Восиласарм
![]() | |
Клинические данные | |
---|---|
Другие имена | РАД140; РАД-140; EP0062; Тестолон; Тесталоне |
Маршруты администрация | Через рот [ 1 ] [ 2 ] |
Фармакокинетические данные | |
Период полувыведения | 45–60 часов [ 2 ] [ 3 ] |
Идентификаторы | |
Номер CAS | |
ПабХим CID | |
Лекарственный Банк | |
ХимическийПаук | |
НЕКОТОРЫЙ | |
ХЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
Химические и физические данные | |
Формула | C20H16ClN5OC20H16ClN5O2 |
Молярная масса | 393.83 g·mol −1 |
3D model ( JSmol ) | |
Восиласарм , также известный под кодами разработки RAD140 и EP0062 на черном рынке и под названием Testolone или Testalone , представляет собой селективный модулятор андрогенных рецепторов (SARM), который находится в стадии разработки для лечения гормонально-чувствительного рака молочной железы . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Он специально разрабатывается для лечения андроген -положительного, эстроген- негативного и HER2 -негативного распространенного рака молочной железы . [ 4 ] [ 5 ] [ 8 ] Восиласарм ранее также разрабатывался для лечения саркопении (возрастной мышечной атрофии), остеопороза и потери веса из-за раковой кахексии , но разработка по этим показаниям была прекращена. [ 4 ] [ 9 ] Препарат принимают внутрь . [ 1 ] [ 2 ]
Побочные эффекты восиласарма могут включать рвоту , обезвоживание , запор , снижение аппетита , потерю веса , изменения уровня половых гормонов , повышение уровня печеночных ферментов и печеночную токсичность . [ 2 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Восиласарм — это нестероидный SARM, действующий как агонист андрогенного рецептора (AR), биологической мишени андрогенов таких и анаболических стероидов, как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). [ 15 ] [ 7 ] он показывает диссоциацию эффекта между тканями Однако в доклинических исследованиях : агонистические и анаболические эффекты в мышцах , агонистические эффекты в молочной железе и частично агонистические или антагонистические эффекты в предстательной железе и семенных пузырьках . [ 6 ] [ 7 ] [ 9 ] [ 15 ] [ 16 ]
Восиласарм был разработан в 2010 году и впервые описан в литературе в 2011 году. [ 15 ] [ 9 ] Первоначально он был разработан компанией Radius Health, а в настоящее время разрабатывается компанией Ellipses Pharma. [ 4 ] [ 5 ] Первое клиническое исследование восиласарма, небольшое (n = 22) исследование фазы 1 у женщин с метастатическим раком молочной железы, было начато в 2017 году и завершено в 2020 году, а результаты опубликованы в 2019, 2020 и 2022 годах. [ 10 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 17 ] [ 15 ] По состоянию на март 2023 года восиласарм находится на стадии 1/2 клинических испытаний для лечения рака молочной железы. [ 4 ] [ 18 ]
Помимо разработки в качестве потенциального фармацевтического препарата , восиласарм включен в Всемирного антидопингового агентства. список запрещенных веществ [ 19 ] и продается улучшения физической формы и производительности . интернет-поставщиками на черном рынке в целях [ 6 ] [ 1 ] Восиласарм часто используется в этих случаях в дозах, которые не были оценены в клинических исследованиях, с неизвестной эффективностью и безопасностью . [ 6 ] [ 1 ] Многие продукты, продаваемые через Интернет и предположительно представляющие собой определенный SARM, либо не содержат его, либо содержат другие несвязанные вещества. [ 6 ] [ 20 ] Социальные сети сыграли важную роль в содействии широкому немедицинскому использованию SARM. [ 21 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Восиласарм не одобрен для медицинского применения и не доступен в качестве лицензированного фармацевтического препарата с 2023 года. [ 4 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Побочные эффекты восиласарма в предварительных клинических исследованиях у женщин с метастатическим раком молочной железы включали рвоту (27%), обезвоживание (27%), запор , снижение аппетита и потерю веса (27%), гипофосфатемию , снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). ) уровни (100%), повышенные уровни простатспецифического антигена (ПСА) (80%) и аномальные функциональные тесты печени , включая повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (59%), повышенный уровень аланинаминотрансферазы (46%) и повышенный общий билирубин крови (27%). [ 2 ] [ 10 ]
с интактными гонадами У самцов яванских макак восиласарм подавлял уровень тестостерона примерно на 50% (от ~600–800 нг/дл до ~200–300 нг/дл) при трех уровнях дозы (0,01 мг/кг, 0,1 мг/кг и 1,0 мг/кг). мг/кг). [ 6 ] [ 9 ] изменения в липидах сыворотки , включая триглицериды , холестерин ЛПНП и холестерин ЛПВП . Также наблюдались [ 6 ] [ 7 ] [ 9 ] повышение уровня ферментов печени . У обезьян наблюдалось минимальное [ 6 ] [ 7 ] [ 9 ]
Опубликован ряд случаях сообщений о токсичности печени при немедицинском применении восиласарма. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Также существует сообщение о случае острого миокардита при немедицинском применении восиласарма. [ 1 ] [ 22 ]
Передозировка
[ редактировать ]Восиласарм оценивался в клинических исследованиях у женщин с раком молочной железы в дозах от 50 до 150 мг/день, при этом максимальная безопасная и переносимая доза составляла 100 мг/день. [ 10 ] [ 3 ] [ 2 ] Сообщается, что препарат, продаваемый через интернет-провайдеров на черном рынке и используемый в немедицинских целях, принимается в дозах от 5 до 30 мг/день с неизвестными побочными эффектами и рисками. [ 1 ] [ 23 ]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Восиласарм представляет собой селективный модулятор андрогенных рецепторов (SARM), или тканеселективный смешанный агонист или частичный агонист андрогенных рецепторов (AR). [ 6 ] [ 7 ] Этот рецептор является биологической мишенью эндогенных андрогенов , таких как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ), а также синтетических анаболических стероидов, таких как нандролон и оксандролон . [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] Восиласарм демонстрирует высокое сродство к AR со Ki значением 7 нМ (относительно 29 нМ для тестостерона и 10 нМ для ДГТ). [ 6 ] [ 7 ] [ 9 ] Он демонстрирует хорошую селективность в отношении AR по сравнению с другими рецепторами стероидных гормонов , причем ближайшим нецелевым рецептором является рецептор прогестерона ( IC 50 = 750 нМ против 0,2 нМ для прогестерона ). [ 9 ] Восиласарм также демонстрирует высокую эффективность в отношении активации AR: значение ЕС 50 составляет 0,1 нМ в C2C12 остеобластов дифференцировки анализе . [ 7 ] [ 9 ] AR широко экспрессируется в тканях по всему организму, в том числе в предстательной железе , семенных пузырьках , половых органах , половых железах , коже , волосяных фолликулах , мышцах , костях , сердце , коре надпочечников , печени , почках и головном мозге , среди других. [ 26 ] [ 27 ] Было обнаружено, что Восиласарм оказывает различные полные и частичные агонистические AR-опосредованные эффекты в различных тканях, включая мощную агонистическую и анаболическую активность в мышцах и костях человека, экспрессирующих AR рака молочной железы , мощные агонистические эффекты в линиях клеток , и частичную агонистическую или антагонистическую активность. в предстательной железе и семенных пузырьках . [ 6 ] [ 7 ] [ 9 ] [ 15 ] [ 16 ]
У кастрированных неполовозрелых самцов крыс восиласарм (в дозе 10 мг/кг/день перорально, самая высокая оцененная доза) максимально стимулировал массу простаты до 67%, массу семенных пузырьков до 59% и массу мышцы , поднимающей задний проход, до 117% по сравнению с индуцированным тестостерона пропионат 1 мг/кг/день. [ 7 ] [ 6 ] [ 9 ] Более того, в сочетании с пропионатом тестостерона восиласарм частично противодействовал увеличению массы предстательной железы и семенных пузырьков, снижая их до 84% и 78% (оба со 100%) соответственно. [ 7 ] [ 9 ] Однако, наоборот, комбинация пропионата тестостерона и восиласарма была аддитивной с точки зрения стимуляции массы мышц, поднимающих задний проход, увеличивая ее до 124%. [ 7 ] [ 9 ] Было обнаружено, что Восиласарм стимулирует мышцы в дозе, намного меньшей, чем та, которая необходима для стимуляции простаты. [ 7 ] Доза 0,3 мг/кг/день стимулировала массу мышцы, поднимающей задний проход, в такой же степени, как и масса мышцы, поднимающей задний проход, у некастрированных контрольных животных. [ 7 ] [ 9 ] в 33 раза более высокая доза 10 мг/кг/день. И наоборот, для стимуляции веса простаты в той же степени, что и у некастрированных контрольных больных, требовалась [ 9 ] Аналогично, у незрелых крыс с интактными гонадами восиласарм в дозе 0,3 мг/кг/день стимулировал массу мышц, поднимающих задний проход, в такой же степени, как и пропионат тестостерона в дозе 0,5 мг/кг/день, но в дозе 30 мг/кг/день (в 100 раз выше). был необходим для стимуляции простаты в той же степени, что и пропионат тестостерона в дозе 0,5 мг/кг/день. [ 7 ] [ 6 ] [ 9 ] Таким образом, у крыс восиласарм является мощным полным агонистом мышцы, поднимающей задний проход, но частичным агонистом и антагонистом предстательной железы и семенных пузырьков, а также обладает высокой селективностью в отношении стимуляции мышцы, поднимающей задний проход, над предстательной железой. [ 7 ] [ 9 ] У молодых самцов яванских макак восиласарм при пероральных дозах 0,01 мг/кг/день, 0,1 мг/кг/день и 1 мг/кг/день в течение 28 дней дозозависимо стимулировал массу тела (+10% при ≥0,1 мг/кг/день) и численное увеличение мышечной массы тела . [ 7 ] [ 6 ] [ 15 ] [ 9 ] Отсутствие статистической значимости , вероятно, было связано с небольшим размером выборки на группу приема (n=3 в каждой). [ 15 ] [ 9 ] По состоянию на 2022 год данных о восиласарме и мышечной массе тела у людей не публиковалось. [ 2 ] [ 15 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Восиласарм демонстрирует хорошую при пероральном приеме биодоступность у крыс (27–63%) и обезьян (65–75%). [ 9 ] и активен при пероральном приеме у человека. [ 1 ] [ 2 ] Период полувыведения восиласарма составляет 45–60 часов. [ 2 ] [ 3 ]
Химия
[ редактировать ]Восиласарм оксадиазоланилина производное — . [ 7 ] Другие анилиновые SARM включают AC-262536 и ACP-105 . [ 7 ]
История
[ редактировать ]Восиласарм был разработан компанией Radius Health в 2010 году. [ 15 ] [ 9 ] Впервые он был описан в литературе в 2011 году в статье, подробно описывающей его дизайн , синтез и доклиническую характеристику in vitro , на крысах и обезьянах. [ 9 ] В этой статье указывалось, что первая фаза клинических исследований возиласарма для лечения тяжелой потери веса из-за раковой кахексии . готовится [ 9 ] [ 7 ] Однако эти исследования так и не были завершены и опубликованы, а разработка препарата по этому показанию была прекращена. [ 4 ] Впоследствии восиласарм был перепрофилирован для лечения рака молочной железы . [ 4 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Имена
[ редактировать ]Восиласарм – непатентованное название препарата и его международное непатентованное название (МНН). [ 28 ] Он также известен под кодовыми названиями фармацевтических разработок RAD140 (Radius Health) и EP0062 (Ellipses Pharma). [ 4 ] Кроме того, восиласарм известен на черном рынке под названием Testolone или Testalone. [ 15 ] [ 6 ] [ 23 ]
Немедицинское использование
[ редактировать ]Восиласарм и другие САРМ продаются на черном рынке через Интернет. [ 6 ] [ 20 ] Помимо восиласарма, другие наиболее часто используемые SARM включают энобосарм (остарин; GTx-024, S-22), LGD-4033 (VK5211; «лигандрол») и андарин (GTx-007; S-4). [ 21 ] Социальные сети сыграли важную роль в содействии широкому немедицинскому использованию SARM. [ 21 ]
Исследовать
[ редактировать ]Первое исследование на людях, фаза 1 , было начато в октябре 2017 года и завершено в сентябре 2020 года у в постменопаузе женщин с раком молочной железы . [ 10 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 17 ] [ 15 ] В исследовании изучались пероральные дозы восиласарма от 50 до 150 мг/день, при этом максимально переносимая доза составила 100 мг/день. [ 10 ] [ 3 ] [ 2 ] фазы В 2023 году было опубликовано предложение по исследованию 1/2 восиласарма для лечения рака молочной железы. [ 18 ] Будет набрано до 128 пациентов. [ 18 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г Зал E, Вролейк МФ (июль 2023 г.). «Андрогеновые рецепторы и сердечно-сосудистые заболевания: потенциальный риск злоупотребления добавками, содержащими селективные модуляторы андрогеновых рецепторов» . Питательные вещества . 15 (15): 3330. дои : 10.3390/nu15153330 . ПМЦ 10420890 . ПМИД 37571268 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л ЛоРуссо П., Гамильтон Э., Ма С., Видула Н., Бэгли Р.Г., Трой С. и др. (январь 2022 г.). «Первое исследование на людях фазы 1 нового селективного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM), RAD140, при метастатическом раке молочной железы ER + / HER2». Клинический рак молочной железы . 22 (1): 67–77. дои : 10.1016/j.clbc.2021.08.003 . ПМИД 34565686 . S2CID 237943992 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Гамильтон Э., ЛоРуссо П., Ма С., Видула Н., Бэгли Р.Г., Трой С. и др. (15 февраля 2020 г.). «Реферат P5-11-01: Исследование фазы 1 с увеличением дозы нового селективного модулятора андрогенных рецепторов (SARM), RAD140, при положительном по рецептору эстрогена (ER), отрицательном по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2-), метастатическом раке молочной железы» . Исследования рака . 80 (дополнение 4): П5–11–01. дои : 10.1158/1538-7445.sabcs19-p5-11-01 . S2CID 216326672 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я «Восиласарм – Эллипс Фарма» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Jump up to: а б с «Наше портфолио | Эллипс Фарма» . Эллипсы жизни . Проверено 11 октября 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п Мачек С.Б., Кардачи Т.Д., Уилберн Д.Т., Уиллоуби Д.С. (декабрь 2020 г.). «Соображения, возможные противопоказания и потенциальные механизмы вредного воздействия при использовании селективных модуляторов андрогенных рецепторов (SARM) в рекреационных и спортивных целях вместо анаболических андрогенных стероидов: обзор повествования». Стероиды . 164 : 108753. doi : 10.1016/j.steroids.2020.108753 . ПМИД 33148520 . S2CID 225049089 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т Чжан X, Суй Z (февраль 2013 г.). «Расшифровка парадигмы селективных модуляторов андрогенных рецепторов». Мнение экспертов об открытии лекарств . 8 (2): 191–218. дои : 10.1517/17460441.2013.741582 . ПМИД 23231475 . S2CID 2584722 .
- ^ Номер клинического исследования NCT05573126 для «Исследования фазы 1/2 по оценке EP0062 у пациентов с рецидивирующим местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, положительным по андрогенным рецепторам (AR+)/HER2-/ER+» на сайте ClinicalTrials.gov
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В Миллер С.П., Шомали М., Литтл С.Р., О'Ди Л.С., Херендин Х., Галлахер К. и др. (февраль 2011 г.). «Разработка, синтез и доклиническая характеристика селективного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) RAD140» . Письма ACS по медицинской химии . 2 (2): 124–129. дои : 10.1021/ml1002508 . ПМК 4018048 . ПМИД 24900290 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Гамильтон Э., Видула Н., Ма С., ЛоРуссо П., Бэгли Р.Г., Ю З. и др. (2019). «Исследование фазы I с увеличением дозы селективного модулятора андрогенных рецепторов RAD140 при положительном (ER +) и HER2-негативном (HER2-) раке молочной железы (РМЖ)» . Анналы онкологии . 30 : v123. дои : 10.1093/annonc/mdz242.038 .
- ^ Jump up to: а б Виньяли Дж.Д., Пак К.С., Беверли Х.Р., ДеЛука Дж.П., Даунс Дж.В., Кресс А.Т. и др. (май 2023 г.). «Систематический обзор безопасности селективных модуляторов андрогенных рецепторов у здоровых взрослых: последствия для пользователей в рекреационных целях» . Журнал ксенобиотиков . 13 (2): 218–236. дои : 10.3390/jox13020017 . ПМЦ 10204391 . ПМИД 37218811 .
- ^ Jump up to: а б Флорес Дж. Э., Читтури С., Уокер С. (март 2020 г.). «Лекарственное повреждение печени селективными модуляторами андрогенных рецепторов» . Гепатологические сообщения . 4 (3): 450–452. дои : 10.1002/hep4.1456 . ПМЦ 7049679 . ПМИД 32140660 .
- ^ Jump up to: а б Мохидин Х., Хуссейн Х., Дахия Д.С., Вехбе Х. (февраль 2023 г.). «Селективные модуляторы андрогенных рецепторов: новый токсин печени» . Журнал клинической и трансляционной гепатологии . 11 (1): 188–196. ПМЦ 9647117 . ПМИД 36479151 .
- ^ Jump up to: а б Лецеевска Н., Ендрейко К., Гомес-Рено В.М., Манрикес-Нуньес Х., Мушиньска Б., Покрывка А. (декабрь 2023 г.). «Использование селективного модулятора андрогенных рецепторов и связанные с ним побочные эффекты, включая лекарственное повреждение печени: анализ подозрительных случаев» . Европейский журнал клинической фармакологии . 80 (2): 185–202. дои : 10.1007/s00228-023-03592-3 . ПМЦ 10847181 . ПМИД 38059982 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Фонсека Г.В., Дворацек Э., Эбнер Н., Фон Хэлинг С. (август 2020 г.). «Селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM) как фармакологическое лечение атрофии мышц в текущих клинических испытаниях». Экспертное мнение об исследуемых препаратах . 29 (8): 881–891. дои : 10.1080/13543784.2020.1777275 . ПМИД 32476495 . S2CID 219174372 .
- ^ Jump up to: а б Ю З., Хе С., Ван Д., Патель Х.К., Миллер С.П., Браун Дж.Л. и др. (декабрь 2017 г.). «Селективный модулятор андрогеновых рецепторов RAD140 ингибирует рост моделей рака молочной железы, положительных по андрогенным / эстрогеновым рецепторам, с четким механизмом действия» . Клинические исследования рака . 23 (24): 7608–7620. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-17-0670 . ПМИД 28974548 .
- ^ Jump up to: а б Номер клинического испытания NCT03088527 «Фаза 1, первое исследование RAD140 на людях у женщин в постменопаузе с раком молочной железы» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Jump up to: а б с Лим Э., Гамильтон Э., Палмиери С., Аркенау Х.Т., Брук С., Фишер Г. и др. (1 марта 2023 г.). «Резюме OT1-02-02: исследование фазы 1/2 для оценки безопасности и эффективности EP0062, перорального селективного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM), для лечения распространенного рака молочной железы AR + / HER2- / ER +». Исследования рака . 83 (5_Дополнение): ОТ1–02–02-ОТ1-02-02. doi : 10.1158/1538-7445.SABCS22-OT1-02-02 . ISSN 1538-7445 . S2CID 257320030 .
- ^ «Запрещенный список» .
- ^ Jump up to: а б Ван Вагонер Р.М., Эйхнер А., Бхасин С., Деустер П.А., Эйхнер Д. (ноябрь 2017 г.). «Химический состав и маркировка веществ, продаваемых как селективные модуляторы андрогеновых рецепторов и продаваемых через Интернет» . ДЖАМА . 318 (20): 2004–2010. дои : 10.1001/jama.2017.17069 . ПМК 5820696 . ПМИД 29183075 .
- ^ Jump up to: а б с Хахамян Х.А., Васиредди Н., Воос Дж.Е., Кальцеи Дж.Г. (август 2023 г.). «Влияние социальных сетей на широко распространенное злоупотребление SARM» . Врач и спортивная медицина . 51 (4): 291–293. дои : 10.1080/00913847.2022.2078679 . ПМИД 35574698 .
- ^ Падапайил Р.П., Чандини Арджун А., Вивар Акоста Дж., Гали В., Могол М.С. (январь 2022 г.). «Острый миокардит вследствие применения селективного модулятора андрогенных рецепторов (SARM) RAD-140 (тестолон)» . Куреус . 14 (1): e21663. дои : 10.7759/cureus.21663 . ПМЦ 8881971 . ПМИД 35233331 .
- ^ Jump up to: а б Бурмейстер М.А., Финчер Т.К., Грэм У.Х. (2020). «Рекреационное использование селективных модуляторов андрогенных рецепторов» . Американская Фарм . 45 (60): 15–18.
- ^ Handelsman DJ (5 октября 2020 г.). «Физиология андрогенов, фармакология, использование и неправильное использование» . В Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chrousos G, Corpas E и др. (ред.). Эндотекст [Интернет] . Южный Дартмут (Массачусетс): MDText.com, Inc. PMID 25905231 .
- ^ Ву С., Ковач-младший (октябрь 2016 г.). «Новое использование анаболических андрогенных стероидов нандролона и оксандролона в управлении мужским здоровьем». Текущие отчеты по урологии . 17 (10): 72. дои : 10.1007/s11934-016-0629-8 . ПМИД 27535042 . S2CID 43199715 .
- ^ Jump up to: а б Молер М.Л., Наир В.А., Хван Д.Д., Раков И.М., Патил Р., Миллер Д.Д. (28 октября 2005 г.). «Нестероидные тканевые селективные модуляторы андрогенных рецепторов: многообещающий класс клинических кандидатов». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 15 (11). Информа Здравоохранение: 1565–1585. дои : 10.1517/13543776.15.11.1565 . ISSN 1354-3776 . S2CID 96279138 .
- ^ Jump up to: а б Кикман А.Т. (июнь 2008 г.). «Фармакология анаболических стероидов» . Британский журнал фармакологии . 154 (3): 502–521. дои : 10.1038/bjp.2008.165 . ПМЦ 2439524 . ПМИД 18500378 .
- ^ «Рекомендуемое МНН: список 84 международных непатентованных наименований фармацевтических веществ (МНН)» (PDF) . Информация ВОЗ о лекарствах . 34 (3). 2020.