✖


Jump to content

Флутамид

Флутамид
Клинические данные
Торговые названия Эулексин, другие
Другие имена нифтолид; Щ-13521; 4'-Нитро-3'-трифторметилизобутиранилид
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а697045
Беременность
категория
  • Д
Маршруты
администрация 		Через рот
Класс препарата Нестероидный антиандроген
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность Полный (>90%) [2]
Связывание с белками Флутамид: 94–96% [2]
Гидроксифлутамид: 92–94% [2]
Метаболизм Печень ( CYP1A2 ) [8] [4]
Метаболиты Гидроксифлутамид [3] [4]
Период полувыведения Флутамид: 5–6 часов. [5] [4]
Гидроксифлутамид: 8–10 часов. [6] [7] [4] [2]
Экскреция Моча (в основном) [2]
Фекалии (4,2%) [2]
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
КЭБ
ХЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.033.024 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 11 Ч 11 Ж 3 Н 2 О 3
Молярная масса 276.215  g·mol −1
3D model ( JSmol )
Температура плавления От 111,5 до 112,5 °C (от 232,7 до 234,5 °F)
  (проверять)

Флутамид под торговой маркой Eulexin , продаваемый, среди прочего, , представляет собой нестероидный антиандроген (NSAA), который используется в основном для лечения рака простаты . [9] [10] Он также используется при лечении андроген-зависимых состояний, таких как прыщи , чрезмерный рост волос и высокий уровень андрогенов у женщин. [11] Его принимают внутрь , обычно три раза в день. [12]

Побочные эффекты у мужчин включают болезненность и увеличение молочных желез , феминизацию , сексуальную дисфункцию и приливы . И наоборот, препарат имеет меньше побочных эффектов и лучше переносится женщинами, причем наиболее частым побочным эффектом является сухость кожи. Диарея и повышение уровня печеночных ферментов могут наблюдаться у представителей обоих полов. В редких случаях флутамид может вызвать повреждение печени , заболевание легких , чувствительность к свету , повышение уровня метгемоглобина , повышение уровня сульфгемоглобина и дефицит нейтрофилов . [13] [14] [15] [16] многочисленных случаях печеночной недостаточности и смерти, что ограничивало применение флутамида. Сообщалось о [13]

Флутамид действует как селективный антагонист андрогенных рецепторов (АР), конкурируя с андрогенами, такими как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ), за связывание с АР в тканях, таких как предстательная железа . Тем самым он предотвращает их воздействие и не дает им стимулировать рост клеток рака простаты. Флутамид является пролекарством более активной формы. Флутамид и его активная форма остаются в организме относительно непродолжительное время, что обуславливает необходимость приема флутамида несколько раз в день. [ нужна ссылка ]

Флутамид был впервые описан в 1967 году и впервые был использован для медицинского применения в 1983 году. [17] Он стал доступен в США в 1989 году. Препарат в значительной степени был заменен более новыми и улучшенными НПСА, а именно бикалутамидом и энзалутамидом , из-за их лучшей эффективности , переносимости , безопасности и частоты дозирования (один раз в день), и в настоящее время он относительно малоиспользуемый. [5] [18] Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [19]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Рак простаты

[ редактировать ]

ГнРГ высвобождается гипоталамусом образом пульсирующим ; это заставляет переднюю долю гипофиза выделять лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). ЛГ стимулирует яички вырабатывать тестостерон, который метаболизируется до ДГТ ферментом 5α-редуктазой . [ нужна ссылка ]

ДГТ и, в значительно меньшей степени, тестостерон стимулируют рост клеток рака простаты. Таким образом, блокирование этих андрогенов может обеспечить мощное лечение рака простаты, особенно метастатического заболевания. Обычно назначают аналоги ГнРГ, такие как лейпрорелин или цетрореликс . Хотя агонисты ГнРГ стимулируют те же рецепторы, что и ГнРГ, поскольку они присутствуют постоянно, а не пульсирующим образом, они служат для ингибирования гипофиза и, следовательно, блокируют всю цепь. Однако изначально они вызывают всплеск активности; это не только теоретический риск, но и может привести к обострению рака. Флутамид первоначально использовался в начале терапии агонистами ГнРГ, чтобы блокировать этот всплеск, и его и другие НПСА продолжают использовать. В отличие от агонистов ГнРГ, антагонисты ГнРГ не вызывают первоначального всплеска андрогенов и постепенно заменяют агонисты ГнРГ при клиническом использовании. [ нужна ссылка ]

Были проведены исследования по изучению преимуществ добавления антиандрогена к хирургической орхиэктомии или его дальнейшего использования с аналогом ГнРГ ( комбинированная андрогенная блокада (КАБ)). Добавление антиандрогенов к орхиэктомии не показало никакой пользы, тогда как небольшая польза была продемонстрирована при добавлении антиандрогенов к аналогам ГнРГ. [ нужна ссылка ]

К сожалению, методы лечения, снижающие уровень тестостерона, такие как орхиэктомия или введение аналогов ГнРГ, также имеют значительные побочные эффекты. По сравнению с этими методами лечения лечение антиандрогенами вызывает «меньшее количество приливов, меньшее влияние на либидо, меньшее мышечное истощение, меньшее изменение личности и меньшую потерю костной массы». Однако сама по себе антиандрогенная терапия менее эффективна, чем хирургическое вмешательство. Тем не менее, учитывая преклонный возраст многих больных раком простаты, а также другие особенности, многие мужчины могут выбрать только антиандрогенную терапию для улучшения качества жизни. [20]

Было обнаружено, что флутамид столь же эффективен при лечении рака простаты, как и бикалутамид , хотя наблюдались признаки меньшей эффективности, включая большее компенсаторное повышение уровня тестостерона и большее снижение уровня ПСА при приеме бикалутамида. [21] [22] Было также обнаружено, что препарат в дозе 750 мг/день (250 мг три раза в день) эквивалентен по эффективности пероральному приему ципротерона ацетата 250 мг/день в качестве монотерапии при лечении рака простаты в крупномасштабных исследованиях. клинические испытания с участием 310 пациентов, хотя его побочные эффекты и профили токсичности (включая гинекомастию, диарею, тошноту, потерю аппетита и нарушения функции печени) были расценены как значительно худшие, чем у ципротерона ацетата. [23]

Доза флутамида 750 мг/день (250 мг три раза в день) по эффективности примерно эквивалентна дозе бикалутамида 50 мг/день при использовании в качестве антиандрогенного компонента в комбинированной андрогенной блокаде при лечении распространенного рака простаты . [24]

Флутамид использовался для предотвращения последствий повышения тестостерона в начале терапии агонистами ГнРГ у мужчин с раком простаты. [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [ чрезмерное цитирование ]

Комбинация флутамида с эстрогеном, таким как сульфонат этинилэстрадиола, использовалась как форма комбинированной андрогенной блокады и как альтернатива комбинации флутамида с хирургической или медицинской кастрацией. [33]

Состояние кожи и волос

[ редактировать ]

Флутамид исследовался и широко использовался при лечении андроген-зависимых заболеваний кожи и волос у женщин, включая акне , себорею , гирсутизм и выпадение волос на голове , а также при гиперандрогении (например, при синдроме поликистозных яичников или врожденной гиперплазии надпочечников ). и эффективен в улучшении симптомов этих состояний. Используемые дозировки ниже, чем те, которые используются при лечении рака простаты. Хотя флутамид продолжает использоваться по этим показаниям, его применение в последние годы было ограничено из-за риска потенциально смертельной гепатотоксичности, и он больше не рекомендуется в качестве терапии первой или второй линии. [34] [35] [36] [37] Было также обнаружено, что родственный НПСА бикалутамид эффективен при лечении гирсутизма у женщин и, по-видимому, имеет эффективность, сравнимую с эффективностью флутамида. [38] [39] [40] но по сравнению с ним имеет гораздо меньший и лишь небольшой риск гепатотоксичности. [41] [42] [43]

Помимо риска токсичности для печени и других нестероидных антиандрогенов, флутамид, вероятно, является лучшим обычно используемым антиандрогенным препаратом для лечения андрогензависимых симптомов у женщин. [44] Это связано с его высокой эффективностью и минимальными побочными эффектами. [44]

Акне и себорея

[ редактировать ]

В ряде исследований было обнаружено, что флутамид эффективен при лечении прыщей и себореи у женщин. [45] [46] В долгосрочном исследовании 230 женщин с акне, 211 из которых также страдали себореей, очень низкие дозы флутамида отдельно или в сочетании с пероральными контрацептивами вызывали заметное уменьшение акне и себореи после 6 месяцев лечения с максимальным эффектом. к 1 году лечения и преимущества сохраняются в последующие годы. [45] [47] В исследовании 97% женщин сообщили об удовлетворенности контролем своих прыщей с помощью флутамида. [48] В другом исследовании флутамид уменьшил количество прыщей и себореи на 80% всего за 3 месяца. [49] [3] Напротив, спиронолактон уменьшил симптомы только на 40% за тот же период времени, что позволяет предположить более высокую эффективность флутамида при этих показаниях. [49] [50] В целом было обнаружено, что флутамид уменьшает симптомы прыщей на целых 90% даже при низких дозах, при этом несколько исследований показали полное исчезновение прыщей. [46] [51] [3]

Чрезмерный рост волос

[ редактировать ]
Улучшение гирсутизма лица у женщины с гиперандрогенией до (вверху) и после (внизу) лечения флутамидом в дозе 125 мг/день и пероральными контрацептивами в течение 6 месяцев (щелкните изображение, чтобы просмотреть увеличенную версию). [36] : 368 

В многочисленных исследованиях было обнаружено, что флутамид эффективен при лечении гирсутизма (чрезмерного роста волос на теле / лице ). [34] [52] [38] Он обладает умеренной эффективностью по этому показанию, а общее качество доказательств считается умеренным. [52] [34] Препарат демонстрирует эквивалентную или превосходящую эффективность других антиандрогенов, включая спиронолактон, ципротерона ацетат и финастерид, при лечении гирсутизма, хотя относительно высокий риск гепатотоксичности делает его неблагоприятным по сравнению с другими вариантами. [3] [34] Его использовали для лечения гирсутизма в дозах от 62,5 мг/день до 750 мг/день. [44] Исследование показало, что многократные дозы флутамида значительно снижают гирсутизм у женщин с синдромом поликистозных яичников и что не было существенных различий в эффективности дозировок 125 мг/день, 250 мг/день и 375 мг/день. [34] [50] [53] Кроме того, исследование показало, что комбинация флутамида в дозе 125 мг/день с финастеридом не более эффективна, чем монотерапия флутамидом в дозе 125 мг/день при лечении гирсутизма. [54] Эти данные подтверждают возможность использования флутамида в более низких дозах при гирсутизме без потери эффективности, что может помочь снизить риск гепатотоксичности. [34] Однако было обнаружено, что риск сохраняется даже при очень низких дозах. [13]

Выпадение волос на голове

[ редактировать ]

было обнаружено, что флутамид эффективен при лечении выпадения волос по женскому типу . В ряде исследований [55] [56] [57] [58] В одном исследовании с участием 101 женщины в пре- и постменопаузе применение флутамида отдельно или в сочетании с пероральными контрацептивами привело к заметному снижению показателей выпадения волос после 1 года лечения с максимальным эффектом через 2 года лечения, а положительный эффект сохранялся еще в течение 2 лет. [58] [59] В небольшом исследовании флутамида с пероральными контрацептивами препарат вызвал увеличение густоты волос, приемлемой с косметической точки зрения, у 6 из 7 женщин с диффузным выпадением волос на голове. [60] В сравнительном исследовании флутамид значительно улучшил рост волос на коже головы (снижение шкалы Людвига на 21% ) у гиперандрогенных женщин после 1 года лечения, тогда как ципротерона ацетат и финастерид были неэффективны. [58] [61]

Другое использование

[ редактировать ]

Флутамид использовался в сообщениях о случаях для уменьшения частоты спонтанных оргазмов , например, у мужчин с синдромом посторгазмического заболевания . [62] [63] [64]

Доступные формы

[ редактировать ]

Флутамид доступен в форме для перорального применения капсул для перорального применения по 250 мг по 125 мг и таблеток . [65] [66]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

флутамида Побочные эффекты зависят от пола . У мужчин могут возникать различные побочные эффекты, связанные с недостатком андрогенов , наиболее распространенными из которых являются гинекомастия и болезненность молочных желез . [67] Другие включают приливы , снижение мышечной массы , снижение костной массы и связанный с этим повышенный риск переломов , депрессию , [23] и сексуальная дисфункция, включая снижение либидо и эректильную дисфункцию . [8] У женщин флутамид обычно переносится относительно хорошо и не мешает овуляции . [44] Единственным частым побочным эффектом флутамида у женщин является сухость кожи (75%), что можно объяснить снижением выработки кожного сала , опосредованным андрогенами . [44] [3] Общие побочные эффекты, которые могут возникнуть у представителей любого пола, включают , отсутствие аппетита , побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота , рвота и диарея , зеленовато-синеватое изменение цвета мочи головокружение . [3] и изменения печени . [23] [8] [68] Поскольку флутамид является чистым антиандрогеном, в отличие от стероидных антиандрогенов, таких как ципротерона ацетат и мегестрола ацетат (которые дополнительно обладают прогестагенной активностью), он, по-видимому, не имеет риска сердечно-сосудистых побочных эффектов (например, тромбоэмболии ) или задержки жидкости . [69] [23] [7]

Побочные эффекты комбинированной андрогенной блокады с флутамидом
Side effect Flutamide 750 mg/daya +
GnRH agonist (n = 294) (%)b,c		 Placebo + GnRH
agonist (n = 285) (%)b,c
Hot flashes 61 57
Decreased libido 36 31
Erectile dysfunction 33 29
Diarrhea 12 4
Severe 4 <1
Nausea/vomiting 11 10
Gynecomastia 9 11
Others 7 9
Other gastrointestinal disorders 6 4
Anemia 6 ND
Footnotes: a = 250 mg three times per day at 8-hour intervals. b = Phase III studies of combined androgen blockade (flutamide + GnRH agonist) in men with advanced prostate cancer. c = Incidence ≥5% regardless of causality. Sources: See template.
Побочные эффекты комбинированной андрогенной блокады с нестероидными антиандрогенами
Side effect Bicalutamide 50 mg/day +
GnRH agonist (n = 401) (%)a,b		 Flutamide 750 mg/dayc +
GnRH agonist (n = 407) (%)a,b
Hot flashes 52.6 53.3
Pain (general) 35.4 31.2
Back pain 25.4 25.8
Asthenia 22.2 21.4
Constipation 21.7 17.0
Pelvic pain 21.2 17.2
Infection 17.7 14.0
Nausea 14.0 13.6
Peripheral edema 13.2 10.3
Anemiad 12.7 14.7
Dyspnea 12.7 7.9
Diarrhea 12.2 26.3
Nocturia 12.2 13.5
Hematuria 12.0 6.4
Abdominal pain 11.3 11.3
Dizziness 10.2 8.6
Bone pain 9.2 10.6
Gynecomastia 9.0 7.4
Rash 8.7 7.4
Urinary tract infection 8.7 8.8
Chest pain 8.5 8.4
Hypertension 8.5 7.1
Coughing 8.2 5.9
Pharyngitis 8.0 5.7
Paresthesia 7.7 9.8
Elevated liver enzymese 7.5 11.3
  Markedly elevatedf 0.5 2.5
  Leading to withdrawal 1.5 2.0
Weight loss 7.5 9.6
Headache 7.2 6.6
Flu-like symptoms 7.0 4.9
Myasthenia 6.7 4.7
Insomnia 6.7 9.6
Erectile dysfunction 6.7 8.6
Flatulence 6.5 5.4
Hyperglycemia 6.5 6.6
Dyspepsia 6.5 5.7
Decreased appetite 6.2 7.1
Sweating 6.2 4.9
Bronchitis 6.0 2.7
Breast pain/tenderness 5.7 3.7
Urinary frequency 5.7 7.1
Elevated alkaline phosphatase 5.5 5.9
Weight gain 5.5 4.4
Arthritis 5.2 7.1
Anxiety 5.0 2.2
Urinary retention 5.0 3.4
Urinary impairment 4.7 3.7
Pneumonia 4.5 4.7
Pathological fracture 4.2 7.9
Depression 4.0 8.1
Vomiting 4.0 6.9
Rhinitis 3.7 5.4
Urinary incontinence 3.7 7.9
Footnotes: a = Phase III studies of combined androgen blockade (bicalutamide or flutamide + GnRH agonist) in men with advanced prostate cancer. b = Incidence >5% regardless of causality. c = 250 mg three times per day at 8-hour intervals. d = Anemia includes hypochromic anemia and iron deficiency anemia. e = Abnormal liver function tests reported as adverse events. f = Elevated >5 times the normal upper limit. Sources: [70][71][72]

Гинекомастия

[ редактировать ]

Флутамид в качестве монотерапии вызывает гинекомастию у 30–79% мужчин, а также вызывает болезненность молочных желез . [73] [67] Однако более 90% случаев гинекомастии при применении НПВП, включая флутамид, имеют легкую или умеренную степень тяжести. [74] [75] [69] Тамоксифен , селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (СЭРМ) с преимущественно антиэстрогенным действием, может противодействовать вызванной флутамидом гинекомастии и боли в груди у мужчин. [ нужна ссылка ]

Диарея

[ редактировать ]

Диарея встречается чаще, а иногда и более тяжела при приеме флутамида, чем при приеме других НПВП. [41] В сравнительном исследовании комбинированной андрогенной блокады при раке простаты частота возникновения диареи составила 26% при приеме флутамида и 12% при приеме бикалутамида. [41] Более того, 6% пациентов, принимавших флутамид, прекратили прием препарата из-за диареи, тогда как только 0,5% пациентов, принимавших бикалутамид, сделали это. [41] В случае монотерапии антиандрогенами при раке простаты частота диареи составляет от 5 до 20% для флутамида, от 2 до 5% для бикалутамида и от 2 до 4% для нилутамида . [41] В отличие от диареи, частота возникновения тошноты и рвоты у всех трех препаратов одинакова. [41]

Редкие реакции

[ редактировать ]

Токсичность печени

[ редактировать ]

Хотя и редко, флутамид был связан с тяжелой гепатотоксичностью и смертью. [76] [15] [77] 46 случаев тяжелого холестатического гепатита , 20 из которых закончились смертельным исходом. К 1996 году было зарегистрировано [76] С тех пор продолжались сообщения о случаях заболевания, включая трансплантацию печени и смерть. [78] [79] Обзор литературы, проведенный в 2021 году, выявил 15 случаев серьезной гепатотоксичности у женщин, получавших флутамид, включая 7 случаев трансплантации печени и 2 случая смерти. [80]

На основании количества выписанных рецептов и количества случаев, зарегистрированных в базе данных MedWatch , уровень серьезной гепатотоксичности, связанной с лечением флутамидом, оценивался в 1996 году примерно в 0,03% (3 на 10 000). [76] [81] Однако другие исследования показали, что истинная частота значительной гепатотоксичности при приеме флутамида может быть намного выше и составлять от 0,18 до 10%. [82] [83] [13] [78] [84] [85] Флутамид также связан с повышением уровня ферментов печени у 42–62% пациентов, хотя заметное повышение уровня ферментов печени (более чем в 5 раз выше верхнего нормального предела) происходит только у 3–5%. [86] [87] Риск гепатотоксичности при применении флутамида значительно выше, чем при применении нилутамида или бикалутамида. [41] [42] [43] Более низкие дозы препарата, возможно, имеют меньший, но все же значительный риск. [78] [88] следует регулярно контролировать функцию печени с помощью функциональных проб печени . Во время лечения флутамидом [89] Кроме того, из-за высокого риска серьезной гепатотоксичности флутамид не следует применять при отсутствии серьезных показаний. [84]

Считается, что механизм действия гепатотоксичности, вызванной флутамидом, обусловлен митохондриальной токсичностью . [90] [91] [92] В частности, флутамид и особенно его основной метаболит гидроксифлутамид ингибируют ферменты митохондриальной ), и тем самым цепи переноса электронов в гепатоцитах , включая дыхательные комплексы I ( НАДН-убихинон-оксидоредуктаза ), II ( сукцинатдегидрогеназа ) и V ( АТФ-синтаза снижают клеточное дыхание через АТФ. истощение и, следовательно, снижение выживаемости клеток. [90] [91] [92] Ингибирование оттока таурохолата ( желчной кислоты ) также связано с гепатотоксичностью, вызванной флутамидом. [90] [93] В отличие от флутамида и гидроксифлутамида, которые серьезно нарушают клеточное дыхание гепатоцитов in vitro , бикалутамид не оказывает такого существенного влияния в тех же концентрациях и считается немитотоксичным. [90] [92] Считается, что нитроароматическая группа флутамида и гидроксифлутамида усиливает их митохондриальную токсичность; бикалутамид, напротив, содержит цианогруппу вместо нитрогруппы , что значительно снижает вероятность такой токсичности. [91] [94]

Гепатотоксичность флутамида, по-видимому, зависит от гидролиза флутамида, ферментом деацетализом арилацетамида катализируемого . [13] Это аналогично гепатотоксичности, которая возникает при отмене , связанного с парацетамолом (ацетоминофеном) препарата фенацетин . [13] Соответственно, комбинация парацетамола (ацетаминофена) и флутамида, по-видимому, приводит к усилению синергической гепатотоксичности, что указывает на потенциальное лекарственное взаимодействие . [13] [93]

Гепатотоксичность флутамида может быть перекрестной с таковой ципротерона ацетата . [95]

Другие

[ редактировать ]

Флутамид также связан с интерстициальным пневмонитом (который может прогрессировать до фиброза легких ). [15] Было обнаружено, что частота интерстициального пневмонита при приеме флутамида составила 0,04% (4 на 10 000) в большой клинической группе из 41 700 пациентов с раком простаты. [14] Различные сообщения о случаях связывают флутамид с фоточувствительностью . [15] Флутамид был связан с несколькими сообщениями о случаях метгемоглобинемии . [96] [16] Бикалутамид, по-видимому, не разделяет этот риск с флутамидом. [16] Флутамид также был связан с сообщениями о сульфгемоглобинемии и нейтропении . [16]

Врожденные дефекты

[ редактировать ]

Из изученных доступных соединений, нарушающих работу эндокринной системы , флутамид оказывает заметное влияние на аногенитальное расстояние у крыс. [97] [98] )

Фармакология

[ редактировать ]

Фармакодинамика

[ редактировать ]
Гидроксифлутамид , активная форма флутамида.

Антиандрогенная активность

[ редактировать ]
Родство [а] [99]
Сложный Подсказка RBA Относительное сходство связывания [б]
Метриболон 100
Дигидротестостерон 85
Ципротерона ацетат 7.8
Бикалутамид 1.4
Нилутамид 0.9
Гидроксифлутамид 0.57
Флутамид <0,0057
Примечания:
  1. ^ На андрогенных рецепторах; измеряется в ткани простаты человека.
  2. ^ По сравнению с метриболоном , который по определению составляет 100%.
Относительная эффективность отдельных антиандрогенов
Антиандроген Относительная эффективность
Бикалутамид 4.3
Гидроксифлутамид 3.5
Флутамид 3.3
Ципротерона ацетат 1.0
Занотерон 0.4
Описание: Относительная эффективность перорально вводимых 0,8–1,0 мг/кг, вызывающей дозе антиандрогенов при подкожной инъекции тестостерона пропионата в увеличение веса вентральной части предстательной железы у кастрированных неполовозрелых самцов крыс. Более высокие значения означают большую эффективность. Источники: см. шаблон.
Антагонистическая активность спиронолактона , ципротерона ацетата и флутамида в отношении андрогенных рецепторов у кастрированных самцов крыс, получавших экзогенный тестостерон (измеренная по ингибированию андроген-зависимой вентральной массы простаты). [100] Бикалутамид является гораздо более сильным антагонистом андрогенных рецепторов, чем флутамид, как у животных, так и у людей. [101] [102] [103] [22]

Флутамид действует как селективный , конкурентный , молчащий антагонист андрогенных рецепторов (АР). [6] Его активная форма , гидроксифлутамид , имеет в 10-25 раз более высокое сродство к АР, чем флутамид, и, следовательно, является гораздо более сильным антагонистом АР по сравнению с ним. [6] [69] [104] [105] Однако в высоких концентрациях гидроксифлутамид, в отличие от флутамида, способен слабо активировать АР. [6] [106] Флутамид имеет гораздо меньшее сродство к АР, чем стероидные антиандрогены, такие как спиронолактон и ципротерона ацетат, и это относительно слабый антиандроген с точки зрения активности по весу, но большие дозы, в которых используется флутамид, по-видимому, компенсируют это. [107] В соответствии со своей селективностью в отношении АР флутамид не взаимодействует с прогестероновыми , эстрогеновыми , глюкокортикоидными или минералокортикоидными рецепторами . [108] и не обладает собственной прогестагенной , эстрогенной , глюкокортикоидной или антигонадотропной активностью. [3] [109] Тем не менее, он может иметь некоторые косвенные эстрогенные эффекты за счет повышения уровня эстрадиола вследствие блокады AR, что приводит к гинекомастии , которую он может вызывать. Поскольку флутамид не обладает эстрогенной, прогестагенной и антигонадотропной активностью, препарат не вызывает нарушений менструального цикла у женщин. [45] [109] В этом отличие от стероидных антиандрогенов, таких как спиронолактон и ципротерона ацетат. [45] Подобно нилутамиду, бикалутамиду и энзалутамиду , флутамид проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает центральное антиандрогенное действие. [110]

Было обнаружено, что флутамид немного более эффективен, чем ацетат ципротерона, и значительно более эффективен, чем спиронолактон, в качестве антиандрогена в биоанализах . [99] [100] И это несмотря на то, что гидроксифлутамид имеет примерно в 10 раз меньшее сродство к АР по сравнению с ацетатом ципротерона. [99] [111] Гидроксифлутамид проявляет примерно в 2–4 раза более низкое сродство к AR крысы и человека, чем бикалутамид. [112] Кроме того, в то время как период полувыведения бикалутамида составляет около 6 дней, период полувыведения гидроксифлутамида составляет всего 8–10 часов, что примерно в 17 раз больше. [112] Соответственно, при дозах бикалутамида 50 мг/день и флутамида 750 мг/день (разница в 15 раз) уровни флутамида в крови в равновесном состоянии оказались примерно в 7,5 раз ниже, чем уровни бикалутамида. [112] Более того, хотя было обнаружено, что флутамид в этой дозировке приводит к снижению уровня простатспецифического антигена на 75% у мужчин с раком простаты, при использовании этой дозы бикалутамида было продемонстрировано снижение на 90%. [112] Соответственно, в крупном клиническом исследовании рака предстательной железы было обнаружено, что бикалутамид в дозе 50 мг/день обладает эквивалентной или превосходящей эффективностью флутамида в дозе 750 мг/день. [112] Кроме того, было показано, что бикалутамид в 5 раз более эффективен, чем флутамид, у крыс и в 50 раз более эффективен, чем флутамид, у собак. [112] В совокупности флутамид оказывается значительно менее сильным и эффективным антиандрогеном, чем бикалутамид. [112]

исследования по подбору доз флутамида у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и раком простаты отдельно или в сочетании с агонистом ГнРГ. Были проведены [113] [114]

Флутамид повышает уровень тестостерона в 5–10 раз у интактных гонадных самцов крыс. [115]

Относительное сродство нестероидных антиандрогенов первого поколения к андрогенным рецепторам
Species IC50Tooltip Half maximal inhibitory concentration (nM) RBATooltip Relative binding affinity (ratio)
Bicalutamide 2-Hydroxyflutamide Nilutamide Bica / 2-OH-flu Bica / nilu Ref
Rat 190 700 ND 4.0 ND [116]
Rat ~400 ~900 ~900 2.3 2.3 [117]
Rat ND ND ND 3.3 ND [118]
Rata 3595 4565 18620 1.3 5.2 [119]
Human ~300 ~700 ~500 2.5 1.6 [120]
Human ~100 ~300 ND ~3.0 ND [121]
Humana 2490 2345 5300 1.0 2.1 [119]
Уровни в плазме и потенциал связывания флутамида и бикалутамида в течение первой недели
Day Total levels (ng/mL) Free levels (ng/mL) Ratios
Bicalutamide Flutamidea Bicalutamide Flutamidea Free Binding potentialb
1 901 940 36.0 66 0.55 2.18
2 1613 1500 64.5 105 0.61 2.46
3 2345 1500 93.8 105 0.89 3.57
4 2969 1500 118.8 105 1.13 4.53
7 4259 1500 170.4 105 1.62 6.49

Ингибирование CYP17A1

[ редактировать ]

было обнаружено, что флутамид и гидроксифлутамид In vitro CYP17A1 ингибируют ( 17α-гидроксилаза/17,20-лиаза), фермент , который необходим для биосинтеза андрогенов. [122] Соответственно, было обнаружено, что флутамид немного, но значительно снижает уровень андрогенов у пациентов с раком предстательной железы мужского пола, получающих аналог ГнРГ. [123] и женщины с синдромом поликистозных яичников . [3] В прямом сравнительном исследовании монотерапии флутамидом (375   мг один раз в день) с монотерапией бикалутамидом (80   мг один раз в день) у японских мужчин с раком простаты после 24   недель лечения флутамид снижал уровни дегидроэпиандростерона (ДГЭА) примерно на 44%, тогда как бикалутамид повышал их. примерно на 4%. [22] Таким образом, флутамид является слабым ингибитором биосинтеза андрогенов. [107] Однако клиническое значение этого действия может быть ограничено, когда флутамид назначается без аналога ГнРГ некастрированным мужчинам, поскольку препарат заметно повышает уровень тестостерона до высокого нормального мужского диапазона за счет предотвращения опосредованной активацией АР отрицательной обратной связи на гипоталамус. –гипофизарно-гонадная ось в этом контексте. [37]

Другая деятельность

[ редактировать ]

Флутамид был идентифицирован как агонист арилуглеводородного рецептора . [124] [125] Это может быть связано с гепатотоксичностью флутамида. [124]

Фармакокинетика

[ редактировать ]

Абсорбция . флутамида завершается при пероральном приеме [2] Пища не влияет на биодоступность флутамида. [2] Стабильный уровень гидроксифлутамида , активной формы флутамида, достигается через 2–4 дня приема. [3] Уровни гидроксифлутамида примерно в 50 раз выше, чем уровни флутамида в равновесном состоянии . [126]

Связывание белками плазмы флутамида и гидроксифлутамида с является высоким; от 94 до 96% и от 92 до 94% соответственно. [2] Известно, что флутамид и его метаболит гидроксифлутамид транспортируются белком 1, ассоциированным с множественной лекарственной устойчивостью (MRP1; ABCC1). [127] [128]

Флутамид метаболизируется гидроксилирования CYP1A2 (посредством α- ) в печени во время метаболизма первого прохождения . [8] к его основному метаболиту гидроксифлутамиду (который составляет 23% пероральной дозы флутамида через час после приема внутрь), [3] и по крайней мере к пяти другим второстепенным метаболитам . [4] Всего флутамид имеет не менее 10 неактивных метаболитов, включая 4-нитро-3-фторметиланилин. [129]

Флутамид выводится в различных формах с мочой , основной формой является 2-амино-5-нитро-4-(трифторметил)фенол. [130]

флутамида и гидроксифлутамида Период полувыведения у взрослых составляет 4,7 часа и 6 часов соответственно. [129] [5] [4] Однако период полувыведения гидроксифлутамида увеличивается до 8 часов после однократного приема и до 9,6 часов в равновесном состоянии у пожилых людей. [129] [7] [6] [4] [2] Период полувыведения флутамида и гидроксифлутамида считается слишком коротким, чтобы его можно было принимать один раз в день, и по этой причине вместо этого флутамид вводят три раза в день с 8-часовыми интервалами. [131] Напротив, новые НПВП нилутамид, бикалутамид и энзалутамид имеют гораздо более длительный период полураспада. [7] и это позволяет в их случаях вводить один раз в день. [132]

Химия

[ редактировать ]

В отличие от гормонов, с которыми он конкурирует, флутамид не является стероидом ; скорее, это замещенный анилид . Следовательно, его называют нестероидным , чтобы отличить его от более старых стероидных антиандрогенов, таких как ципротерона ацетат и мегестрола ацетат .

Синтез

[ редактировать ]
Синтез. [133] [134] [135] Патенты: [136] [137] [138] [139]

Шоттена–Баумана Реакция 4-нитро-3-(трифторметил)анилина [393-11-3] ( 1 ) с изобутаноилхлоридом [79-30-1] ( 2 ) в присутствии триэтиламина.

История

[ редактировать ]

Флутамид был впервые синтезирован в 1967 году Нери и его коллегами из Schering Plow Corporation . [10] [140] [7] [134] Первоначально он был синтезирован как бактериостатическое средство , но впоследствии по счастливой случайности было обнаружено, что он обладает антиандрогенной активностью. [3] [134] Кодовое название флутамида во время разработки было SCH-13521. [141] Клинические исследования препарата начались в 1971 году. [142] и впервые он был продан в 1983 году, в частности, в Чили под торговой маркой Drogenil и в Западной Германии под торговой маркой Flugerel. [143] [144] Флутамид не был представлен в Соединенных Штатах до 1989 года; США он был специально одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения метастатического рака простаты в сочетании с гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ) аналогом . [145] Впервые препарат был изучен для лечения гирсутизма у женщин в 1989 году. [146] [147] [148] Это был первый «чистый антиандроген», изучавшийся при лечении гирсутизма. [146] Флутамид был первым НПВП, появившимся на рынке, за ним последовал нилутамид в 1989 году, а затем бикалутамид в 1995 году. [149]

Общество и культура

[ редактировать ]

Общие имена

[ редактировать ]

Флутамид — это непатентованное название препарата и его по МНН международное непатентованное название в подсказке , USAN название, принятое в США, подсказка в подсказке , BAN одобренное в Великобритании название подсказки в подсказке , DCF наименование в подсказке во французском языке и JAN принятое в Японии название подсказки в подсказке . [150] [9] [10] Его названия на латыни , немецком и испанском языках — флутамидум , флутамид и флутамида соответственно. [150] [9] Лекарство также называют нифтолидом . [10]

Названия брендов

[ редактировать ]

Торговые названия флутамида включают или включали, среди прочего, цебатрол, цитомид, дрогенил, этаконил, эулексин, флуцином, флумид, флутакан, флутамид, флутамида, флутамин, флутан, флутаплекс, флутазин, фугерел, профамид и себатрол. [150] [9] [10]

Доступность

[ редактировать ]

Флутамид широко продается по всему миру, в том числе в США , Канаде , Европе , Австралии , Новой Зеландии , Южной Африке , Центральной и Южной Америке , Восточной и Юго-Восточной Азии , Индии и на Ближнем Востоке . [150] [9]

Исследовать

[ редактировать ]

Рак простаты

[ редактировать ]

Была исследована комбинация эстрогена и флутамида как форма комбинированной андрогенной блокады для лечения рака простаты. [151] [152] [153] [154] [155]

Увеличенная предстательная железа

[ редактировать ]

Флутамид изучался при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ; увеличенная простата) у мужчин в нескольких клинических исследованиях. [156] [157] Было обнаружено, что он уменьшает объем простаты примерно на 25%, что сопоставимо с уменьшением, достигнутым при приеме ингибитора 5α-редуктазы финастерида . [158] К сожалению, в этих исследованиях это было связано с побочными эффектами, включая гинекомастию и болезненность молочных желез (примерно у 50% пациентов), желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, диарея и метеоризм , а также гепатотоксичность, хотя сексуальная функция, включая либидо и эректильную потенцию, сохранялась. . [158]

Рак молочной железы

[ редактировать ]

Флутамид изучался для лечения распространенного рака молочной железы в двух фазы II, клинических исследованиях но оказался неэффективным. [159] [160] [161] [162] Из 47 пациентов наблюдался только три кратковременных ответа. [159] Однако пациенты в исследованиях отбирались независимо от статуса AR, ER эстрогенового рецептора Tooltip , PR прогестеронового рецептора Tooltip или статуса HER2 , которые все были неизвестны. [160] [163]

Психические расстройства

[ редактировать ]

Флутамид изучался при лечении нервной булимии у женщин. [164] [165] [166] [167]

было обнаружено, что флутамид эффективен при лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) у мужчин с сопутствующим синдромом Туретта В одном небольшом рандомизированном контролируемом исследовании . [168] И наоборот, в другом исследовании оно оказалось неэффективным у пациентов с ОКР. [168] Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, эффективен ли флутамид при лечении ОКР. [168]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  2. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж «Флутамид капсулы USP» .
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Диаманти-Кандаракис Э. (сентябрь 1999 г.). «Современные аспекты антиандрогенной терапии у женщин». Текущий фармацевтический дизайн . 5 (9): 707–723. дои : 10.2174/1381612805666230111201150 . ПМИД   10495361 .
  4. ^ Jump up to: а б с д и ж г Чабнер Б.А., Лонго Д.Л. (8 ноября 2010 г.). Химиотерапия и биотерапия рака: принципы и практика . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 679–. ISBN  978-1-60547-431-1 .
  5. ^ Jump up to: а б с Галли Дж.Л. (2011). Рак простаты . Медицинское издательство Демос. стр. 81–. ISBN  978-1-935281-91-7 .
  6. ^ Jump up to: а б с д и Лемке Т.Л., Уильямс Д.А. (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фоя . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 1373–. ISBN  978-1-60913-345-0 .
  7. ^ Jump up to: а б с д и Пиотровски З., Гринберг Р.Э. (1 марта 1999 г.). «Антиандрогенная монотерапия в лечении рака простаты» . В Денисе Л.Дж., Гриффитсе К., Кейсари А.В., Мерфи Г.П. (ред.). Учебник рака простаты: патология, диагностика и лечение: патология, диагностика и лечение . ЦРК Пресс. стр. 279–280. ISBN  978-1-85317-422-3 .
  8. ^ Jump up to: а б с д Лене Р.А. (2013). «Глава 103: Противораковые препараты II: Гормональные препараты, препараты таргетного действия и другие нецитотоксичные противораковые препараты» . Фармакология для сестринского ухода . Elsevier Науки о здоровье. стр. 1297–. ISBN  978-1-4377-3582-6 .
  9. ^ Jump up to: а б с д и Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств . Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000 г. стр. 1-1. 466–. ISBN  978-3-88763-075-1 .
  10. ^ Jump up to: а б с д и Элкс Дж. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. стр. 573–. ISBN  978-1-4757-2085-3 .
  11. ^ «Синдром поликистозных яичников – Лечение – Выбор Национальной службы здравоохранения» . Nhs.uk. 17 октября 2011 г. Проверено 4 января 2013 г.
  12. ^ Мунгади И.А., Шитту О.Б., Абдулвахаб-Ахмед А. (30 ноября 2013 г.). «Рак простаты» . В Мунгади И.А., Мбибу Х.Н., Эльтахави Э., Абдулвахаб-Ахмед А. (ред.). Руководство по медицинскому лечению в урологии . Джей Пи Медикал Лтд. стр. 120–. ISBN  978-93-5090-844-0 .
  13. ^ Jump up to: а б с д и ж г Джорджетти Р., ди Муцио М., Джорджетти А., Джиролами Д., Борджиа Л., Тальябраччи А. (март 2017 г.). «Гепатотоксичность, вызванная флутамидом: этические и научные проблемы». Европейский обзор медицинских и фармакологических наук . 21 (1 приложение): 69–77. ПМИД   28379593 .
  14. ^ Jump up to: а б Беннетт К.Л., Райш Д.В., Сартор О. (октябрь 2002 г.). «Пневмонит, связанный с нестероидными антиандрогенами: предполагаемое доказательство классового эффекта». Анналы внутренней медицины . 137 (7): 625. doi : 10.7326/0003-4819-137-7-200210010-00029 . ПМИД   12353966 . По оценкам, за период исследования у 0,77% из 6480 пациентов, принимавших нилутамид, у 0,04% из 41700 пациентов, принимавших флутамид, и у 0,01% из 86800 пациентов, принимавших бикалутамид, развился пневмонит.
  15. ^ Jump up to: а б с д Аронсон Дж. К. (19 апреля 2010 г.). Побочные эффекты лекарств Мейлера при раке и иммунологии . Эльзевир. стр. 318–319. ISBN  978-0-08-093288-0 .
  16. ^ Jump up to: а б с д Маклеод Д.Г. (1997). «Переносимость нестероидных антиандрогенов при лечении распространенного рака простаты» . Онколог . 2 (1): 18–27. doi : 10.1634/теонколог.2-1-18 . ПМИД   10388026 .
  17. ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 515. ИСБН  9783527607495 .
  18. ^ Вирт член парламента, Хакенберг О.В., Френер М. (1 января 2008 г.). «Адъювантное гормональное лечение - Программа раннего рака простаты с применением бикалутамида» . В Мозер Л. (ред.). Споры в лечении рака простаты . Каргерское медицинское и научное издательство. стр. 41–42. ISBN  978-3-8055-8524-8 . Последние исследования показывают, что [флутамид] также снижает синтез андрогенов надпочечниками и яичниками [58,59]. [...] Никаких изменений уровня гормонов не наблюдалось у пациентов, принимавших флутамид в течение 6 или 12 месяцев [61,62]. Однако в других исследованиях флутамид снижал циркулирующие концентрации ДГЭАС, а также андростендиона, общего тестостерона и глюкуронида 3а-андростандиола у молодых женщин с СПКЯ [41,59]. Эти эффекты могут быть связаны с ингибированием 17-20-лиазы надпочечников [17,63]. Хотя влияния на реакцию гонадотропинов на ГнРГ не наблюдалось, базальный уровень ФСГ повышался, что сопровождалось небольшим снижением уровня ЛГ [64].
  19. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021 г.). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
  20. ^ Шер, Ховард И. (2005). «Гиперпластические и злокачественные заболевания простаты». Деннис Л. Каспер, Энтони С. Фаучи, Дэн Л. Лонго, Юджин Браунвальд, Стивен Л. Хаузер и Дж. Ларри Джеймсон (ред.), Принципы внутренней медицины Харрисона (16-е издание), стр. 548–9. Нью-Йорк: МакГроу-Хилл.
  21. ^ Хелсен С., Ван ден Брук Т., Воет А., Прекович С., Ван Поппель Х., Йониау С. и др. (август 2014 г.). «Антагонисты андрогенных рецепторов для лечения рака простаты» . Эндокринный рак . 21 (4): Т105–Т118. doi : 10.1530/ERC-13-0545 . ПМИД   24639562 .
  22. ^ Jump up to: а б с Накаи Ю, Танака Н, Анаи С, Мияке М, Тацуми Ю, Фудзимото К (август 2015 г.). «Рандомизированное контрольное исследование, сравнивающее эффективность монотерапии антиандрогенами: флутамид и бикалутамид» . Гормоны и рак . 6 (4): 161–167. дои : 10.1007/s12672-015-0226-1 . ПМЦ   10355925 . ПМИД   26024831 . S2CID   10625154 .
  23. ^ Jump up to: а б с д Словин С.Ф. (29 сентября 2015 г.). «Сипулейцел-Т - модель разработки клинических испытаний иммунотерапии» . В Mydlo JH, Godec CJ (ред.). Рак простаты: наука и клиническая практика . Эльзевир Наука. стр. 516–521, 534–540. ISBN  978-0-12-800592-7 .
  24. ^ Фраде Ю. (февраль 2004 г.). «Бикалутамид (Касодекс) в лечении рака простаты». Экспертный обзор противораковой терапии . 4 (1): 37–48. дои : 10.1586/14737140.4.1.37 . ПМИД   14748655 . S2CID   34153031 .
  25. ^ Томпсон И.М. (2001). «Вспышка, связанная с терапией агонистами ЛГРГ» . Обзоры в Урологии . 3 (Приложение 3): S10–S14. ПМК   1476081 . ПМИД   16986003 .
  26. ^ Скалецкий Р., Смит Дж. А. (апрель 1993 г.). «Вспышка заболевания при применении аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Насколько это серьезно?». Безопасность лекарств . 8 (4): 265–270. дои : 10.2165/00002018-199308040-00001 . ПМИД   8481213 . S2CID   36964191 .
  27. ^ Ногучи К., Уэмура Х., Харада М., Миура Т., Морияма М., Фукуока Х. и др. (февраль 2001 г.). «Подавление вспышки ПСА у больных раком простаты путем введения флутамида за 2 недели до начала лечения медленно высвобождающимся агонистом ЛГ-РГ». Международный журнал клинической онкологии . 6 (1): 29–33. дои : 10.1007/PL00012076 . ПМИД   11706524 . S2CID   23123697 .
  28. ^ Шульце Х., Сенге Т. (октябрь 1990 г.). «Влияние различных типов антиандрогенов на вызванный аналогом лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона всплеск тестостерона у пациентов с метастатической карциномой предстательной железы». Журнал урологии . 144 (4): 934–941. дои : 10.1016/S0022-5347(17)39625-8 . ПМИД   2144596 .
  29. ^ Цусима Т., Насу Ю., Сайка Т., Маки Ю., Нода М., Суяма Б. и др. (2001). «Оптимальное время начала приема флутамида для предотвращения обострения заболевания у пациентов с раком простаты, получающих агонисты гонадотропин-высвобождающего гормона». Международная урология . 66 (3): 135–139. дои : 10.1159/000056592 . ПМИД   11316974 . S2CID   38018788 .
  30. ^ Лабри Ф., Дюпон А., Беланжер А., Лашанс Р. (октябрь 1987 г.). «Флутамид устраняет риск обострения заболевания у пациентов с раком предстательной железы, получающих агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона». Журнал урологии . 138 (4): 804–806. дои : 10.1016/S0022-5347(17)43380-5 . ПМИД   3309363 .
  31. ^ Кроуфорд Э.Д., Айзенбергер М.А., МакЛеод Д.Г., Сполдинг Дж.Т., Бенсон Р., Дорр Ф.А. и др. (август 1989 г.). «Контролируемое исследование лейпролида с флутамидом и без него при раке предстательной железы». Медицинский журнал Новой Англии . 321 (7): 419–424. дои : 10.1056/NEJM198908173210702 . ПМИД   2503724 .
  32. ^ Феррари П, Кастаньетти Дж, Феррари Дж, Полластри Калифорния, Тавони Ф, Дотти А (декабрь 1993 г.). «Комбинированное лечение рака простаты М1» . Рак . 72 (12 дополнений): 3880–3885. doi : 10.1002/1097-0142(19931215)72:12+<3880::AID-CNCR2820721724>3.0.CO;2-4 . ПМИД   8252509 . S2CID   21911154 .
  33. ^ Шнорр Д. (7 марта 2013 г.). «Паллиативная терапия гематогенно-метастатического рака простаты» . Хинкельбейн В., Миллер К., Вигель Т. (ред.). и радиотерапевтические аспекты: урологические и радиотерапевтические аспекты Карцинома предстательной железы – урологические . Издательство Спрингер. стр. 99–. ISBN  978-3-642-60064-7 .
  34. ^ Jump up to: а б с д и ж Сомани Н., Турви Д. (июль 2014 г.). «Гирсутизм: обновленная информация о лечении, основанная на фактических данных». Американский журнал клинической дерматологии . 15 (3): 247–266. дои : 10.1007/s40257-014-0078-4 . ПМИД   24889738 . S2CID   45234892 .
  35. ^ Острженский А (2002). «Гиперандрогения» . Гинекология: интеграция традиционной, дополнительной и естественной альтернативной терапии . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 86–. ISBN  978-0-7817-2761-7 .
  36. ^ Jump up to: а б Олсен Э.А. (26 июня 2008 г.). «Выпадение волос по женскому типу» . В Блюме-Пейтави У, Уайтинг Д.А., Трюеб Р.М. (ред.). Рост волос и нарушения . Springer Science & Business Media. стр. 181–. ISBN  978-3-540-46911-7 .
  37. ^ Jump up to: а б Мацумото А.М. (2001). «Клиническое использование и злоупотребление андрогенами и антиандрогенами» . В Беккер К.Л. (ред.). Принципы и практика эндокринологии и обмена веществ . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 1196, 1208. ISBN.  978-0-7817-1750-2 .
  38. ^ Jump up to: а б Мудеррис, И. И. и Онер Г. (2009). Лечение флутамидом и бикалутамидом при гирсутизме. Журнал эндокринологии – специальные темы Turkiye Klinikleri, 2(2), 110. http://www.turkiyeklinikleri.com/article/en-hirsutizm-tedavisunu-flutamid-ve-bikalutamid-sosyalimi-55753.html
  39. ^ Ерем С (2013). «Обновленная информация об идиопатическом гирсутизме: диагностика и лечение». Акта Клиника Бельгика . 68 (4): 268–274. дои : 10.2143/ACB.3267 . ПМИД   24455796 . S2CID   39120534 .
  40. ^ Мюдеррис II, Байрам Ф, Озчелик Б, Гювен М (февраль 2002 г.). «Новое альтернативное лечение гирсутизма: бикалутамид 25 мг/день». Гинекологическая эндокринология . 16 (1): 63–66. дои : 10.1080/gye.16.1.63.66 . ПМИД   11915584 . S2CID   6942048 .
  41. ^ Jump up to: а б с д и ж г Колвенбаг Г.Дж., Ферр Б.Дж. (2009). «Нестероидные антиандрогены». В Jordan VC, Ферр VJ (ред.). Гормональная терапия при раке молочной железы и простаты . Хумана Пресс. стр. 347–368. дои : 10.1007/978-1-59259-152-7_16 . ISBN  978-1-60761-471-5 .
  42. ^ Jump up to: а б Дансетт П., Снайдер Р.Р., Монкс Т.Дж., Джоллоу Д.Д., Сайпс И.Г., Грейм Х. и др. (6 декабря 2012 г.). Биологические реактивные промежуточные соединения VI: Химические и биологические механизмы восприимчивости и предотвращения экологических заболеваний . Springer Science & Business Media. стр. 37–. ISBN  978-1-4615-0667-6 .
  43. ^ Jump up to: а б Рамон Дж., Денис Ж.Дж. (5 июня 2007 г.). Рак простаты . Springer Science & Business Media. стр. 256–. ISBN  978-3-540-40901-4 .
  44. ^ Jump up to: а б с д и Могетти П. (8 ноября 2007 г.). «Подавление яичников и лечение гирсутизма» . В Аззизе Р. (ред.). Расстройства избытка андрогенов у женщин . Springer Science & Business Media. стр. 384–. ISBN  978-1-59745-179-6 .
  45. ^ Jump up to: а б с д Хусейн-Эль-Ахмед Х (2015). «Лечение обыкновенных угрей с помощью гормональной терапии у взрослых женщин» . Дерматологическая терапия . 28 (3): 166–172. дои : 10.1111/dth.12231 . ПМИД   25845307 . S2CID   2628354 .
  46. ^ Jump up to: а б Беттоли В., Заули С., Виргили А. (июль 2015 г.). «Можно ли сегодня гормональное лечение при прыщах?». Британский журнал дерматологии . 172 (Приложение 1): 37–46. дои : 10.1111/bjd.13681 . ПМИД   25627824 . S2CID   35615492 .
  47. ^ Парадизи Р., Фаббри Р., Порку Э., Батталья К., Сераккиоли Р., Вентуроли С. (октябрь 2011 г.). «Ретроспективное обсервационное исследование воздействия и переносимости флутамида у большой популяции пациентов с акне и себореей за 15-летний период». Гинекологическая эндокринология . 27 (10): 823–829. дои : 10.3109/09513590.2010.526664 . ПМИД   21117864 . S2CID   20250916 .
  48. ^ Триведи М.К., Синкай К., Мурасе Дж.Э. (март 2017 г.). «Обзор гормональной терапии для лечения обыкновенных угрей у женщин» . Международный журнал женской дерматологии . 3 (1): 44–52. дои : 10.1016/j.ijwd.2017.02.018 . ПМК   5419026 . ПМИД   28492054 .
  49. ^ Jump up to: а б Шелли ВБ, Шелли ЭД (2001). Передовая дерматологическая терапия II . УБ Сондерс. ISBN  978-0-7216-8258-7 .
  50. ^ Jump up to: а б Лейтон AM (октябрь 2010 г.). «Лечение гиперандрогении при синдроме поликистозных яичников» . В Бален А., Фрэнкс С., Хомбург Р., Кехо С. (ред.). Текущее лечение синдрома поликистозных яичников . Издательство Кембриджского университета. стр. 132–. ISBN  978-1-906985-41-7 .
  51. ^ Нгуен Х.Л., Толлефсон М.М. (август 2017 г.). «Эндокринные нарушения и гормональная терапия подросткового акне». Современное мнение в педиатрии . 29 (4): 455–465. дои : 10.1097/MOP.0000000000000515 . ПМИД   28562419 . S2CID   4640778 .
  52. ^ Jump up to: а б Шмидт Т.Х., Синкай К. (октябрь 2015 г.). «Доказательный подход к кожной гиперандрогении у женщин». Журнал Американской академии дерматологии . 73 (4): 672–690. дои : 10.1016/j.jaad.2015.05.026 . ПМИД   26138647 .
  53. ^ Калаф Дж., Лопес Э., Милле А., Альканьис Дж., Фортуни А., Видал О. и др. (сентябрь 2007 г.). «Долгосрочная эффективность и переносимость флутамида в сочетании с пероральными контрацептивами при умеренном и тяжелом гирсутизме: 12-месячное двойное слепое параллельное клиническое исследование» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 92 (9): 3446–3452. дои : 10.1210/jc.2006-2798 . hdl : 10668/684 . ПМИД   17566093 .
  54. ^ Яса С., Дюрал О, Басту Э, Угурлукан Ф.Г. (2016). «Гирсутизм, прыщи и выпадение волос: лечение гиперандрогенных кожных проявлений синдрома поликистозных яичников» . Гинекология, акушерство и репродуктивная медицина . 23 (2): 110–119. дои : 10.21613/ГОРМ.2016.613 . ISSN   1300-4751 .
  55. ^ Келли Ю., Бланко А., Тости А. (сентябрь 2016 г.). «Андрогенетическая алопеция: обновленные варианты лечения». Наркотики . 76 (14): 1349–1364. дои : 10.1007/s40265-016-0629-5 . ПМИД   27554257 . S2CID   35875856 .
  56. ^ Бро КР, Торгерсон Р.Р. (март 2017 г.). «Гормональная терапия при облысении по женскому типу» . Международный журнал женской дерматологии . 3 (1): 53–57. дои : 10.1016/j.ijwd.2017.01.001 . ПМК   5419033 . ПМИД   28492055 .
  57. ^ ван Зурен Э.Дж., Федорович З., Картер Б. (ноябрь 2012 г.). «Доказательные методы лечения выпадения волос по женскому типу: краткое изложение Кокрейновского систематического обзора». Британский журнал дерматологии . 167 (5): 995–1010. дои : 10.1111/j.1365-2133.2012.11166.x . ПМИД   23039053 . S2CID   205263486 .
  58. ^ Jump up to: а б с Леви Л.Л., Эмер Дж.Дж. (август 2013 г.). «Алопеция по женскому типу: современные перспективы» . Международный журнал женского здоровья . 5 : 541–556. дои : 10.2147/IJWH.S49337 . ПМЦ   3769411 . ПМИД   24039457 .
  59. ^ Парадизи Р., Порку Э., Фаббри Р., Сераккиоли Р., Батталья К., Вентуроли С. (апрель 2011 г.). «Проспективное когортное исследование воздействия и переносимости флутамида у пациентов с выпадением волос по женскому типу». Анналы фармакотерапии . 45 (4): 469–475. дои : 10.1345/aph.1P600 . ПМИД   21487083 . S2CID   38456195 .
  60. ^ Диаманти-Кандаракис Э. (сентябрь 1999 г.). «Современные аспекты антиандрогенной терапии у женщин». Текущий фармацевтический дизайн . 5 (9): 707–723. дои : 10.2174/1381612805666230111201150 . ПМИД   10495361 . Несколько исследований продемонстрировали полное устранение прыщей с помощью флутамида [62,77]. Флутамид, используемый в сочетании с пероральными контрацептивами, в дозе 500 мг/сут вызывал резкое снижение (80%) общего показателя акне, себореи и выпадения волос всего лишь через 3 месяца терапии [53]. При использовании в качестве монотерапии при худом и ожирении СПКЯ он значительно уменьшает признаки гиперандрогении, гирсутизма и особенно акне [48]. [...] флутамид в дозе 500 мг/день в сочетании с [пероральными контрацептивами] вызвал увеличение косметически приемлемой густоты волос у семи женщин, страдающих диффузной андрогенетической алопецией [53].
  61. ^ Кармина Э., Лобо Р.А. (январь 2003 г.). «Лечение гиперандрогенной алопеции у женщин» . Фертильность и бесплодие . 79 (1): 91–95. дои : 10.1016/s0015-0282(02)04551-x . ПМИД   12524069 .
  62. ^ Вальдингер, доктор медицинских наук, Швейцер Д.Х. (2002). «Синдром постгазмической болезни: два случая». Журнал секса и супружеской терапии . 28 (3): 251–255. дои : 10.1080/009262302760328280 . ПМИД   11995603 . S2CID   27162173 .
  63. ^ Райнерт А.Е., Саймон Дж.А. (июль 2017 г.). « У тебя была кульминация или ты просто смеешься надо мной?» Редкие явления, связанные с оргазмом». Обзоры сексуальной медицины . 5 (3): 275–281. дои : 10.1016/j.sxmr.2017.03.004 . ПМИД   28454896 .
  64. ^ Паулос М.Р., Авеллино Г.Дж. (январь 2020 г.). «Синдром посторгазмического заболевания: история и современные перспективы» . Фертильность и бесплодие . 113 (1): 13–15. doi : 10.1016/j.fertnstert.2019.11.021 . ПМИД   32033716 . S2CID   211064753 .
  65. ^ Брюггемайер RW (2 марта 2018 г.). «Аналоги и антагонисты мужских половых гормонов» . В Мейерс Р.А. (ред.). Трансляционная медицина: молекулярная фармакология и открытие лекарств . Уайли. стр. 46–. doi : 10.1002/3527600906.mcb.200500066.pub2 (неактивен 31 января 2024 г.). ISBN  978-3-527-68719-0 . {{cite book}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка )
  66. ^ Thomson Micromedex, Фармакопея США (ноябрь 2002 г.). Справочник потребительских наркотиков 2003 . Книги потребительских отчетов. ISBN  978-0-89043-971-5 .
  67. ^ Jump up to: а б Чентли Ф, Белхимер Ф (июль 2013 г.). «Тяжелая гинекомастия из-за приема антиандрогенов: описание случая и обзор литературы» . Индийский журнал эндокринологии и метаболизма . 17 (4): 730–732. дои : 10.4103/2230-8210.113770 . ПМЦ   3743379 . ПМИД   23961495 .
  68. ^ Робертс Дж., Снайдер Д.Л., Фридман Э. (14 августа 1996 г.). «Фармакология химиотерапевтических и иммунотерапевтических средств против рака» . Справочник по фармакологии старения . ЦРК Пресс. стр. 334–. ISBN  978-0-8493-8306-9 .
  69. ^ Jump up to: а б с Пратт В.Б. (1994). «Препараты, влияющие на эндокринную функцию» . Противораковые препараты . Издательство Оксфордского университета. стр. 219–220. ISBN  978-0-19-506739-2 .
  70. ^ «Монография о продукции Casodex» (PDF) . Проверено 24 сентября 2018 г. Таблица 1. Частота побочных реакций (≥ 5% в каждой группе лечения) независимо от причинно-следственной связи [...] Повышение уровня печеночных ферментов: [...] [Количество пациентов (%)] [...] CASODEX Plus аналог ЛГРГ (n=401): 30 (7 [7,5%) [...] Флутамид плюс аналог LHRH (n=407): 46 (11 [11,3%]).
  71. ^ «Монография о продукте НУ-бикалутамид» (PDF) . Проверено 24 сентября 2018 г. Сообщения о нежелательных явлениях, связанных с аномальными результатами тестов функции печени, наблюдались у 7% пациентов. Эти изменения часто были преходящими и редко тяжелыми, разрешались или улучшались при продолжении терапии или после ее прекращения. В пострегистрационных данных наблюдались печеночная недостаточность и интерстициальное заболевание легких (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ), и в обоих случаях сообщалось о летальном исходе. [...] Наиболее распространенными нежелательными явлениями, приводившими к отмене исследуемого препарата, были отклонения от нормы показателей функции печени (1,5%) [...] Таблица 1. Частота нежелательных явлений (≥ 5% в любой группе лечения) независимо от причинно-следственной связи [. ..] Повышенный тест на ферменты печени б [Количество пациентов (%)] [...] CASODEX плюс аналог LHRH (n=401): 30 (7 [7,5%]) [...] Флутамид плюс аналог LHRH (n=407): 46 (11 [ 11,3%]) [...] В течение первых нескольких месяцев использования ваш врач может наблюдать за вами на предмет признаков изменений в функции печени. Примерно у 2,0% пациентов такие изменения могут привести к отмене терапии.
  72. ^ Блэкледж GR (1996). «Клинический прогресс с новым антиандрогеном, Касодексом (бикалутамидом)». Евро. Урол . 29 Приложение 2: 96–104. дои : 10.1159/000473847 . ПМИД   8717470 . Касодекс назначался более чем 3900 субъектам и пациентам и в целом хорошо переносился. [...] При применении Касодекса наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз, но оно обычно преходящее и проходит либо при продолжении терапии, либо при временном прекращении терапии. В рандомизированном сравнении с флутамидом повышение уровня трансаминаз было менее частым и менее выраженным, чем при приеме флутамида. Ни в одном из клинических исследований при применении Касодекса не было зарегистрировано ни одного случая молниеносной печеночной недостаточности или смерти вследствие печеночной недостаточности.
  73. ^ Ди Лоренцо Дж., Авторино Р., Пердона С., Де Плачидо С. (декабрь 2005 г.). «Лечение гинекомастии у пациентов с раком простаты: систематический обзор». «Ланцет». Онкология . 6 (12): 972–979. дои : 10.1016/S1470-2045(05)70464-2 . ПМИД   16321765 .
  74. ^ Гиллат Д. (август 2006 г.). «Антиандрогенные методы лечения местно-распространенного рака простаты: все ли они одинаковы?». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 132 (С1): С17–С26. дои : 10.1007/s00432-006-0133-5 . ПМИД   16845534 . S2CID   23888640 . В отличие от CPA, нестероидные антиандрогены, по-видимому, переносятся лучше, чем кастрация, позволяя пациентам сохранять сексуальную активность, физические способности и минеральную плотность костей, но эти агенты имеют более высокую частоту гинекомастии и болей в груди (от легкой до умеренной в > 90% случаев). дел).
  75. ^ Голдшпиль Б.Р., Колер Д.Р. (июнь 1990 г.). «Флутамид: антиандроген при запущенном раке простаты». ДИКП . 24 (6): 616–623. дои : 10.1177/106002809002400612 . ПМИД   2193461 . S2CID   26125621 . [...] Они [у пациентов, получавших флутамид] наблюдали легкую гинекомастию у 30 пациентов (57 процентов), умеренную гинекомастию у 19 (36 процентов) и массивную гинекомастию у 4 пациентов (8 процентов). Жалобы на болезненность сосков и ареол были отмечены у 50 из 53 пациентов (94 процента)». Airhart и соавт. сообщили, что у 42 процентов пациентов, получавших флутамид в дозе 750 мг/день или 1500 мг/день, в течение 12 недель после начала лечения развилась гинекомастия. с очевидной прямой корреляцией между дозой введенного флутамида и тяжестью гинекомастии.25 В другом исследовании у двух из пяти пациентов, подлежащих оценке, развилась умеренная гинекомастия с легкой болезненностью через четыре и восемь недель после начала приема флутамида в дозе 750 мг/сут. Пациенты с ранее существовавшей гинекомастией. в результате предшествующей эндокринной терапии эстрогенами не наблюдалось ухудшения гинекомастии и возможно симптоматическое улучшение». Китинг и др.».
  76. ^ Jump up to: а б с ДеЛеве Л.Д. (16 октября 2002 г.). «Химиотерапия рака» . В Капловице Н. (ред.). Лекарственное заболевание печени . ЦРК Пресс. стр. 618–619. ISBN  978-0-203-90912-6 .
  77. ^ Толе З., Мансо Г., Салгейро Э., Ревуэльта П., Идальго А. (2004). «Антиандроген-индуцированная гепатотоксичность: обзор литературы». Международная урология . 73 (4): 289–295. дои : 10.1159/000081585 . ПМИД   15604569 . S2CID   24799765 .
  78. ^ Jump up to: а б с Брам Дж., Брам М., Сеговия Р., Латорре Р., Сапата Р., Понячик Дж. и др. (2011). «Острый и молниеносный гепатит, вызванный флутамидом: отчет о серии случаев и обзор литературы» . Анналы гепатологии . 10 (1): 93–98. дои : 10.1016/S1665-2681(19)31595-9 . ПМИД   21301018 .
  79. ^ Гарсиа Кортес М., Андраде Р.Х., Лусена М.И., Санчес Мартинес Х., Фернандес М.К., Феррер Т. и др. (июль 2001 г.). «Гепатотоксичность, вызванная флутамидом: отчет о серии случаев». Испанский журнал заболеваний пищеварительной системы . 93 (7): 423–432. ПМИД   11685939 .
  80. ^ Малешевич Н., Бокан Г., Джаич В. (2020). «Повреждение печени, вызванное флутамидом, у пациенток женского пола» . Европейский журнал медицинских и медицинских наук . 2 (5). дои : 10.24018/ejmed.2020.2.5.476 . ISSN   2593-8339 .
  81. ^ Высовски Д.К., Фуркрой Дж.Л. (январь 1996 г.). «Гепатотоксичность флутамида». Журнал урологии . 155 (1): 209–212. дои : 10.1016/S0022-5347(01)66596-0 . ПМИД   7490837 .
  82. ^ Хеймей А., Билинска Б. (октябрь 2018 г.). «Влияние флутамида на межклеточные соединения яичка, придатка яичка и предстательной железы». Репродуктивная токсикология . 81 : 1–16. дои : 10.1016/j.reprotox.2018.06.014 . ПМИД   29958919 . S2CID   49613890 . Несмотря на эффективность, у некоторых пациентов в первые 3–4 месяца терапии развивается тяжелая гепатотоксичность (холестатический гепатит) (зарегистрированная частота составляет от менее 1% до примерно 10%) [60,61].
  83. ^ Читтури С., Фаррелл Г.К. (2013). «Неблагоприятное воздействие гормонов и антагонистов гормонов на печень». Лекарственное заболевание печени . стр. 605–619. дои : 10.1016/B978-0-12-387817-5.00033-9 . ISBN  9780123878175 . Частота поражения печени флутамидом колеблется от 0,18% до 5% лиц, подвергшихся [...]
  84. ^ Jump up to: а б Аронсон Дж. К. (21 февраля 2009 г.). «Антиандрогены» . Побочные эффекты Мейлера эндокринных и метаболических препаратов . Эльзевир. стр. 153–. ISBN  978-0-08-093292-7 .
  85. ^ Четин М., Демирчи Д., Унал А., Алтынбаш М., Гювен М., Унлюхизарчи К. (март 1999 г.). «Частота гепатотоксичности, вызванной флутамидом, у пациентов с раком предстательной железы» . Человеческая и экспериментальная токсикология . 18 (3): 137–140. Бибкод : 1999HETox..18..137C . дои : 10.1177/096032719901800301 . ПМИД   10215102 . S2CID   32523042 .
  86. ^ Хуссейн С., Хайдар А., Блум Р.Э., Заюна Н., Пайпер М.Х., Джафри С.М. (2014). «Гепатотоксичность, вызванная бикалутамидом: редкий побочный эффект» . Американский журнал клинических случаев . 15 : 266–270. дои : 10.12659/AJCR.890679 . ПМК   4068966 . ПМИД   24967002 .
  87. ^ LiverTox: клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени . Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек. 2012. PMID   31643176 .
  88. ^ Бруни В., Перуцци Э., Дей М., Наннини С., Серавалли В., Систи Г. и др. (октябрь 2012 г.). «Гепатотоксичность низких и сверхнизких доз флутамида: наблюдательное исследование на 203 гиперандрогенных молодых женщинах» . Фертильность и бесплодие . 98 (4): 1047–1052. doi : 10.1016/j.fertnstert.2012.06.018 . ПМИД   22795685 .
  89. ^ Унлюхизарчи К., Келештимур Ф (21 декабря 2009 г.). «Антиандрогены» . В Диаманти-Кандаракис Э., Нестлер Дж. Э., Панидис Д., Паскуали Р. (ред.). Инсулинорезистентность и синдром поликистозных яичников: патогенез, оценка и лечение . Springer Science & Business Media. стр. 75–. ISBN  978-1-59745-310-3 .
  90. ^ Jump up to: а б с д Болл А.Л., Камалян Л., Алфиревич А., Лион Дж.Дж., Чедвик А.Е. (октябрь 2016 г.). «Идентификация дополнительных митохондриальных обязательств 2-гидроксифлутамида по сравнению с его исходным соединением, флутамидом, в клетках HepG2» . Токсикологические науки . 153 (2): 341–351. дои : 10.1093/toxsci/kfw126 . ПМК   5036617 . ПМИД   27413113 .
  91. ^ Jump up to: а б с Коу К.Дж., Цзя Й., Хо Х.К., Радемахер П., Баммлер Т.К., Бейер Р.П. и др. (сентябрь 2007 г.). «Сравнение цитотоксичности нитроароматического препарата флутамид с его цианоаналогом в клеточной линии гепатоцитов TAMH: доказательства ингибирования комплекса I и митохондриальной дисфункции с помощью токсикогеномного скрининга» . Химические исследования в токсикологии . 20 (9): 1277–1290. дои : 10.1021/tx7001349 . ПМК   2802183 . ПМИД   17702527 .
  92. ^ Jump up to: а б с Маррокин Л.Д., Хайнс Дж., Дайкенс Дж.А., Джеймисон Дж.Д., Уилл Ю. (июнь 2007 г.). «Обход эффекта Крэбтри: замена глюкозы в среде галактозой увеличивает восприимчивость клеток HepG2 к митохондриальным токсикантам» . Токсикологические науки . 97 (2): 539–547. дои : 10.1093/toxsci/kfm052 . ПМИД   17361016 .
  93. ^ Jump up to: а б Кострубский С.Е., Стром С.К., Эллис Э., Нельсон С.Д., Мутлиб А.Е. (октябрь 2007 г.). «Транспорт, метаболизм и гепатотоксичность флутамида, лекарственное взаимодействие с ацетаминофеном с участием метаболитов фазы I и фазы II». Химические исследования в токсикологии . 20 (10): 1503–1512. дои : 10.1021/tx7001542 . ПМИД   17900172 .
  94. ^ Боелстерли У.А., Хо Х.К., Чжоу С., Леоу К.Ю. (октябрь 2006 г.). «Биоактивация и гепатотоксичность нитроароматических препаратов». Современный метаболизм лекарств . 7 (7): 715–727. дои : 10.2174/138920006778520606 . ПМИД   17073576 .
  95. ^ Фишер А.Д., Бандини Э., Казале Х., Магги М. (29 ноября 2011 г.). «Парафилические расстройства: диагностика и лечение». Гормональная терапия мужской сексуальной дисфункции . Уайли. стр. 94–110. дои : 10.1002/9781119963820.ch8 . hdl : 2158/426102 . ISBN  9780470657607 .
  96. ^ Хан А.М., Сингх Н.Т., Билграми С. (апрель 1997 г.). «Метгемоглобинемия, индуцированная флутамидом». Журнал урологии . 157 (4): 1363. doi : 10.1016/s0022-5347(01)64982-6 . ПМИД   9120948 .
  97. ^ Шварц К.Л., Кристиансен С., Винггаард А.М., Аксельстад М., Хасс У., Свинген Т. (февраль 2019 г.). «Аногенитальное расстояние как токсикологический или клинический маркер действия андрогенов плода и риска репродуктивных нарушений» . Архив токсикологии . 93 (2): 253–272. дои : 10.1007/s00204-018-2350-5 . ПМИД   30430187 .
  98. ^ Кита Д.Х., Мейер К.Б., Вентурелли А.С., Адамс Р., Мачадо Д.Л., Мораис Р.Н. и др. (август 2016 г.). «Манипулирование пре- и постнатальной андрогенной средой и аногенитальным расстоянием у крыс» . Токсикология . 368–369: 152–161. дои : 10.1016/j.tox.2016.08.021 . ПМИД   27639664 .
  99. ^ Jump up to: а б с Аюб М., Левелл М.Дж. (август 1989 г.). «Влияние родственных кетоконазолу имидазольных препаратов и антиандрогенов на связывание [3H] R 1881 с рецептором андрогенов простаты и связывание [3H] 5 альфа-дигидротестостерона и [3H] кортизола с белками плазмы». Дж. Стероидная биохимия . 33 (2): 251–5. дои : 10.1016/0022-4731(89)90301-4 . ПМИД   2788775 .
  100. ^ Jump up to: а б Ямасаки К., Саваки М., Нода С., Мурои Т., Такакура С., Митома Х. и др. (февраль 2004 г.). «Сравнение анализа Хершбергера и анализа связывания двенадцати химических веществ с андрогенными рецепторами». Токсикология . 195 (2–3): 177–186. дои : 10.1016/j.tox.2003.09.012 . ПМИД   14751673 .
  101. ^ Ферр Би Джей (1996). «Разработка Касодекса (бикалутамида): доклинические исследования». Европейская урология . 29 (Приложение 2): 83–95. дои : 10.1159/000473846 . ПМИД   8717469 .
  102. ^ Ферр Б.Дж., Такер Х. (январь 1996 г.). «Доклиническая разработка бикалутамида: фармакодинамика и механизм действия». Урология . 47 (Приложение 1А): 13–25, обсуждение 29–32. дои : 10.1016/S0090-4295(96)80003-3 . ПМИД   8560673 .
  103. ^ Колвенбаг Г.Дж., Ферр Б.Дж., Блэкледж Г.Р. (декабрь 1998 г.). «Сродство к рецепторам и эффективность нестероидных антиандрогенов: перевод доклинических данных в клиническую деятельность». Рак простаты и заболевания предстательной железы . 1 (6): 307–314. дои : 10.1038/sj.pcan.4500262 . ПМИД   12496872 . S2CID   33497597 .
  104. ^ Шен Х.К., Таплин М.Е., Балк С.П. (14 сентября 2010 г.). «Антагонисты андрогенных рецепторов» . См. Фигг В., Чау Ч., Смолл Э.Дж. (ред.). Лекарственное управление при раке простаты . Springer Science & Business Media. стр. 71–. ISBN  978-1-60327-829-4 .
  105. ^ DICP: Анналы фармакотерапии . Книжная компания Харви Уитни. 1990. с. 617. Кроме того, 2-гидроксифлутамид имеет примерно в 25 раз большее сродство к андрогенным рецепторам, чем флутамид.
  106. ^ Масиелло Д., Ченг С., Бубли Г.Дж., Лу М.Л., Балк С.П. (июль 2002 г.). «Бикалутамид действует как антагонист андрогенных рецепторов путем сборки транскрипционно неактивного рецептора» . Журнал биологической химии . 277 (29): 26321–26326. дои : 10.1074/jbc.M203310200 . ПМИД   12015321 .
  107. ^ Jump up to: а б Уилер CJ, Ки WR, Петерсон CM (23 марта 2010 г.). «Синдром поликистозных яичников» . В Каррелл Д.Т., Петерсон К.М. (ред.). Репродуктивная эндокринология и бесплодие: интеграция современной клинической и лабораторной практики . Springer Science & Business Media. стр. 163–. ISBN  978-1-4419-1436-1 .
  108. ^ Диаманти-Кандаракис Э., Толис Г., Дулеба А.Дж. (1995). «Андрогены и терапевтические аспекты антиандрогенов у женщин». Журнал Общества гинекологических исследований . 2 (4): 577–592. дои : 10.1177/107155769500200401 . ПМИД   9420861 . S2CID   32242838 .
  109. ^ Jump up to: а б Барнер Р.Б., Эрманн Д.А., Розенфилд Р.Л. (18 мая 2010 г.). «Гиперандрогения, гирсутизм и синдром поликистозных яичников» . В Jameson JL, De Groot LJ (ред.). Эндокринология: взрослая и детская . Elsevier Науки о здоровье. стр. 2401–. ISBN  978-1-4557-1126-0 .
  110. ^ Гормоны – противоопухолевые препараты: достижения в исследованиях и применении: издание 2011 г.: ScholarlyPaper . Научные издания. 9 января 2012 г. стр. 9–. ISBN  978-1-4649-4785-8 .
  111. ^ Фео С (2009). «Новые низкомолекулярные антагонисты взаимодействия андрогенных рецепторов и корегуляторов транскрипции» . Мемфис, Теннесси: Детская исследовательская больница Святого Иуды. Архивировано из оригинала 11 июня 2017 г.
  112. ^ Jump up to: а б с д и ж г Ферр Би Джей (1997). «Относительная эффективность флутамида и Касодекса» . Эндокринный рак . 4 (2): 197–202. doi : 10.1677/erc.0.0040197 (неактивен 1 февраля 2024 г.). ISSN   1351-0088 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на февраль 2024 г. ( ссылка )
  113. ^ Нараян П., Трахтенберг Дж., Лепор Х., Дебрюйн Ф.М., Тевари А., Стоун Н. и др. (апрель 1996 г.). «Исследование зависимости эффекта дозы флутамида на доброкачественную гиперплазию предстательной железы: результаты многоцентрового исследования». Урология . 47 (4): 497–504. дои : 10.1016/S0090-4295(99)80484-1 . hdl : 2066/23543 . ПМИД   8638357 . S2CID   10400855 .
  114. ^ Аказа Х., Исака С., Усами М., Канетаке Х., Котаке Т., Койсо К. и др. (ноябрь 1996 г.). «Рекомендуемая доза флутамида при терапии агонистами ЛГ-РГ у пациентов с распространенным раком простаты». Международный журнал урологии . 3 (6): 468–471. дои : 10.1111/j.1442-2042.1996.tb00578.x . ПМИД   9170575 . S2CID   11365242 .
  115. ^ Шаин С.А., Хуот Р.И. (октябрь 1988 г.). «Антиандрогенные эффекты в моделях андроген-чувствительного рака». Журнал биохимии стероидов . 31 (4Б): 711–718. дои : 10.1016/0022-4731(88)90022-2 . ПМИД   3059063 .
  116. ^ Ферр Б.Дж., Валькачча Б., Карри Б., Вудберн-младший, Честерсон Дж., Такер Х. (июнь 1987 г.). «ICI 176,334: новый нестероидный периферически селективный антиандроген». Журнал эндокринологии . 113 (3): R7–R9. дои : 10.1677/joe.0.113R007 . ПМИД   3625091 .
  117. ^ Тойч Г., Губе Ф., Баттманн Т., Бонфилс А., Бушу Ф., Середе Э. и др. (январь 1994 г.). «Нестероидные антиандрогены: синтез и биологический профиль лигандов с высоким сродством к рецептору андрогенов». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 48 (1): 111–119. дои : 10.1016/0960-0760(94)90257-7 . ПМИД   8136296 . S2CID   31404295 .
  118. ^ Виннекер Р.К., Вагнер М.М., Батцольд Ф.Х. (декабрь 1989 г.). «Исследование механизма действия Win 49596: антагониста стероидных рецепторов андрогенов». Журнал биохимии стероидов . 33 (6): 1133–1138. дои : 10.1016/0022-4731(89)90420-2 . ПМИД   2615358 .
  119. ^ Jump up to: а б Луо С., Мартель С., Леблан Г., Кандас Б., Сингх С.М., Лабри С. и др. (1996). «Относительная эффективность флутамида и Касодекса: доклинические исследования». Эндокринный рак . 3 (3): 229–241. дои : 10.1677/erc.0.0030229 . ISSN   1351-0088 .
  120. ^ Аюб М., Левелл М.Дж. (август 1989 г.). «Влияние родственных кетоконазолу имидазольных препаратов и антиандрогенов на связывание [3H] R 1881 с рецептором простатических андрогенов и связывание [3H] 5 альфа-дигидротестостерона и [3H] кортизола с белками плазмы». Журнал биохимии стероидов . 33 (2): 251–255. дои : 10.1016/0022-4731(89)90301-4 . ПМИД   2788775 .
  121. ^ Кемппайнен Дж.А., Уилсон Э.М. (июль 1996 г.). «Агонистическая и антагонистическая активность гидроксифлутамида и Касодекса связана со стабилизацией андрогенных рецепторов». Урология . 48 (1): 157–163. дои : 10.1016/S0090-4295(96)00117-3 . ПМИД   8693644 .
  122. ^ Аюб М., Левелл MJ (июль 1987 г.). «Ингибирование активности 17-альфа-гидроксилазы и 17,20-лиазы яичка крысы антиандрогенами (флутамид, гидроксифлутамид, RU23908, ацетат ципротерона) in vitro». Журнал биохимии стероидов . 28 (1): 43–47. дои : 10.1016/0022-4731(87)90122-1 . ПМИД   2956461 .
  123. ^ Аюб М., Левелл М.Дж. (март 1990 г.). «Подавление уровня андрогенов в плазме антиандрогеном флутамидом у больных раком предстательной железы, получавших Золадекс, аналог ГнРГ». Клиническая эндокринология . 32 (3): 329–339. дои : 10.1111/j.1365-2265.1990.tb00874.x . ПМИД   2140542 . S2CID   22823754 .
  124. ^ Jump up to: а б Гао X, Се C, Ван Y, Луо Y, Ягай Т, Сунь Д и др. (ноябрь 2016 г.). «Антиандрогенный флутамид представляет собой новый лиганд арильного углеводородного рецептора, который нарушает гомеостаз желчных кислот у мышей посредством индукции Abcc4» . Биохимическая фармакология . 119 : 93–104. дои : 10.1016/j.bcp.2016.08.021 . ПМК   5061623 . ПМИД   27569425 .
  125. ^ Кох Д.С., Джанг Х.С., О'Доннелл Э.Ф., Пандж С., Коппарапу П.Р., Биссон В.Х. и др. (декабрь 2015 г.). «Антиандрогенный флутамид подавляет пролиферацию клеток гепатоцеллюлярной карциномы посредством индукции трансформирующего фактора роста-β1, опосредованной рецептором арилового углеводорода» . Онкоген . 34 (50): 6092–6104. дои : 10.1038/onc.2015.55 . ПМИД   25867062 .
  126. ^ ДеВита В.Т., Лоуренс Т.С., Розенберг С.А. (29 сентября 2015 г.). Лимфомы и лейкозы: Рак: принципы и практика онкологии . Уолтерс Клювер Здоровье. стр. 1029–. ISBN  978-1-4963-3828-0 .
  127. ^ Чжоу С.Ф., Ван Л.Л., Ди Ю.М., Сюэ CC, Дуань В., Ли К.Г. и др. (2008). «Субстраты и ингибиторы белков, связанных с множественной лекарственной устойчивостью человека, и их значение в разработке лекарств». Современная медицинская химия . 15 (20): 1981–2039. дои : 10.2174/092986708785132870 . ПМИД   18691054 .
  128. ^ Гживач М.Ю., Ян Дж.М., Хаит В.Н. (май 2003 г.). «Влияние белка множественной лекарственной устойчивости на транспорт антиандрогена флутамида». Исследования рака . 63 (10): 2492–2498. ПМИД   12750271 .
  129. ^ Jump up to: а б с «Ошибка» (PDF) .
  130. ^ Аналитические профили лекарственных веществ и вспомогательных веществ . Академическая пресса. 19 марта 2001 г., стр. 155–. ISBN  978-0-08-086122-7 .
  131. ^ Акоста В.Р. (1 октября 2009 г.). Основы LWW в области фармакологии для техников-фармацевтов . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 300 –. ISBN  978-0-7817-6624-1 .
  132. ^ Вейн А.Дж., Кавусси Л.Р., Новик А.К., Партин А.В. , Петерс Калифорния (25 августа 2011 г.). Урология Кэмпбелла-Уолша: Expert Consult Premium Edition: расширенные онлайн-функции и печать, набор из 4 томов . Elsevier Науки о здоровье. стр. 2939–. ISBN  978-1-4160-6911-9 .
  133. ^ Стабиле Р.Г., Дикс А.П. (2003). «Микромасштабный синтез и спектроскопический анализ флутамида, антиандрогенного препарата от рака простаты». Журнал химического образования . 80 (12): 1439. Бибкод : 2003ЖЧЭд..80.1439С . дои : 10.1021/ed080p1439 .
  134. ^ Jump up to: а б с Бейкер Дж.В., Бахман Г.Л., Шумахер И., Роман Д.П., Тарп А.Л. (январь 1967 г.). «Синтез и бактериостатическая активность некоторых нитротрифторметиланилидов». Журнал медицинской химии . 10 (1): 93–95. дои : 10.1021/jm00313a020 . ПМИД   6031711 .
  135. ^ Бандгар Б.П., Савант СС (2006). «Новый и граммовый зеленый синтез флутамида». Синтетические коммуникации . 36 (7): 859–864. дои : 10.1080/00397910500464848 . S2CID   98825198 .
  136. ^ DE 2130450 , Neri RO, Topliss JG, "Substituierte Anilide [Замещенные анилиды]", опубликовано 21 декабря 1972 г., передано Sherico Ltd.  
  137. ^ DE 2261293 , Gold EH, "Substituierte Imidate [Замещенные имидаты]", опубликованный 5 июля 1973 г., передан Sherico Ltd.  
  138. ^ Номер США 3847988 , Gold E, выдан в 1974 году, присвоен компаниям Merck Sharp и Dohme Corp.  
  139. ^ US 4144270 , Neri RO, Topliss JG, выдан в 1979 году, присвоен Merck Sharp и Dohme Corp.  
  140. ^ Терстон Д.Э. (10 октября 2005 г.). «Химиотерапия рака» . В Smith HJ, Williams G (ред.). Введение Смита и Уильямса в принципы разработки и действия лекарств (Четвертое изд.). ЦРК Пресс. стр. 489–. ISBN  978-0-203-30415-0 .
  141. ^ Войтискова М, Полачкова М, Виклицкий В, Ворачова Б, Хильгертова Ю (12 мая 2014 г.). «Сравнение биологических эффектов трех типов ингибиторов тестостерона на мышах». . В Беттчере Б. (ред.). Иммунологическое влияние на фертильность человека: материалы семинара по фертильности в репродукции человека, Университет Ньюкасла, Австралия, 11-13 июля 1977 г. Эльзевир Наука. стр. 167–. ISBN  978-1-4832-6895-8 .
  142. ^ Ирландские отчеты: содержащие отчеты о делах, рассмотренных и решенных в Апелляционном суде, Высоком суде, Суде по делам о банкротстве Ирландии и Ирландской земельной комиссии . Объединенный совет по юридической отчетности Ирландии. 1990. с. 501.
  143. ^ Издательство Уильяма Эндрю (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства, 3-е издание . Эльзевир. стр. 1695–. ISBN  978-0-8155-1856-3 .
  144. ^ Ирландские отчеты: содержащие отчеты о делах, рассмотренных и решенных в Апелляционном суде, Высоком суде, Суде по делам о банкротстве Ирландии и Ирландской земельной комиссии . Объединенный совет по юридической отчетности Ирландии. 1990. стр. 501–502.
  145. ^ Клив А., Фрицемайер К.Х., Хэндлер Б., Генрих Н., Мёллер С., Шведе В. и др. (2 октября 2012 г.). «Фармакология и клиническое применение модуляторов рецепторов половых стероидных гормонов» . В Регитц-Загросек В. (ред.). Половые и гендерные различия в фармакологии . Springer Science & Business Media. стр. 575–. ISBN  978-3-642-30725-6 .
  146. ^ Jump up to: а б Шарра Ф, Тоскано В, Конколино Дж, Ди Сильверио Ф (ноябрь 1990 г.). «Антиандрогены: клиническое применение». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 37 (3): 349–362. дои : 10.1016/0960-0760(90)90484-3 . ПМИД   2147859 . S2CID   20274398 .
  147. ^ Мотта Т., Магги Г., Перра М., Аццолари Э., Касацца С., Д'Альбертон А. (октябрь 1991 г.). «Флутамид в лечении гирсутизма». Международный журнал гинекологии и акушерства . 36 (2): 155–157. дои : 10.1016/0020-7292(91)90772-w . ПМИД   1683319 . S2CID   37481872 .
  148. ^ Мотта Т., Мэгги Дж., Д'Альбертон А. (сентябрь 1994 г.). «Флутамид и гирсутизм». Журнал эндокринологических исследований . 17 (8): 673. doi : 10.1007/BF03349685 . ПМИД   7868809 . S2CID   2237184 .
  149. ^ Беге ЖП, Бонне-Дельпон Д (2 июня 2008 г.). «Фторсодержащие препараты» . Биоорганическая и медицинская химия фтора . Джон Уайли и сыновья. стр. 327–. ISBN  978-0-470-28187-1 .
  150. ^ Jump up to: а б с д «Флутамид: использование, дозировка, побочные эффекты и предупреждения» .
  151. ^ Возианов А.Ф., Резников А.Г., Варга С.В. (1995). «Эндокринные изменения, лежащие в основе клинических эффектов лечения рака предстательной железы низкими дозами эстрогенов и антиандрогенов». Эндокринный регламент . 29 (1): 25–28. ISSN   0013-7200 .
  152. ^ Возианов О.Ф., Резников О.Г., Клименко И.О., Варга С.В., Синицын П.В., Чайковская Л.В. и др. (1996). «[Корреляция гормональных и клинических эффектов у больных раком предстательной железы, получающих лечение нифтолидом в сочетании с низкими дозами синэстрола]» [Корреляция гормональных и клинических эффектов у больных раком предстательной железы, получающих лечение нифтолидом в сочетании с низкими дозами синэстрола] синестрол]. Ликарская Справа (на украинском языке) (1–2): 107–110. ПМИД   9005063 .
  153. ^ Возианов А.Ф., Резников А.Г., Клименко И.А., Чайковская Л.В. (январь 1998 г.). «Преимущества лечения рака предстательной железы низкими дозами эстрогенов и антиандрогенов». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 358 (1): 532 ранда. ISSN   0028-1298 .
  154. ^ Резников А.Г., Чайковская Л.В. (январь 1998 г.). «Механизмы потенцирования эффекта низких доз эстрогенов на индуцированное флутамидом подавление нормальной и раковой простаты». Архив Наунина-Шмидеберга для фармакологии . 358 (1): 545 рандов. ISSN   0028-1298 .
  155. ^ Резников А.Г., Чайковская Л.В., Полякова Л.И. и др. (сентябрь 1999 г.). «Влияние комбинированного лечения нифтолидом и низкими дозами противоопухолевого эстрогенного препарата хлортрианизена на предстательную железу крыс» . Экспериментальная онкология . 21 (3–4): 269–273. ISSN   0204-3564 .
  156. ^ Эстерлинг Дж. Э. (февраль 1994 г.). «Эндокринная терапия симптоматической доброкачественной гиперплазии предстательной железы». Урология . 43 (2 Приложения): 7–16. дои : 10.1016/0090-4295(94)90212-7 . ПМИД   7509536 .
  157. ^ Стоун Н.Н. (октябрь 1989 г.). «Флутамид в лечении доброкачественной гипертрофии предстательной железы». Урология . 34 (4 приложения): 64–8, обсуждение 87–96. дои : 10.1016/0090-4295(89)90236-7 . ПМИД   2477936 .
  158. ^ Jump up to: а б Ли М., Шарифи Р. (апрель 1997 г.). «Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: рекомендации по диагностике и лечению». Анналы фармакотерапии . 31 (4): 481–486. дои : 10.1177/106002809703100415 . ПМИД   9101011 . S2CID   20498549 .
  159. ^ Jump up to: а б Хауэлл А., Додуэлл DJ, Андерсон Х (март 1990 г.). «Новые эндокринные подходы к раку молочной железы». Клиническая эндокринология и обмен веществ Байера . 4 (1): 67–84. дои : 10.1016/S0950-351X(05)80316-7 . ПМИД   1975167 .
  160. ^ Jump up to: а б Рахим Б., О'Риган Р. (февраль 2017 г.). «AR-сигнализация при раке молочной железы» . Раки . 9 (3): 21. дои : 10.3390/cancers9030021 . ПМК   5366816 . ПМИД   28245550 .
  161. ^ Чжао Т.П., Хэ Г.Ф. (февраль 1988 г.). «Клиническое исследование фазы II флутамида при лечении распространенного рака молочной железы». Тумори . 74 (1): 53–56. дои : 10.1177/030089168807400109 . ПМИД   3354065 . S2CID   12506218 .
  162. ^ Перро DJ, Логан Д.М., Стюарт DJ, Брэмвелл В.Х., Патерсон А.Х., Эйзенхауэр Э.А. (сентябрь 1988 г.). «Исследование фазы II флутамида у пациентов с метастатическим раком молочной железы. Исследование группы клинических испытаний Национального института рака Канады». Исследуемые новые лекарства . 6 (3): 207–210. дои : 10.1007/BF00175399 . ПМИД   3192386 . S2CID   46483946 .
  163. ^ Ву Ю, СП Вадгама (апрель 2017 г.). «Андрогеновый рецептор как потенциальная мишень для лечения рака молочной железы» . Международный журнал исследований рака и молекулярных механизмов . 3 (1). дои : 10.16966/2381-3318.129 . ПМЦ   5412726 . ПМИД   28474005 .
  164. ^ Нэссен С., Хиршберг А.Л. (2011). «Половые гормоны и аппетит у женщин: внимание к нервной булимии». Справочник по поведению, еде и питанию . стр. 1759–1767. дои : 10.1007/978-0-387-92271-3_114 . ISBN  978-0-387-92270-6 .
  165. ^ МакЭлрой С.Л., Герджикова А.И., Мори Н., О'Мелия А.М. (октябрь 2012 г.). «Современные варианты фармакотерапии нервной булимии и компульсивного переедания». Экспертное заключение по фармакотерапии . 13 (14): 2015–2026. дои : 10.1517/14656566.2012.721781 . ПМИД   22946772 . S2CID   1747393 .
  166. ^ Бергман Л., Эрикссон Э. (август 1996 г.). «Заметное уменьшение симптомов у двух женщин с нервной булимией, получавших антагонист тестостероновых рецепторов флутамид». Acta Psychiatrica Scandinavica . 94 (2): 137–139. дои : 10.1111/j.1600-0447.1996.tb09838.x . ПМИД   8883576 . S2CID   20033667 .
  167. ^ Сундблад С., Ланден М., Эрикссон Т., Бергман Л., Эрикссон Э. (февраль 2005 г.). «Эффекты антагониста андрогенов флутамида и ингибитора обратного захвата серотонина циталопрама при нервной булимии: плацебо-контролируемое пилотное исследование». Журнал клинической психофармакологии . 25 (1): 85–88. дои : 10.1097/01.jcp.0000150222.31007.a9 . ПМИД   15643104 . S2CID   45297334 .
  168. ^ Jump up to: а б с Номани Х., Мохаммадпур А.Х., Моаллем С.М., ЯзданАбад М.Дж., Баррето Г.Е., Сахебкар А. (декабрь 2019 г.). «Антиандрогенные препараты в лечении обсессивно-компульсивного расстройства: систематический обзор». Современная медицинская химия . 27 (40): 6825–6836. дои : 10.2174/0929867326666191209142209 . ПМИД   31814547 . S2CID   208956450 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Flutamide&oldid=1223451486"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 34776c2e9d46f5cd36678d8a26371365__1715484720
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/34/65/34776c2e9d46f5cd36678d8a26371365.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Flutamide - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)