5α-дигидронорэтистерон

5α-дигидронорэтистерон
Клинические данные
Другие имена	5α-DHNET; 5α-Дигидро-НЕТ; дигидронорэтистерон; дигидронорэтиндрон; ДХНЕТ; 17α-этинил-5α-дигидро-19-нортестостерон; 17α-этинил-5α-эстран-17β-ол-3-он; СТС-737; НСК-85401; 19-Нор-5α,17α-прегн-20-ин-17-ол-3-он
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	52-79-9 ;
ПабХим CID	63023 ;
ХимическийПаук	56721 ;
НЕКОТОРЫЙ	2ДД235ДД5С ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ3273987 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID30966327 ;
Химические и физические данные
Формула	С 20 Н 28 О 2
Молярная масса	300.442 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ

5α-Дигидронорэтистерон ( 5α-DHNET , дигидронорэтистерон , -5α-дигидро-19-нортестостерон или 17α-этинил-5α-эстран-17β-ол-3-он ) является основным активным метаболитом норэтистерона 17α- этинил (норэтиндрон). ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Норэтистерон представляет собой прогестин с дополнительной слабой андрогенной и эстрогенной активностью. ^{[ 1 ]} 5α-DHNET образуется из норэтистерона под действием 5α-редуктазы в печени и других тканях . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Фармакология

В отличие от норэтистерона, который является чисто прогестагенным, 5α-DHNET обладает как прогестагенной , так и выраженной антипрогестагенной активностью, демонстрируя профиль прогестагенной активности, аналогичный профилю селективного модулятора рецептора прогестерона (SPRM). ^{[ 4 ]} Более того, сродство 5α-DHNET к рецептору прогестерона (PR) значительно снижено по сравнению со сродством норэтистерона и составляет всего 25% от сродства прогестерона (по сравнению с 150% для норэтистерона). ^{[ 1 ]}

5α-DHNET демонстрирует более высокое сродство к андрогенному рецептору (AR) по сравнению с норэтистероном, примерно 27% от сродства сильнодействующего андрогена метриболона (по сравнению с 15% для норэтистерона). ^{[ 1 ]} Однако, хотя 5α-DHNET имеет более высокое сродство к AR, чем норэтистерон, он значительно снижает и фактически почти полностью устраняет андрогенную активность по сравнению с норэтистероном в биоанализах на грызунах . ^{[ 2 ]}^{[ 5 ]} Аналогичные результаты наблюдались для этистерона (17α-этинилтестостерона) и его 5α-восстановленного метаболита, тогда как 5α-восстановление увеличивало как сродство к AR, так и андрогенную активность тестостерона и нандролона (19-нортестостерона) в биоанализах на грызунах. ^{[ 5 ]} Таким образом, очевидно, что этинильная группа C17α норэтистерона ответственна за потерю андрогенности при 5α-восстановлении. ^{[ 5 ]} Сообщалось, что вместо андрогенной активности 5α-DHNET обладает некоторой антиандрогенной активностью. ^{[ 6 ]}

Было обнаружено, что норэтистерон и 5α-DHNET действуют как слабые необратимые ингибиторы ароматазы (K _i = 1,7 мкМ и 9,0 мкМ соответственно). ^{[ 7 ]} Однако требуемые концентрации, вероятно, слишком высоки, чтобы быть клинически значимыми при типичных дозах норэтистерона. ^{[ 1 ]} 5α-DHNET был специально оценен и оказался селективным в ингибировании ароматазы 17α и не влияет на другие стероидогенеза ферменты , такие как фермент расщепления боковой цепи холестерина (P450scc), -гидроксилаза / 17,20-лиаза , 21-гидроксилаза. , или 11β-гидроксилаза . ^{[ 7 ]} Поскольку он не ароматизируется (и, следовательно, не может трансформироваться в эстрогенный метаболит), в отличие от норэтистерона, 5α-DHNET был предложен в качестве потенциального терапевтического средства при лечении , положительного по рецептору эстрогена (ER) рака молочной железы . ^{[ 7 ]}

v
т
и
Относительное сродство (%) норэтистерона , метаболитов и пролекарств
Сложный	Тип ^а	PR Tooltip Рецептор прогестерона	AR Tooltip Андрогенный рецептор	Подсказка ER Рецептор эстрогена	GR Tooltip Глюкокортикоидный рецептор	MR Tooltip Минералокортикоидный рецептор	SHBG Подсказка Глобулин, связывающий половые гормоны	CBG Tooltip Кортикостероидсвязывающий глобулин
Norethisterone	–	67–75	15	0	0–1	0–3	16	0
5α-Dihydronorethisterone	Metabolite	25	27	0	0	?	?	?
3α,5α-Tetrahydronorethisterone	Metabolite	1	0	0–1	0	?	?	?
3α,5β-Tetrahydronorethisterone	Metabolite	?	0	0	?	?	?	?
3β,5α-Tetrahydronorethisterone	Metabolite	1	0	0–8	0	?	?	?
Ethinylestradiol	Metabolite	15–25	1–3	112	1–3	0	0.18	0
Norethisterone acetate	Prodrug	20	5	1	0	0	?	?
Norethisterone enanthate	Prodrug	?	?	?	?	?	?	?
Noretynodrel	Prodrug	6	0	2	0	0	0	0
Etynodiol	Prodrug	1	0	11–18	0	?	?	?
Etynodiol diacetate	Prodrug	1	0	0	0	0	?	?
Lynestrenol	Prodrug	1	1	3	0	0	?	?
Notes: Values are percentages (%). Reference ligands (100%) were promegestone for the PRTooltip progesterone receptor, metribolone for the ARTooltip androgen receptor, estradiol for the ERTooltip estrogen receptor, dexamethasone for the GRTooltip glucocorticoid receptor, aldosterone for the MRTooltip mineralocorticoid receptor, dihydrotestosterone for SHBGTooltip sex hormone-binding globulin, and cortisol for CBGTooltip Corticosteroid-binding globulin. Footnotes: ^a = Active or inactive metabolite, prodrug, or neither of norethisterone. Sources: See template.

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Куль Х. (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875 . ПМИД 16112947 . S2CID 24616324 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Фрагкаки А.Г., Анжелис Ю.С., Куппарис М., Цантили-Какулиду А., Кокотос Г., Георгакопулос С. (февраль 2009 г.). «Структурные характеристики анаболических андрогенных стероидов, способствующие связыванию с андрогенными рецепторами и их анаболической и андрогенной активности. Применяемые модификации структуры стероидов». Стероиды . 74 (2): 172–197. doi : 10.1016/j.steroids.2008.10.016 . ПМИД 19028512 . S2CID 41356223 . Многие синтетические стероиды с высокой миотрофической активностью проявляют миотрофно-андрогенную диссоциацию, поскольку из-за изменений, вносимых в структуру кольца А, они, вероятно, не будут субстратами для 5α-редуктаз [85]. 5α-редукция не всегда усиливает андрогенную активность, несмотря на высокую RBA андрогенов к АР. Так обстоит дело с норэтистероном (рис. 1, 34), синтетическим производным 19-нор-17α-этинилтестостерона, который также подвергается ферментативно-опосредованному 5α-восстановлению и оказывает мощное андрогенное действие на органы-мишени. 5α-восстановленный норэтистерон демонстрирует более высокое связывание AR, но демонстрирует значительно более низкую андрогенную активность, чем неизмененный норэтистерон [102,103].
^ Jump up to: ^а ^б Федотов В.П., Гудошников В.И., Куришко А.И. (1988). «[Влияние синтетических аналогов половых стероидных гормонов на секреторную и пролиферативную активность аденогипофиза in vivo и in vitro у крыс]». Фармакология и токсикология . 51 (5): 57–61. ПМИД 3208885 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с , Цао, округ Колумбия (июнь 1985 г.). «[Антипрогестагенное действие 5-альфа-дигидронорэтистерона]». Чжунго Яо Ли Сюэ Бао = Acta Pharmacologica Sinica (на китайском языке) Чу Ю.Х., Ли QA, Чжао З.Ф., Чжоу Ю.П. . . 125–129
^ Jump up to: ^а ^б ^с Лемус А.Е., Энрикес Х., Гарсия Г.А., Грильаска И., Перес-Паласиос Г. (январь 1997 г.). «5-альфа-восстановление норэтистерона повышает его аффинность связывания с рецепторами андрогенов, но снижает его андрогенную активность». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 60 (1–2): 121–129. дои : 10.1016/s0960-0760(96)00172-0 . ПМИД 9182866 . S2CID 33771349 .
^ Камишке А., Нишлаг Е (январь 2004 г.). «Прогресс на пути к гормональной мужской контрацепции». Тенденции в фармакологических науках . 25 (1): 49–57. дои : 10.1016/j.tips.2003.11.009 . ПМИД 14723979 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Ямамото Т., Тамура Т., Китаваки Дж., Осава Ю., Окада Х. (июнь 1994 г.). «Суицидальная инактивация ароматазы в плаценте человека и лейомиоме матки 5-альфа-дигидронорэтиндроном, метаболитом норэтиндрона, и его влияние на ферменты, продуцирующие стероиды». Европейский журнал эндокринологии . 130 (6): 634–640. дои : 10.1530/axis.0.1300634 . ПМИД 8205267 .

[pmid16112947-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Куль Х. (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875 . ПМИД 16112947 . S2CID 24616324 .

[pmid19028512-2] Jump up to: ^а ^б ^с Фрагкаки А.Г., Анжелис Ю.С., Куппарис М., Цантили-Какулиду А., Кокотос Г., Георгакопулос С. (февраль 2009 г.). «Структурные характеристики анаболических андрогенных стероидов, способствующие связыванию с андрогенными рецепторами и их анаболической и андрогенной активности. Применяемые модификации структуры стероидов». Стероиды . 74 (2): 172–197. doi : 10.1016/j.steroids.2008.10.016 . ПМИД 19028512 . S2CID 41356223 . Многие синтетические стероиды с высокой миотрофической активностью проявляют миотрофно-андрогенную диссоциацию, поскольку из-за изменений, вносимых в структуру кольца А, они, вероятно, не будут субстратами для 5α-редуктаз [85]. 5α-редукция не всегда усиливает андрогенную активность, несмотря на высокую RBA андрогенов к АР. Так обстоит дело с норэтистероном (рис. 1, 34), синтетическим производным 19-нор-17α-этинилтестостерона, который также подвергается ферментативно-опосредованному 5α-восстановлению и оказывает мощное андрогенное действие на органы-мишени. 5α-восстановленный норэтистерон демонстрирует более высокое связывание AR, но демонстрирует значительно более низкую андрогенную активность, чем неизмененный норэтистерон [102,103].

[pmid3208885-3] Jump up to: ^а ^б Федотов В.П., Гудошников В.И., Куришко А.И. (1988). «[Влияние синтетических аналогов половых стероидных гормонов на секреторную и пролиферативную активность аденогипофиза in vivo и in vitro у крыс]». Фармакология и токсикология . 51 (5): 57–61. ПМИД 3208885 .

[pmid2934946-4] Jump up to: ^а ^б ^с , Цао, округ Колумбия (июнь 1985 г.). «[Антипрогестагенное действие 5-альфа-дигидронорэтистерона]». Чжунго Яо Ли Сюэ Бао = Acta Pharmacologica Sinica (на китайском языке) Чу Ю.Х., Ли QA, Чжао З.Ф., Чжоу Ю.П. . . 125–129

[pmid9182866-5] Jump up to: ^а ^б ^с Лемус А.Е., Энрикес Х., Гарсия Г.А., Грильаска И., Перес-Паласиос Г. (январь 1997 г.). «5-альфа-восстановление норэтистерона повышает его аффинность связывания с рецепторами андрогенов, но снижает его андрогенную активность». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 60 (1–2): 121–129. дои : 10.1016/s0960-0760(96)00172-0 . ПМИД 9182866 . S2CID 33771349 .

[KamischkeNieschlag2004-6] Камишке А., Нишлаг Е (январь 2004 г.). «Прогресс на пути к гормональной мужской контрацепции». Тенденции в фармакологических науках . 25 (1): 49–57. дои : 10.1016/j.tips.2003.11.009 . ПМИД 14723979 .

[pmid8205267-7] Jump up to: ^а ^б ^с Ямамото Т., Тамура Т., Китаваки Дж., Осава Ю., Окада Х. (июнь 1994 г.). «Суицидальная инактивация ароматазы в плаценте человека и лейомиоме матки 5-альфа-дигидронорэтиндроном, метаболитом норэтиндрона, и его влияние на ферменты, продуцирующие стероиды». Европейский журнал эндокринологии . 130 (6): 634–640. дои : 10.1530/axis.0.1300634 . ПМИД 8205267 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]