Триметилтриенолон
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | ТМТ? Р-2956; РУ-2956; 2α,2β,17α-триметилтриенолон; 2α,2β,17α-триметилтренболон; 2α,2β-диметилметриболон; д 9,11 -2α,2β,17α-триметил-19-нортестостерон; 2α,2β,17α-триметилэстра-4,9,11-триен-17β-ол-3-он; 17β-Гидрокси-2α,2β,17α-триметилэстра-4,9,11-триен-3-он |
| Класс препарата | Стероидный антиандроген |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 21 Н 28 О 2 |
| Молярная масса | 312.453 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Триметилтриенолон ( ТМТ ), также известный под кодовым названием разработки R-2956 или RU-2956 , представляет собой антиандрогенный препарат, который никогда не использовался в медицинских целях, но использовался в научных исследованиях . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Из-за его тесного родства с метриболоном (метилтриенолоном) считается, что ТМТ может вызывать гепатотоксичность . [ 4 ]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]ТМТ является селективным и высокоэффективным конкурентным антагонистом андрогенных рецепторов ( АР) с очень низкой внутренней / частичной андрогенной активностью и отсутствием эстрогенной , антиэстрогенной , прогестагенной или антиминералокортикоидной активности. [ 5 ] [ 6 ] Препарат является производным чрезвычайно сильного андрогена / анаболического стероида метриболона (R-1881; 17α-метилтренболон), [ 6 ] [ 7 ] и, как сообщается, обладает лишь примерно в 4 раза более низким сродством к AR по сравнению с ним. [ 8 ] Соответственно, он имеет относительно высокое сродство к АР среди стероидных антиандрогенов и почти полностью ингибирует связывание дигидротестостерона (ДГТ) с АР in vitro при всего лишь 10-кратном молярном избытке. [ 9 ] Слабая частичная агонистическая активность ТМТ сравнима с активностью ципротерона ацетата . [ 4 ]
Химия
[ редактировать ]ТМТ, также известный как 2α,2β,17α-триметилтриенолон. [ 14 ] или как δ 9,11 -2α,2β,17α-триметил-19-нортестостерон, а также 2α,2β,17α-триметилэстра-4,9,11-триен-17β-ол-3-он представляет собой синтетический эстрановый стероид и производное тестостерона . и 19-нортестостерон . [ 5 ] [ 15 ] [ 2 ] Это 2α,2β,17α-триметилпроизводное тренболона (триенолон) и 2α,2β-диметилпроизводное метриболона (метилтриенолон), оба из которых являются синтетическими андрогенами / анаболическими стероидами . [ 15 ]
История
[ редактировать ]ТМТ был разработан Русселем Уклафом во Франции и впервые был известен еще в 1969 году. [ 3 ] [ 16 ] [ 15 ] Это был один из первых антиандрогенов, открытых и разработанных, наряду с другими, такими как бенортерон , BOMT , ципротерон и ципротерона ацетат . [ 5 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Препарат исследовался Русселем Уклафом на предмет потенциального медицинского применения, но от него отказались в пользу нестероидных антиандрогенов, таких как флутамид и нилутамид, из-за их сравнительного преимущества в виде полного отсутствия андрогенности. [ 1 ] Впоследствии Руссель Уклаф разработал и представил нилутамид для медицинского применения. [ 21 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Рейно Ж.П., Бонн С., Могулевски М., Лефевр Ф.А., Беланжер А., Лабри Ф. (1984). «Чистый антиандроген RU 23908 (Анандрон) – кандидат выбора для комбинированного антигормонального лечения рака предстательной железы: обзор». Простата . 5 (3): 299–311. дои : 10.1002/pros.2990050307 . ПМИД 6374639 . S2CID 85417869 .
[...] флутамида, но вскоре мы отказались от разработки производных стероидов, таких как RU 2956, из-за присущей им андрогенности [17] и сосредоточились на нестероидных антиандрогенах.
- ^ Jump up to: а б Негвер М., Шарнов Х.Г. (2001). Органо-химические препараты и их синонимы: (международное исследование) . Вайли-ВЧ. п. 2158. ИСБН 978-3-527-30247-5 .
10635 (8596) C21H28O2 23983-19-9 17β-Гидрокси-2,2,17-триметилэстра-4,9,11-триен-3-он: (17β)-17-Гидрокси-2,2,17-триметилэстра- 4,9,11-триен-3-он (•) SR 2956 U Антиандроген
- ^ Jump up to: а б Хьюз А., Хасан С.Х., Эртель Г.В. (27 ноября 2013 г.). Восс Х.Е., Банер Ф., Нойманн Ф., Стейнбек Х., Граф К.Дж., Браттон Дж., Хорн Х.Дж., Вагнер Р.К. (ред.). Андрогены II и антиандрогены / Андрогены II и антиандрогены . Springer Science & Business Media. стр. 1–. ISBN 978-3-642-80859-3 .
- ^ Jump up to: а б Рейно Дж.П., Оджасу Т. (ноябрь 1986 г.). «Разработка и использование антагонистов половых стероидов». Журнал биохимии стероидов . 25 (5Б): 811–833. дои : 10.1016/0022-4731(86)90313-4 . ПМИД 3543501 .
- ^ Jump up to: а б с Азадиан-Буланже Дж., Бонн С., Секки Дж., Рейно Дж. П. (1974). «[17бета-гидрокси-2,2,17-триметил-эстра-4,9,11-триен-3-он). 1. Профиль эндокриниен. (Антиандрогенная активность R2956 (17бета-гидрокси-2,2,17- триметил-эстра-4,9,11-триен-3-он). 1. Эндокринный профиль)] Activite anti-androgen du R 2956" . Journal de Pharmacologie (на французском языке). 5 (4): 509–520 . Проверено 12 августа 2016 г.
R 2956 (17бета-гидрокси-2,2,17-триметил-эстра-4,9,11-триен-3-он) испытывали на антиандрогенную активность на крысах (тест Дорфмана); у собак; на андрогенную активность у самок крыс (Hershberger); у крыс-самцов; для прогестагенной активности у кроликов (Clauberg); для утеротрофической активности у мышей (Рубин); и по антиэстрогенной активности у мышей (Дорфман). R 2956 существенно противодействовал гипертрофическому эффекту 0,05 мг пропионата тестостерона на семенные пузырьки крыс и вентральную часть предстательной железы пропорционально дозе 0,4-5 мг/день перорально. У собак R 2956 снижал гиперплазию эпителия предстательной железы, индуцированную андростанолоном. R 2956 не обладал андрогенной, эстрогенной, прогестагенной или антиэстрогенной активностью и подавлял развитие желтых тел в степени, сравнимой с таковой у норэтиндрона.
- ^ Jump up to: а б с Джеймс В.Х., Паскуалини-младший (22 октября 2013 г.). Материалы Четвертого Международного конгресса по гормональным стероидам: Мехико, сентябрь 1974 г. Эльзевир Наука. стр. 618, 620. ISBN. 978-1-4831-4566-2 .
R-2956 [41-43], диметиловое производное чрезвычайно сильного андрогена R 1881 [44], является мощным антагонистом тестостерона с очень низкой андрогенной активностью.
- ^ Остгаард К., Вибе Э., Эйк-Нес КБ (август 1981 г.). «Стероидная чувствительность линии клеток человека NHIK 3025». Акта Эндокринологика . 97 (4): 551–558. дои : 10.1530/acta.0.0970551 . ПМИД 7270009 .
- ^ Хармс А.Ф. (1 января 1986 г.). Инновационные подходы в исследованиях лекарств: материалы Третьего симпозиума по медицинской химии в Нордвейкерхауте, состоявшегося в Нидерландах, 3-6 сентября 1985 г. Эльзевир. ISBN 978-0-444-42606-2 .
На этом этапе RU 2956 оказывает конкурентное действие примерно в 4 раза менее выраженное, чем метриболон, возможно, потому, что стерические затруднения диметильной группы в положении С-2 препятствуют образованию Н-связи между кислородом С-3 и белком-рецептором, т.е. , с шагом распознавания и, следовательно, со скоростью ассоциации.
- ^ Эйл С., Дуглас Э.К., Розенбург С.М., Кано-Суока Т. (январь 1981 г.). «Характеристики рецепторов линии клеток карциномы молочной железы крыс 64-24». Исследования рака . 41 (1): 42–48. ПМИД 6256064 .
- ^ Рейно Дж.П., Бутон М.М., Могулевски М., Оджасу Т., Филиберт Д., Бек Г. и др. (январь 1980 г.). «Рецепторы стероидных гормонов и фармакология». Журнал биохимии стероидов . 12 : 143–157. дои : 10.1016/0022-4731(80)90264-2 . ПМИД 7421203 .
- ^ Оджасу Т., Рейно Дж. П. (ноябрь 1978 г.). «Уникальные конгенеры стероидов для изучения рецепторов» . Исследования рака . 38 (11Pt2): 4186–4198. ПМИД 359134 .
- ^ Оджасу Т., Делеттре Дж., Морнон Дж.П., Терпин-ВанДайк С., Рейно Дж.П. (1987). «К картированию рецепторов прогестерона и андрогенов». Журнал биохимии стероидов . 27 (1–3): 255–269. дои : 10.1016/0022-4731(87)90317-7 . ПМИД 3695484 .
- ^ Рейно Дж.П., Оджасу Т., Бутон М.М., Филибер Д. (1979). «Связывание с рецепторами как инструмент разработки новых биоактивных стероидов» . В Ariens EJ (ред.). Дизайн лекарств . Нью-Йорк, Академик Пресс. стр. 169–214 . дои : 10.1016/B978-0-12-060308-4.50010-X . ISBN 9780120603084 .
- ^ Коц А.С., Фрай Калифорния (2012). «Диссоциация поведенческих, вегетативных и нейроэндокринных эффектов андрогенных стероидов на животных моделях». Психические расстройства . Методы молекулярной биологии. Том. 829. стр. 397–431. дои : 10.1007/978-1-61779-458-2_26 . ISBN 978-1-61779-457-5 . ПМИД 22231829 .
Этого результата можно добиться введением стероидных блокаторов, таких как спиронолактон, ципротерона ацетат или триметилтриенолон, или нестероидных блокаторов, таких как флутамид, бикалутамид (169–171).
- ^ Jump up to: а б с Брандес Д. (2 декабря 2012 г.). Мужские добавочные половые органы: строение и функции млекопитающих . Эльзевир. стр. 323–. ISBN 978-0-323-14666-1 .
- ^ Баулье Э.Э., Юнг I (февраль 1970 г.). «Рецептор цитозоля простаты». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 38 (4): 599–606. дои : 10.1016/0006-291X(70)90623-6 . ПМИД 5443703 .
- ^ Бонн С., Рейно Дж (1974). «Антиандрогенная активность R 2956 (17бета-гидрокси-2,2,17альфа-триметилэстра-4,9,11-триен-3-он). 2. Механизм действия». Журнал Фармакологии . 5 (4): 521–532.
- ^ Инаба М., Инаба Ю. (14 марта 2013 г.). Андрогенетическая алопеция: современные представления о патогенезе и лечении . Springer Science & Business Media. стр. 531–. ISBN 978-4-431-67038-4 .
- ^ Братоефф Э., Рамирес Э., Мурильо Э., Флорес Г., Кабеса М. (декабрь 1999 г.). «Стероидные антиандрогены и ингибиторы 5-альфа-редуктазы». Современная медицинская химия . 6 (12): 1107–23. дои : 10.2174/0929867306666220401180500 . ПМИД 10519917 . S2CID 248057720 .
Некоторые производные андростана также продемонстрировали антиандрогенную активность; 17а-метил-В-нортестостерон 8 был получен и испытан в 1964 г. на антигормональную активность [43]. В течение следующего десятилетия было получено несколько других аналогов андростана, которые обладали антиандрогенной активностью [43, 44, 45, 46], включая BOMT 9 «рисунок 2», R2956 10, SC9420 11 и оксендолон 12 «рисунок 3».
- ^ Горский Дж., Пресл Дж. (6 декабря 2012 г.). Функция яичников и ее нарушения: диагностика и терапия . Springer Science & Business Media. стр. 112–. ISBN 978-94-009-8195-9 .
- ^ Издательство Уильяма Эндрю (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства (3-е изд.). Эльзевир. стр. 2935–. ISBN 978-0-8155-1856-3 .