN 978-0-306-48229-8 .
- ^ Чжао Л., Ся З., Ван Ф. (2014). «Рыбки данио в море минерального (железо, цинк и медь) обмена» . Границы в фармакологии . 5 : 33. дои : 10.3389/fphar.2014.00033 . ПМЦ 3944790 . ПМИД 24639652 .
- ^ Буллдан А., Мальвия В.Н., Упманью Н., Конрад Л., Шайнер-Бобис Г. (2017). «Антагонизм тестостерона и бикалутамида в предсказанном внеклеточном сайте связывания андрогенов ZIP9». Биохим. Биофиз. Акта . 1864 (12): 2402–2414. дои : 10.1016/j.bbamcr.2017.09.012 . ПМИД 28943399 .
- ^ Jump up to: а б с д Танигучи М., Фукунака А., Хагихара М., Ватанабэ К., Камино С., Камбе Т., Эномото С., Хиромура М. (2013). «Основная роль переносчика цинка ZIP9/SLC39A9 в регуляции активации Akt и Erk в сигнальном пути рецептора B-клеток в клетках DT40» . ПЛОС ОДИН . 8 (3): e58022. Бибкод : 2013PLoSO...858022T . дои : 10.1371/journal.pone.0058022 . ПМК 3591455 . ПМИД 23505453 .
- ^ Jump up to: а б Ли Ю.В. (март 2014 г.). «Цинк и инсулин в бета-клетках поджелудочной железы». Эндокринный . 45 (2): 178–89. дои : 10.1007/s12020-013-0032-x . ПМИД 23979673 . S2CID 5153213 .
- ^ Паскаль Л.Е., Ван З. (ноябрь 2014 г.). «Распаковка действия андрогенов через ZIP9: новый мембранный рецептор андрогенов» . Эндокринология . 155 (11): 4120–3. дои : 10.1210/en.2014-1749 . ПМИД 25325426 .
- ^ Нагель И, Баг С, Тоннис Х, Аммерполь О, Рихтер Дж, Фатер И, Каллет-Баучю Э, Каласанц МДж, Мартинес-Климент Х.А., Бастард К., Салидо, М (август 2009 г.). «Двуаллельная инактивация TRAF3 в подмножестве B-клеточных лимфом с интерстициальным del (14) (q24.1 q32.33)» . Лейкемия . 23 (11): 2153–2156. дои : 10.1038/leu.2009.149 . ПМИД 19693093 .
- ^ «Двуаллельная инактивация TRAF3 в подмножестве B-клеточных лимфом с интерстициальным del (14) (q24.1 q32.33)».
{{cite web}}: Отсутствует или пусто|url=( помощь ) - ^ Jump up to: а б Риппи С., Уолш Т., Гульсунер С., Бродский М., Норд А.С., Гасперини М., Пирс С., Сперрелл С., Коу Б.П., Крамм Н., Ли М.К. (октябрь 2013 г.). «Формирование химерных генов путем изменения числа копий как мутационный механизм при шизофрении» . Американский журнал генетики человека . 93 (4): 697–710. дои : 10.1016/j.ajhg.2013.09.004 . ПМЦ 3791253 . ПМИД 24094746 .
- ^ Jump up to: а б «Формирование химерных генов путем изменения числа копий как мутационный механизм при шизофрении».
{{cite web}}: Отсутствует или пусто|url=( помощь ) - ^ Ким Дж., Ким С., Ко С., Ин Ю., Мун Х.Г., Ан С.К., Ким МК, Ли М., Хван Дж.Х., Джу Ю.С., Ким Джи (ноябрь 2015 г.). «Рекуррентные транскрипты слияния, обнаруженные с помощью полнотранскриптомного секвенирования 120 образцов первичного рака молочной железы». Гены, хромосомы и рак . 54 (11): 681–691. дои : 10.1002/gcc.22279 . hdl : 10371/122075 . ПМИД 26227178 . S2CID 22740643 .
- ^ «Рекуррентные транскрипты слияния, обнаруженные с помощью полнотранскриптомного секвенирования 120 образцов первичного рака молочной железы».
{{cite web}}: Отсутствует или пусто|url=( помощь ) - ^ Мюнних Н., Вернхарт С., Хогстранд С., Шломан У., Нимски С., Барч Дж.В. (декабрь 2016 г.). «Экспрессия белка-импортера цинка ZIP9/SLC39A9 в клетках глиобластомы влияет на состояния фосфорилирования p53 и GSK-3β и вызывает повышенную миграцию клеток». Биометаллы . 29 (6): 995–1004. дои : 10.1007/s10534-016-9971-z . ПМИД 27654922 . S2CID 20068444 .
- ^ Хуан Л. (2014). «Цинк и его переносчики, β-клетки поджелудочной железы и метаболизм инсулина». Витамины и гормоны . 95 : 365–90. дои : 10.1016/b978-0-12-800174-5.00014-4 . ISBN 9780128001745 . ПМИД 24559925 .
- ^ Jump up to: а б Лоусон Р., Марет В., Хогстранд С. (сентябрь 2017 г.). «Экспрессия транспортеров ZIP/SLC39A в β-клетках: систематический обзор и интеграция нескольких наборов данных» . БМК Геномика . 18 (1): 719. doi : 10.1186/s12864-017-4119-2 . ПМЦ 5594519 . ПМИД 28893192 .