Галетерон
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | ТОК-001; ВН/124-1; 17-(1H - Бензимидазол-1-ил)андроста-5,16-диен-3β-ол |
| Маршруты администрация | Через рот |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.233.599 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 26 Н 32 Н 2 О |
| Молярная масса | 388.555 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Галетерон (кодовые названия разработки TOK-001 , VN/124-1 ) представляет собой стероидный антиандроген , который разрабатывался компанией Tokai Pharmaceuticals для лечения рака простаты . [ 1 ] Он обладает уникальным тройным механизмом действия : действует как андрогенных рецепторов антагонист , понижающий регулятор андрогенных рецепторов, [ 2 ] и ингибитор CYP17A1 , [ 3 ] последний из которых биосинтез андрогенов предотвращает . [ 4 ] Как ингибитор CYP17A1 галетерон проявляет селективность в отношении 17,20-лиазы по сравнению с 17α-гидроксилазой . [ 5 ]
Препарат от рака простаты абиратерон и его аналог галетерон представляют собой Δ5,3β-гидроксистероиды. Структуры этих двух препаратов идентичны эндогенным стероидным субстратам (холестерину, дегидроэпиандостерону и прегненолону) 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (3βHSD) эндокринной системы. Сообщалось, что оба этих агента метаболизируются до 3-оксо-Δ4-стероидов под действием 3βHSD за короткий период при пероральном введении. Первый метаболит 3-оксо-Δ4-абиратерон обладает более мощными противораковыми свойствами, чем абиратерон, где метаболит галетерона (3-оксо-Δ4-галатерон) обладает активностью, сравнимой с исходной. Далее эти два метаболита подвергаются метаболизму 5α-редуктазой (5α-SRD) эндокринной системы, что приводит к образованию еще пяти биологически неактивных метаболитов. [ 6 ] Известно, что галетерон имеет низкую биодоступность при пероральном приеме у грызунов. Плохие фармакокинетические свойства (пероральная абсорбция и период метаболического полувыведения) галетерона могут быть причиной его клинического нарушения.
наряду с ацетатом абиратерона , был идентифицирован как ингибитор сульфотрансфераз ( SULT2A1 , SULT2B1b , SULT1E1 ), которые участвуют в сульфатировании дегидроэпиандростерона Галетерон , и других стероидов и соединений, со значениями K i в субмикромолярном диапазоне. [ 7 ]
Клиническая разработка
[ редактировать ]Галетерон сравнивали с энзалутамидом в III фазе клинического исследования (ARMOR3-SV) при экспрессирующем AR-V7 метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы, . [ 8 ] [ 9 ] Tokai объявил о прекращении применения ARMOR3-SV 26 июля 2016 года после того, как комитет по мониторингу данных определил, что исследование вряд ли достигнет конечной точки. [ 10 ] 22 августа 2016 года компания также объявила о прекращении расширения фазы II (ARMOR2). [ 11 ]
В августе 2017 года Tokai Pharmaceuticals прекратила разработку галетерона. [ 1 ] 17 декабря 2018 года было объявлено, что Educational & Scientific, LLC (ESL) совместно с предприятиями Университета Мэриленда разработает препарат. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Галетерон – Эледон Фармасьютикалс» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Васайтис Т., Белосай А., Шайовиц А., Хандельвал А., Чопра П., Гедия Л.К. и др. (август 2008 г.). «Инактивация андрогенных рецепторов способствует противоопухолевой эффективности ингибитора 17{альфа}-гидроксилазы/17,20-лиазы 3бета-гидрокси-17-(1H-бензимидазол-1-ил)андроста-5,16-диена при раке простаты» . Молекулярная терапия рака . 7 (8): 2348–2357. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-08-0230 . ПМЦ 2643345 . ПМИД 18723482 .
- ^ Хандратта В.Д., Васайтис Т.С., Ньяр В.К., Гедия Л.К., Катария Р., Чопра П. и др. (апрель 2005 г.). «Новые C-17-гетероарилстероидные ингибиторы/антиандрогены CYP17: синтез, биологическая активность in vitro, фармакокинетика и противоопухолевая активность на модели ксенотрансплантата рака простаты человека LAPC4». Журнал медицинской химии . 48 (8): 2972–2984. дои : 10.1021/jm040202w . ПМИД 15828836 .
- ^ Брауэр МК (2008). «Новые методы лечения резистентного к кастрации рака простаты: основные моменты 44-го ежегодного собрания Американского общества клинической онкологии, 30 мая – 3 июня 2008 г., Чикаго, Иллинойс» . Обзоры в Урологии . 10 (4): 294–296. ПМК 2615106 . ПМИД 19145273 .
- ^ Инь Л, Ху Ц (январь 2014 г.). «Ингибиторы CYP17 - абиратерон, ингибиторы C17,20-лиазы и многоцелевые агенты». Обзоры природы. Урология . 11 (1): 32–42. дои : 10.1038/nrurol.2013.274 . ПМИД 24276076 . S2CID 7131777 .
- ^ Альямани М., Ли З., Берк М., Ли Дж., Тан Дж., Упадхьяй С., Охус Р.Дж., Шарифи Н. (июль 2017 г.). «Стероидогенный метаболизм галетерона раскрывает разнообразие биохимической активности» . Клеточная химическая биология . 24 (7): 825–832.e6. doi : 10.1016/j.chembiol.2017.05.020 . ПМК 5533090 . ПМИД 28648378 .
- ^ Ип К.К., Бансал С., Вонг С.Ю., Лау Эй.Дж. (апрель 2018 г.). «Идентификация галетерона и абиратерона как ингибиторов сульфирования дегидроэпиандростерона, катализируемого цитозолем печени человека, SULT2A1, SULT2B1b и SULT1E1» . Метаболизм и распределение лекарств . 46 (4): 470–482. дои : 10.1124/dmd.117.078980 . ПМИД 29436390 .
- ^ Номер клинического исследования NCT02438007 «Исследование галетерона по сравнению с энзалутамидом у мужчин, экспрессирующих мРНК варианта сплайсинга андрогенового рецептора-7 (AR-V7) Метастатический CRPC» на ClinicalTrials.gov
- ^ Зильберштейн Дж.Л., Тейлор М.Н., Антонаракис Э.С. (апрель 2016 г.). «Новый взгляд на молекулярные индикаторы реакции и устойчивости к современной андрогенной терапии рака простаты» . Текущие отчеты по урологии . 17 (4): 29. дои : 10.1007/s11934-016-0584-4 . ПМЦ 4888068 . ПМИД 26902623 .
- ^ «Tokai Pharmaceuticals объявляет о клинических обновлениях» (пресс-релиз). 26 июля 2016 г.
- ^ «Tokai Pharma в процессе разработки нового продукта-кандидата галетерона, прекращено участие в исследовании рака простаты на средней стадии; акции упали на 23% в нерабочее время (NASDAQ:ELDN)» . В поисках Альфа . 22 августа 2016 г.
- ^ «Лоу подписывает новый контракт на клинические испытания другого лекарства от рака» . Фондовый Гиттер .
- ^ «Educational & Scientific, LLC и Университет Мэриленда в Балтиморе расширяют сотрудничество посредством лицензионного соглашения о разработке нового метода лечения рака простаты» . Биокосмос . Проверено 3 апреля 2019 г.
- ^ «Обозреватель с Ямайки: Лоу и его команда получили лицензию на дальнейшую разработку лекарства от рака простаты» . www.umventures.org . Проверено 3 апреля 2019 г.