Спироренон
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.070.679 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 24 Н 28 О 3 |
| Молярная масса | 364.485 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Спироренон ( МНН ) (кодовое название разработки ZK-35973 ) представляет собой стероидный антиминералокортикоид группы спиролактонов , который никогда не поступал на рынок. [ 1 ] [ 2 ] В исследованиях на животных спироренон обладает в 5–8 раз большей антиминералокортикоидной активностью, чем спиронолактон . [ 3 ] Первоначальное открытие спироренона было признано большим успехом, поскольку со времен спиронолактона в 1957 году не было разработано ни одного соединения с большей антиминералокортикоидной активностью. [ 4 ] Более того, сам спироренон практически не имеет сродства к андрогенным рецепторам , а его прогестагенная активность демонстрирует видовые различия: она несколько выше, чем у спиронолактона у кроликов, но отсутствует у мышей и крыс. [ 3 ] Таким образом, он был охарактеризован как высокоэффективный антиминералокортикоид с гораздо меньшим количеством гормональных побочных эффектов по сравнению со спиронолактоном. [ 4 ]
В клинических исследованиях было обнаружено, что спироренон в 4–10 раз эффективнее спиронолактона в качестве антиминералокортикоида и считается наиболее активным антиминералокортикоидом, обнаруженным на сегодняшний день. [ 3 ] Однако по счастливой случайности и неожиданно было обнаружено, что в ходе клинических исследований низкие дозы спироренона снижали уровень тестостерона у мужчин. [ 4 ] [ 5 ] Было установлено, что это происходит из-за метаболического превращения спироренона в дроспиренон (1,2-дигидроспироренон) под действием фермента Δ . 1 -гидраза — трансформация, которая происходит только у обезьян и людей. [ 4 ] [ 5 ] В отличие от спироренона, дроспиренон оказался высокоэффективным прогестином и антиандрогеном в дополнение к антиминералокортикоиду. [ 5 ] с 8-кратной эффективностью спиронолактона как антиминералокортикоида и в 0,3 раза большей эффективностью ципротерона ацетата как антиандрогена. [ 6 ] Впоследствии исследования спироренона были прекращены, и был разработан дроспиренон, который в конечном итоге стал использоваться в качестве противозачаточного средства . [ 4 ] [ 5 ]
Синтез
[ редактировать ]
7-гидроксилирование 15,16β-циклопропан-андростенолона PC13075949 (1). Хотя эта трансформация также осуществлялась химическими средствами, микробиологическое окисление Botryodiplodia malorum, по-видимому, превосходит PC44520204 (2). Ацилирование пивалиновым ангидридом происходит избирательно по 3-гидроксильной группе [82543-09-7] (). Эпоксидирование с помощью третичного бутилгидропероксида (tbhp) и ацетилацетоната ванадила дает исключительно β-эпоксид [82544-13-6] (3). Оставшийся гидроксил затем замещается хлором с помощью трифенилфосфина и четыреххлористого углерода, PC13075960 (4). Последовательное восстановительное элиминирование с последующим омылением дает аллиловый спирт [82543-15-5] (5). Реакция с реагентом Симмонса-Смита дает соответствующий циклопропан [82543-16-6] (6), стереохимия которого определяется соседней гидроксильной группой. Присоединение дианиона из пропаргилового спирта к карбонильной группе в положении 17 добавляет необходимые атомы углерода для будущего лактона [82543-17-7] (7). Алкиновая связь дважды восстанавливается каталитическим гидрированием [82543-18-8] (8). Окисление, опосредованное хлорхроматом пиридиния (PCC), превращает первичный спирт в кислоту, тогда как вторичный спирт C3 окисляется до β-гидроксикетона (9). Карбоновая кислота лактонизируется до gbl-кольца, а дегидратация 5β-гидроксильной группы приводит к образованию сопряженного енона (10). Дегидрирование с помощью DDQ приводит к образованию олефина C1=C2 с образованием спироренона.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Элкс Дж. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. стр. 1112–. ISBN 978-1-4757-2085-3 .
- ^ Мортон И.К., Холл Дж.М. (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. стр. 106–. ISBN 978-94-011-4439-1 .
- ^ Jump up to: а б с Джеймс В.Х., Паскуалини-младший (22 октября 2013 г.). Гормональные стероиды: материалы шестого международного конгресса по гормональным стероидам . Эльзевир Наука. стр. 776–. ISBN 978-1-4831-9067-9 .
- ^ Jump up to: а б с д и Фишер Дж., Ганеллин Ч.Р. (13 декабря 2006 г.). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. стр. 396–. ISBN 978-3-527-60749-5 .
- ^ Jump up to: а б с д Фишер Дж., Ротелла Д.П. (4 мая 2015 г.). Успешное открытие лекарств . Джон Уайли и сыновья. стр. 8–. ISBN 978-3-527-33685-2 .
- ^ Поллоу К., Юхем М., Элгер В., Якоби Н., Хоффманн Г., Мёбус В. (декабрь 1992 г.). «Дигидроспироренон (ZK30595): новый синтетический прогестаген - характеристика связывания с различными рецепторными белками». Контрацепция . 46 (6): 561–74. дои : 10.1016/0010-7824(92)90121-9 . ПМИД 1493716 .
- ^ Серраделл, Миннесота; Робинсон, CP; Кастер, Дж.; Спироренон. Наркотики Фут 1985, 10, 6, 478.
- ^ Биттлер, Дитер; Хофмейстер, Гельмут; Лоран, Генри; Никиш, Клаус; Николсон, Роберт; Петцольдт, Карл; Вихерт, Рудольф (1982). «Синтез спироренона? Новый высокоактивный антагонист альдостерона». Международное издание «Прикладная химия» на английском языке. 21 (9): 696–697. doi:10.1002/anie.198206961.
- ^ Биттлер, Дитер; Хофмейстер, Гельмут; Лоран, Генри; Никиш, Клаус; Петцольдт, Карл; и др. Прикладная химия, 1982, вып. 94, №9 с. 718-719.
- ^ , DE2922500 (1980); CA, 95, 25402г (синтезатор, уу)
- ^ Рудольф Вихерт и др. US4291029 (1981 г., Bayer Pharma AG).
- ^ Романо, Андреа; Романо, Диего; Рэгг, Энцио; Константино, Франческа; Ленна, Роберто; Гандольфи, Рафаэлла; Молинари, Франческо (2006). «Стероидное гидроксилирование с помощью Botryodiplodia malorum и Colletotrichum lini». Стероиды. 71 (6): 429–434. doi:10.1016/j.steroids.2006.01.014.
- ^ Краузе, W. eta/, J. Chromatogr., 1982, 230, 37 (ВЭЖХ).
 | Эта статья стероидах незавершена . о Вы можете помочь Википедии, расширив ее . |