МК-0773
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | ПФ-05314882; N-(3 H -Имидазо(4,5-b)пиридин-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид |
| Маршруты администрация | Через рот |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 27 Ч 34 Ф Н 5 О 2 |
| Молярная масса | 479.600 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
MK-0773 , также известный как PF-05314882 , представляет собой стероидный перорально активный селективный модулятор андрогенных рецепторов (SARM), который разрабатывался компаниями Merck и GTx для лечения саркопении (потеря мышечной массы) у женщин и мужчин. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Клинические испытания саркопении начались в конце 2007 года, но сотрудничество между Merck и GTx закончилось в начале 2010 года, и вскоре после этого GTx прекратила разработку MK-0773. [ 2 ] МК-0773 был разработан как более совершенный вариант родственного соединения TFM-4AS-1 . [ 4 ]
МК-0773 представляет собой 4-азастероид. [ 5 ] и мощный и селективный агонист рецептора андрогена (AR). [ 1 ] Он связывается с AR с EC 50 6,6 нМ и является частичным агонистом в модуляции трансактивации AR с IP 25 нМ и E max 78%, имеет TRAF2 E max 29% и N/C-взаимодействие. (связанный с вирилизацией) контрскриновый анализ E max 2%. [ 1 ] То есть он вызывает активацию промотора, но практически незначительно индуцирует взаимодействие N/C. [ 1 ] Сообщается, что MK-0773 в четыре раза более эффективен, чем тестостерон . в качестве агониста AR [ 2 ] Препарат является селективным и не связывается с другими рецепторами стероидных гормонов , такими как рецепторы прогестерона или рецепторы глюкокортикоидов , и не оказывает существенного ингибирования ( 5α-редуктазы IC 50 > 10 мкМ). [ 1 ] Кроме того, он не ароматизируется и, следовательно, не имеет потенциала для эстрогенных эффектов или побочных эффектов , таких как гинекомастия . [ 6 ] МК-0773 оказывал аналогичное воздействие на липидный обмен по сравнению с ДГТ, включая снижение общего холестерина и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) аналогичной величины. [ 1 ]
МК-0773 проявляет тканеселективное андрогенное действие in vivo на животных. [ 1 ] Он увеличивает мышечную массу тела с максимальным анаболическим эффектом, который составляет примерно 80% от эффекта дигидротестостерона (ДГТ). [ 1 ] Однако он имел менее 5% эффекта ДГТ на массу матки , примерно от 30 до 50% увеличения площади сальных желез, вызванного ДГТ, и увеличивал вес семенных пузырьков на 12% от веса ДГТ в начале беременности. оценена самая высокая дозировка. [ 4 ] [ 1 ] Он также оказал меньшее воздействие на предстательную железу . [ 1 ] значительного увеличения экспрессии шести генов- кандидатов, связанных с вирилизацией . Не наблюдалось [ 7 ] Таким образом, МК-0773 демонстрирует профиль анаболического SARM с ограниченным воздействием на сальные железы и репродуктивные ткани у животных и пониженной склонностью к вирилизации. [ 1 ]
В клинических исследованиях на людях МК-0773 вызывал анаболизм у женщин и мужчин, не оказывая при этом никакого или очень незначительного воздействия на сальные железы, эндометрий или предстательную железу после 12 недель лечения. [ 1 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] В клинических исследованиях также наблюдалось снижение общего холестерина и ЛПВП. [ 1 ] МК-0773 вызывал значительное увеличение мышечной массы тела у пожилых (≥65 лет) женщин с саркопенией и умеренной физической дисфункцией. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Он также увеличил мышечную силу по сравнению с плацебо , но это не достигло статистической значимости . [ 10 ] [ 12 ] MK-0773 был связан с повышенным уровнем ферментов печени . В клинических исследованиях [ 10 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Шмидт А., Киммел Д.Б., Бай С., Скафонас А., Ратледж С., Фогель Р.Л. и др. (май 2010 г.). «Открытие селективного модулятора андрогенных рецепторов MK-0773 с использованием рациональной стратегии разработки, основанной на дифференциальных транскрипционных требованиях для андрогенного анаболизма и репродуктивной физиологии» . Журнал биологической химии . 285 (22): 17054–17064. дои : 10.1074/jbc.M109.099002 . ПМК 2878020 . ПМИД 20356837 .
- ^ Jump up to: а б с Ньютон DE (26 ноября 2013 г.). «Проблемы, противоречия и решения» . Стероиды и допинг в спорте: Справочник: Справочник . АВС-КЛИО. стр. 85–. ISBN 978-1-61069-314-1 .
- ^ «МК 0773» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Jump up to: а б Чжан X, Суй Z (февраль 2013 г.). «Расшифровка парадигмы селективных модуляторов андрогенных рецепторов». Экспертное мнение о лекарствах . 8 (2): 191–218. дои : 10.1517/17460441.2013.741582 . ПМИД 23231475 .
- ^ Лагойда А., Кюне Д., Круг О., Томас А., Виггер Т., Карст У. и др. (2016). «Идентификация выбранных in vitro метаболитов фазы I стероидного селективного модулятора андрогенных рецепторов МК-0773 для целей допинг-контроля». Европейский журнал масс-спектрометрии . 22 (2): 49–59. дои : 10.1255/ejms.1415 . ПМИД 27419898 . S2CID 207191784 .
- ^ Стох С.А., Фридман Э.Дж., Чжоу Ю., Чжу Х., Ларсон П., Бинковиц Б. и др. (июнь 2010 г.). «Биомаркеры костного метаболизма и уровни свободного эстрадиола (E2) в сыворотке у медицинских кастрированных пожилых мужчин, получавших лечение MK-0773 (MK), тестостероном (T) или плацебо (PBO) в течение 12 недель». Эндокринные обзоры . 31 (3): С48.
- ^ Jump up to: а б Стох С.А. (31 января 2011 г.). «Заболевания костей: практические примеры трансляционной медицины» . В Литтман Б.Х., Кришна Р. (ред.). Трансляционная медицина и открытие лекарств . Издательство Кембриджского университета. стр. 136–. дои : 10.1017/CBO9780511976087.007 . ISBN 978-1-139-49872-2 .
- ^ Сточ С.А., Фридман Э.Дж., Чжу Х., Сюй Ю., Вонг П., Чаппелл Д.Л. и др. (2008). 12-недельное фармакокинетическое и фармакодинамическое (PD) исследование MK-0773 у здоровых субъектов в постменопаузе (PMP). 90-е ежегодное собрание Эндокринного общества, 12–15 июня, Сан-Франциско, Калифорния. Абст. ИЛИ35–33.
- ^ Сточ С.А. и др. (2009) 91-е ежегодное собрание Эндокринного общества, Вашингтон, округ Колумбия Абст. С21–24.
- ^ Jump up to: а б с Папаниколау Д.А., Атер С.Н., Чжу Х., Чжоу Ю., Луткевич Дж., Скотт Б.Б., Чендлер Дж. (2013). «Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы IIA для изучения эффективности и безопасности селективного модулятора андрогенных рецепторов (SARM), MK-0773 у женщин-участниц с саркопенией» . Журнал питания, здоровья и старения . 17 (6): 533–543. дои : 10.1007/s12603-013-0335-x . ПМИД 23732550 . S2CID 42439768 .
- ^ Басуальто-Аларкон К., Варела Д., Дюран Дж., Маасс Р., Эстрада М. (2014). «Саркопения и андрогены: связь между патологией и лечением» . Границы эндокринологии . 5 : 217. дои : 10.3389/fendo.2014.00217 . ISBN 9781771883719 . ПМК 4270249 . ПМИД 25566189 .
- ^ Jump up to: а б Макдональд Н. (23 апреля 2015 г.). «Потеря веса и аппетита при раке» . В Голландии Дж.К., Брейтбарт В.С., Якобсен П.Б., Бутов П.Н., Лоскальцо М.Дж., МакКоркл Р. (ред.). Психоонкология . Издательство Оксфордского университета. стр. 242–. ISBN 978-0-19-936331-5 .