CYP17A1

CYP17A1
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	3RUK, 3SWZ, 4NKV, 4NKW, 4NKX, 4NKY, 4NKZ
Идентификаторы
Псевдонимы	CYP17A1 , CPT7, CYP17, P450C17, S17AH, цитохром P450, семейство 17, член 1 подсемейства A
Внешние идентификаторы	Опустить : 609300 ; МГИ : 88586 ; Гомологен : 73875 ; Генные карты : CYP17A1 ; ОМА : CYP17A1 – ортологи
Номер ЕС	1.14.14.32 1.14.14.19, 1.14.14.32
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 10 (human)
End	102,837,472 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 19 (mouse)
End	46,661,611 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	right adrenal gland; ; right adrenal cortex; ; left adrenal cortex; ; human kidney; ; right testis; ; right uterine tube; ; right lobe of liver; ; left testis; ; right coronary artery; ; left lobe of thyroid gland;
	Top expressed in
	Gonadal ridge; ; Leydig cell; ; spermatocyte; ; seminiferous tubule; ; adrenal cortex; ; placenta; ; theca folliculi; ; epithelium of epididymis; ; lip; ; decidua;
	More reference expression data
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	iron ion binding; oxygen binding; metal ion binding; steroid 17-alpha-monooxygenase activity; monooxygenase activity; heme binding; oxidoreductase activity, acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen; lyase activity; oxidoreductase activity; 17-alpha-hydroxyprogesterone aldolase activity;
Cellular component	endoplasmic reticulum membrane; membrane; axon; neuronal cell body; endoplasmic reticulum;
Biological process	progesterone metabolic process; androgen biosynthetic process; glucocorticoid biosynthetic process; sterol metabolic process; hormone biosynthetic process; steroid biosynthetic process; steroid metabolic process; sex differentiation;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	1586
	13074
	ENSG00000148795
	ENSMUSG00000003555
	P05093
	P27786
	НМ_000102
	НМ_007809
	НП_000093
	НП_031835
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Стероид 17-альфа-гидроксилаза/17,20-лиаза
Стероид 17-альфа-гидроксилаза/17,20-лиаза
Идентификаторы
Номер ЕС.	1.14.14.19
Номер CAS.	9029-67-8
Альт. имена	P450c17, CYP17A1, стероид 17-альфа-гидроксилаза/17,20-лиаза, CYPXVII, цитохром P450 17A1, цитохром p450 XVIIA1, цитохром P450-C17, цитохром P450, семейство 17, подсемейство A, полипептид 1, стероид 17-альфа-монооксигеназа, цитохром P450c17, 4.1.2.30, 17-альфа-гидроксипрогестерональдолаза, цитохром P450, подсемейство XVII (стероид 17-альфа-гидроксилаза), стероид 17-альфа-гидроксилаза/17,20-лиаза, IPR033282
Базы данных
ИнтЭнк	вид IntEnz
БРЕНДА	БРЕНДА запись
ЭксПАСи	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	КЕГГ запись
МетаЦик	метаболический путь
ПРЯМОЙ	профиль
PDB Структуры	RCSB PDB PDBe PDBsum
PMC
показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Цитохром P450 17A1 ( стероид 17α-монооксигеназа , 17α-гидроксилаза , 17-альфа-гидроксилаза , 17,20-лиаза , 17,20-десмолаза ) — фермент типа гидроксилазы , который у человека кодируется геном на CYP17A1 хромосоме 10. . ^{[ 5 ]} Он повсеместно экспрессируется во многих тканях и типах клеток, включая сетчатую и пучковую зону (но не клубочковую зону ) коры надпочечников , а также ткани гонад . ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Он обладает активностью как 17α-гидроксилазы, так и 17,20-лиазы и является ключевым ферментом в стероидогенном пути, который производит прогестины , минералокортикоиды , глюкокортикоиды , андрогены и эстрогены . Более конкретно, фермент действует на прегненолон и прогестерон , добавляя гидроксильную (-OH) группу в положение углерода 17 (C17) кольца D стероида (активность 17α-гидроксилазы, EC 1.14.14.19 ), или действует на 17α-гидроксипрогестерон. и 17α-гидроксипрегненолон для отщепления боковой цепи от стероидного ядра (активность 17,20- лиазы , EC 1.14.14.32 ). ^{[ 7 ]}

Структура

Ген

Ген CYP17A1 расположен на хромосоме 10 в участке 10q24.3 и содержит 8 экзонов . ^{[ 5 ]} этого Длина кДНК гена составляет 1527 пар оснований . ^{[ 8 ]} Этот ген кодирует члена цитохрома P450 суперсемейства ферментов . Белки цитохрома P450 обычно рассматриваются как монооксигеназы , которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина , стероидов и других липидов , включая замечательный разрыв углерод-углеродной связи, катализируемый этим ферментом.

Ген CYP17A1 также может содержать варианты, связанные с повышенным риском развития ишемической болезни сердца . ^{[ 9 ]}^{[ нужен неосновной источник ]}

Белок

CYP17A1 представляет собой белок массой 57,4 кДа , принадлежащий семейству цитохрома P450. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Белок, кодируемый его кДНК, состоит из 508 аминокислотных остатков . Как фермент, CYP17A1 обладает активным центром , который связывается с простетической группой гема и катализирует реакции биосинтеза. ^{[ 8 ]} Основываясь на своей известной структуре, будучи связанным с двумя стероидными ингибиторами, абиратероном и галетероном , CYP17A1 обладает канонической складкой цитохрома P450, присутствующей в других сложных ферментах P450, которые участвуют в стероидогенезе или метаболизме холестерина , хотя он ориентирует стероидные лиганды по отношению к спиралям F и G. перпендикулярно группе гема, а не β1-листу. ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}

Выражение

Экспрессия CYP17A1 была обнаружена во всех традиционных стероидогенных тканях , за исключением плаценты , включая сетчатую и пучковую зоны , коры надпочечников клетках Лейдига семенников . , клетках яичников текальных и, в последнее время, в лютеинизированных тканях гранулезные клетки в фолликулах яичников . ^{[ 14 ]} Помимо классической стероидогенной ткани, CYP17A1 также был обнаружен в сердце , почках и жировой ткани . ^{[ 14 ]} У плода CYP17A1 обнаружен в почках, тимусе и селезенке . ^{[ 14 ]}

Функция

CYP17A1 является членом цитохрома P450 суперсемейства ферментов , локализованных в эндоплазматической сети . Белки этого семейства представляют собой монооксигеназы, которые катализируют синтез холестерина , стероидов и других липидов и участвуют в метаболизме лекарств. ^{[ 5 ]} CYP17A1 обладает как 17α-гидроксилазной активностью ( EC 1.14.14.19 ), так и 17,20-лиазной активностью ( EC 1.14.14.32 ). 17α-гидроксилазная активность CYP17A1 необходима для выработки глюкокортикоидов, таких как кортизол, но как гидроксилазная, так и 17,20-лиазная активность CYP17A1 необходимы для производства андрогенных и эстрогенных половых стероидов путем превращения 17α-гидроксипрегненолона в дегидроэпиандростерон. ДГЭА) . ^{[ 15 ]} Мутации в этом гене связаны с изолированным дефицитом стероид-17α-гидроксилазы, дефицитом 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы, псевдогермафродитизмом и гиперплазией надпочечников . ^{[ 5 ]}

Кроме того, активность 17,20-лиазы зависит от оксидоредуктазы цитохрома P450 (POR), цитохрома b5 (CYB5) и фосфорилирования . ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}^{[ 18 ]} Цитохром b5 действует как посредник 17,20-лиазной активности CYP17A1 и может отдавать второй электрон некоторым P450. У людей производство тестостерона через прегненолон в 17-OHPreg и DHEA с помощью CYP17A1 требует POR. ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]} Белок CYP17A1 человека фосфорилируется по остаткам серина и треонина с помощью цАМФ-зависимой протеинкиназы . Фосфорилирование белка увеличивает активность 17,20-лиазы, а дефосфорилирование практически устраняет эту активность. ^{[ 18 ]}

Клиническое значение

Мутации в этом гене связаны с редкими формами врожденной гиперплазии надпочечников , в частности с дефицитом 17α-гидроксилазы/дефицитом 17,20-лиазы и изолированным дефицитом 17,20-лиазы . ^{[ 21 ]}

У человека ген CYP17A1 в значительной степени связан с эндокринными эффектами и метаболизмом стероидных гормонов. ^{[ 22 ]}^{[ 23 ]}^{[ 24 ]} Кроме того, мутации в гене CYP17A1 связаны с редкими формами врожденной гиперплазии надпочечников , в частности с дефицитом 17α-гидроксилазы/дефицитом 17,20-лиазы и изолированным дефицитом 17,20-лиазы. В целом, CYP17A1 является важной мишенью для ингибирования при лечении рака простаты, поскольку он вырабатывает андроген, необходимый для роста опухолевых клеток. ^{[ 25 ]}^{[ 26 ]} Снижение активности фермента CYP17A1 связано с бесплодием вследствие гипогонадотропного гипогонадизма. У женщин задерживается фолликулогенез, а у мужчин - атрофия яичек с пролиферацией интерстициальных клеток и остановкой сперматогенеза. Хотя в целом наблюдается ановуляция, есть сообщения о женщинах с дефицитом 17α-гидроксилазы, у которых наступило спонтанное менархе с циклическими менструациями. ^{[ 27 ]}

Клинический маркер

Многолокусное исследование оценки генетического риска, основанное на комбинации 27 локусов, включая ген CYP17A1, выявило лиц с повышенным риском как возникновения, так и рецидивов ишемической болезни сердца, а также увеличило клиническую пользу от терапии статинами. Исследование было основано на групповом исследовании на уровне сообщества (исследование «Диета Мальмё и рак») и четырех дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях когорт первичной профилактики (JUPITER и ASCOT) и когорт вторичной профилактики (CARE и PROVE IT-TIMI 22). ^{[ 9 ]}

Как мишень для наркотиков

Ингибиторы CYP17A1

В настоящее время, ^{[ когда? ]} FDA одобрило только один ингибитор CYP17A1, абиратерон, который содержит стероидный каркас, аналогичный эндогенным субстратам CYP17A1. Абиратерон структурно похож на субстраты других ферментов цитохрома P450, участвующих в стероидогенезе, и их вмешательство может стать причиной побочных эффектов. Ожидается, что использование нестероидных каркасов позволит разработать соединения, которые более избирательно взаимодействуют с CYP17A1. ^{[ 26 ]} Мощные ингибиторы фермента CYP17A1 обеспечивают последнюю линию защиты от эктопического андрогенеза при распространенном раке простаты. ^{[ 28 ]}

Препарат абиратерона ацетат , который используется для лечения резистентного к кастрации рака простаты , блокирует биосинтез андрогенов, ингибируя фермент CYP17A1. Абиратерона ацетат связывается с активным центром фермента. ^{[ 29 ]} и координирует железо гема через его пиридиновый азот, имитируя субстрат. ^{[ 30 ]}

С 2014 года галетерон проходит III фазу клинических испытаний при лечении резистентного к кастрации рака простаты . ^{[ 31 ]}

Кетоконазол — старый ингибитор CYP17A1 , который в настоящее время мало используется. Однако кетоконазол конкурентно ингибирует CYP17A1, поэтому его эффективность будет зависеть от концентрации кетоконазола. В этом отличие от абиратерона ацетата , который навсегда (а не конкурентно) отключает CYP17A1, как только тот связывается с ним.

Севитронел (VT-464) — новый ингибитор CYP17A1 , целью которого является избежание одновременного применения глюкокортоидной терапии. ^{[ 32 ]} В 2010-х годах он прошел различные этапы клинических исследований и доклинических моделей в качестве препарата против рака простаты или рака молочной железы. ^{[ 33 ]}^{[ 34 ]}

Стероидогенез

Дополнительные изображения

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000148795 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000003555 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д «Цитохром P450 семейства 17 CYP17A1, член 1 подсемейства A [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 23 июня 2015 г. Проверено 27 сентября 2016 г.
^ «BioGPS – ваша генная портальная система» . biogps.org . Архивировано из оригинала 20 августа 2011 г. Проверено 11 октября 2016 г.
^ Jump up to: ^а ^б Булпаеп Э.Л., Борон, ВФ (2005). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Сент-Луис, Миссури: Эльзевир Сондерс. п. 1180. ИСБН 1-4160-2328-3 .
^ Jump up to: ^а ^б Васайтис Т.С., Бруно Р.Д., Ньяр В.К. (май 2011 г.). «Ингибиторы CYP17 для лечения рака простаты» . Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 125 (1–2): 23–31. дои : 10.1016/j.jsbmb.2010.11.005 . ПМК 3047603 . ПМИД 21092758 .
^ Jump up to: ^а ^б Мега Дж.Л., Ститциел Н.О., Смит Дж.Г., Чесман Д.И., Колфилд М., Девлин Дж.Дж. и др. (июнь 2015 г.). «Генетический риск, события ишемической болезни сердца и клиническая польза терапии статинами: анализ исследований первичной и вторичной профилактики» . Ланцет . 385 (9984): 2264–2271. дои : 10.1016/S0140-6736(14)61730-X . ПМЦ 4608367 . ПМИД 25748612 .
^ «CYP17A1 — стероидная 17-альфа-гидроксилаза/17,20-лиаза — Homo sapiens (человек) — ген и белок CYP17A1» . www.uniprot.org . Архивировано из оригинала 12 октября 2016 г. Проверено 11 октября 2016 г.
^ Эстрада Д.Ф., Лоуренс Дж.С., Скотт Э.Э. (февраль 2016 г.). «Взаимодействие цитохрома P450 17A1 с FMN-доменом его редуктазы по данным ЯМР» . Журнал биологической химии . 291 (8): 3990–4003. дои : 10.1074/jbc.M115.677294 . ПМЦ 4759177 . ПМИД 26719338 .
^ ДеВор Н.М., Скотт Э.Э. (январь 2012 г.). «Структуры цитохрома Р450 17А1 с препаратами рака простаты абиратероном и ТОК-001» . Природа . 482 (7383): 116–119. Бибкод : 2012Natur.482..116D . дои : 10.1038/nature10743 . ПМЦ 3271139 . ПМИД 22266943 .
^ Петрунак Э.М., ДеВор Н.М., Порубский П.Р., Скотт Э.Э. (ноябрь 2014 г.). «Структуры стероидогенного цитохрома Р450 17А1 человека с субстратами» . Журнал биологической химии . 289 (47): 32952–32964. дои : 10.1074/jbc.M114.610998 . ПМК 4239641 . ПМИД 25301938 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Сторбек К.Х., Сварт П., Африкандер Д., Конради Р., Лоу Р., Сварт А.С. (апрель 2011 г.). «16α-гидроксипрогестерон: происхождение, биосинтез и взаимодействие с рецепторами». Молекулярная и клеточная эндокринология . 336 (1–2): 92–101. дои : 10.1016/j.mce.2010.11.016 . ПМИД 21095220 . S2CID 5503049 .
^ ДеВор Н.М., Скотт Э.Э. (январь 2012 г.). «Структуры цитохрома Р450 17А1 с препаратами рака простаты абиратероном и ТОК-001» . Природа . 482 (7383): 116–119. Бибкод : 2012Natur.482..116D . дои : 10.1038/nature10743 . ПМЦ 3271139 . ПМИД 22266943 .
^ Удхане С.С., Дик Б., Ху Кью, Хартманн Р.В., Пандей А.В. (сентябрь 2016 г.). «Специфичность ингибиторов CYP17A1 против рака простаты на биосинтез андрогенов» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 477 (4): 1005–1010. дои : 10.1016/j.bbrc.2016.07.019 . ПМИД 27395338 .
^ Пандей А.В., Миллер В.Л. (апрель 2005 г.). «Регуляция активности 17,20-лиазы с помощью цитохрома b5 и серинового фосфорилирования P450c17» . Журнал биологической химии . 280 (14): 13265–13271. дои : 10.1074/jbc.M414673200 . ПМИД 15687493 .
^ Jump up to: ^а ^б Чжан Л.Х., Родригес Х., Оно С., Миллер В.Л. (ноябрь 1995 г.). «Сериновое фосфорилирование человеческого P450c17 увеличивает активность 17,20-лиазы: последствия для адренархе и синдрома поликистозных яичников» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (23): 10619–10623. Бибкод : 1995PNAS...9210619Z . дои : 10.1073/pnas.92.23.10619 . ПМК 40663 . ПМИД 7479852 .
^ Фуками М., Хомма К., Хасегава Т., Огата Т. (апрель 2013 г.). «Черный путь биосинтеза дигидротестостерона: последствия для нормального и аномального полового развития человека» . Динамика развития . 242 (4): 320–329. дои : 10.1002/dvdy.23892 . ПМИД 23073980 . S2CID 44702659 .
^ Масютин М., Ядав М. (2023). «Альтернативные пути андрогенов» . Викижурнал медицины . 10 : X. doi : 10.15347/WJM/2023.003 . S2CID 257943362 .
^ «Ген Энтреза: цитохром P450 CYP17A1, семейство 17, подсемейство А, полипептид 1» . Архивировано из оригинала 7 марта 2010 г. Проверено 30 августа 2017 г.
^ Ма Ю.Н., Цао С.И., Ван К.В., Гуй В.Дж., Чжу Г.Н. (октябрь 2016 г.). «Влияние азоциклотина на транскрипцию генов и метаболом стероидов оси гипоталамо-гипофиз-гонады и их влияние на репродукцию у рыбок данио (Danio rerio)». Водная токсикология . 179 : 55–64. дои : 10.1016/j.aquatox.2016.08.006 . ПМИД 27571716 .
^ Лежандр А., Эли С., Рамамбасон С., Маненс Л., Суиди М., Фромант П. и др. (август 2016 г.). «Эндокринное влияние пожизненного воздействия низких доз обедненного урана на функции яичек у взрослых крыс» (PDF) . Токсикология . 368–369: 58–68. Бибкод : 2016Toxgy.368...58L . дои : 10.1016/j.tox.2016.08.014 . ПМИД 27544493 . Архивировано (PDF) из оригинала 2 февраля 2024 г. Проверено 2 февраля 2024 г.
^ Ядав Р., Петрунак Э.М., Эстрада Д.Ф., Скотт Э.Э. (февраль 2017 г.). «Структурные данные о функции стероидогенного цитохрома P450 17A1» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 441 : 68–75. дои : 10.1016/j.mce.2016.08.035 . ПМЦ 5235955 . ПМИД 27566228 .
^ Костин В.А., Золотцев В.А., Кузиков А.В., Масамрех Р.А., Шумянцева В.В., Веселовский А.В. и др. (ноябрь 2016 г.). «Оксазолинильные производные [17(20)E]-21-норпрегнена, различающиеся строением колец A и B. Легкий синтез и ингибирование каталитической активности CYP17A1». Стероиды . 115 : 114–122. doi : 10.1016/j.steroids.2016.06.002 . ПМИД 27505042 . S2CID 205256638 .
^ Jump up to: ^а ^б Бономо С., Хансен Ч., Петрунак Э.М., Скотт Э.Э., Стиришав Б., Йоргенсен Ф.С. и др. (июль 2016 г.). «Перспективные инструменты исследования рака простаты: селективные нестероидные ингибиторы цитохрома P450 17A1» . Научные отчеты . 6 : 29468. Бибкод : 2016NatSR...629468B . дои : 10.1038/srep29468 . ПМЦ 4942611 . ПМИД 27406023 .
^ Акьен П., Акьен М. (ноябрь 2020 г.). «Нарушения полового развития: классификация, обзор и влияние на фертильность» . Журнал клинической медицины . 9 (11): 3555. doi : 10.3390/jcm9113555 . ПМЦ 7694247 . ПМИД 33158283 .
^ Бордо Б.М., Чулла Д.А., Каллахан Б.П. (сентябрь 2016 г.). «Белки ежа потребляют стероидные антагонисты CYP17A1: потенциальное терапевтическое значение при распространенном раке простаты» . ХимМедХим . 11 (18): 1983–1986. дои : 10.1002/cmdc.201600238 . ПМЦ 5588864 . ПМИД 27435344 .
^ Фернандес-Кансио М., Каматс Н., Флюк С.Э., Залевски А., Дик Б., Фрей Б.М. и др. (апрель 2018 г.). «Механизм двойной активности человеческого CYP17A1 и связывания с препаратом против рака простаты абиратероном, выявленный новой мутацией V366M, вызывающей дефицит 17,20 лиазы» . Фармацевтика . 11 (2): 37. дои : 10.3390/ph11020037 . ПМК 6027421 . ПМИД 29710837 .
^ ВВП : 3рук ; ДеВор Н.М., Скотт Э.Э. (январь 2012 г.). «Структуры цитохрома Р450 17А1 с препаратами рака простаты абиратероном и ТОК-001» . Природа . 482 (7383): 116–119. Бибкод : 2012Natur.482..116D . дои : 10.1038/nature10743 . ПМЦ 3271139 . ПМИД 22266943 .
^ «Переформулированный галетерон компании Tokai Pharmaceuticals демонстрирует значительное снижение уровня ПСА у пациентов с поздними стадиями рака простаты» (пресс-релиз). Токай Фармасьютикалс. 29 января 2014 г. ^{[ постоянная мертвая ссылка ]}
^ Bird IM, Abbott DH (октябрь 2016 г.). «Охота на селективный ингибитор 17,20-лиазы; изучение уроков природы» . Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 163 : 136–146. дои : 10.1016/j.jsbmb.2016.04.021 . ПМК 5046225 . ПМИД 27154414 . VT464 — еще одно недавно разработанное соединение, которое, как предполагается, действует как селективный ингибитор лиазы, и в открытом доступе доступны более полные данные, подтверждающие это утверждение. Обзор опубликованных предварительных данных показывает, что IC50 активности лиазы человеческого CYP17 в десять раз ниже, чем активность гидроксилазы 15, а у приматов, не являющихся человеком, VT464 был способен подавлять циркулирующий тестостерон так же эффективно, как абиратерон, но с минимальным снижением уровня кортизола (оставшимся на уровне 82% контроля по сравнению с контролем). только до 9% при приеме абератерона) и без сопутствующего повышения уровня прегненолона, прогестерона и минералокортикоидов в противном случае наблюдалось при применении абиратерона. Как и Галатерон, VT464 также используется в клинических исследованиях без одновременного применения преднизолона. Вместе с явным отсутствием подавления циркулирующего кортизола у приматов, кроме человека, эти данные доказывают, что VT464 действительно может быть селективным ингибитором 17,20-лиазы.
^ Мадан Р.А., Шмидт К.Т., Карзай Ф., Пер С.Дж., Кордес Л.М., Чау Ч.Х. и др. (август 2020 г.). «Фаза 2 исследования севитеронела (INO-464) у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты после лечения энзалутамидом» . Клинический рак мочеполовой системы . 18 (4): 258–267.e1. дои : 10.1016/j.clgc.2019.11.002 . ПМЦ 7415516 . ПМИД 32327394 .
^ Пер С.Дж., Шмидт К.Т., Киндрик Дж.Д., Эйснер Дж.Р., Браун В.В., Баскин-Бей Е. и др. (октябрь 2019 г.). «Популяционный фармакокинетический анализ перорального ингибитора лиазы CYP17 и андрогенного рецептора севитеронела у пациентов с распространенным/метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы или раком молочной железы» . Химиотерапия и фармакология рака . 84 (4): 759–770. дои : 10.1007/s00280-019-03908-0 . ПМК 8132106 . ПМИД 31367790 . S2CID 199056344 .

Дальнейшее чтение

Миура К., Ясуда К., Янасэ Т., Ямакита Н., Сасано Х., Навата Х. и др. (октябрь 1996 г.). «Мутация гена цитохрома P-45017 альфа (CYP17) у японского пациента, у которого ранее сообщалось о гиперальдостеронизме, реагирующем на глюкокортикоиды: с обзором японских пациентов с мутациями CYP17» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 81 (10): 3797–3801. дои : 10.1210/jcem.81.10.8855840 . ПМИД 8855840 .
Миллер В.Л., Геллер Д.Х., Охус Р.Дж. (1999). «Молекулярные основы изолированного дефицита 17,20-лиазы». Эндокринные исследования . 24 (3–4): 817–825. дои : 10.3109/07435809809032692 . ПМИД 9888582 .
Штраус Дж. Ф. (ноябрь 2003 г.). «Некоторые новые мысли о патофизиологии и генетике синдрома поликистозных яичников». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 997 (1): 42–48. Бибкод : 2003NYASA.997...42S . дои : 10.1196/анналы.1290.005 . ПМИД 14644808 . S2CID 23559461 .
Хайдер С.М., Патель Дж.С., Пуджари К.С., Нидл С. (июль 2010 г.). «Молекулярное моделирование комплексов ингибиторов и динамики активного центра цитохрома P450 C17, мишени для терапии рака простаты». Журнал молекулярной биологии . 400 (5): 1078–1098. дои : 10.1016/j.jmb.2010.05.069 . ПМИД 20595043 .

Внешние ссылки

CYP17A1+белок+человеческий в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
человека CYP17A1 Расположение генома и страница сведений о гене CYP17A1 в браузере генома UCSC .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000148795 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000003555 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[:0-5] Jump up to: ^а ^б ^с ^д «Цитохром P450 семейства 17 CYP17A1, член 1 подсемейства A [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 23 июня 2015 г. Проверено 27 сентября 2016 г.

[6] «BioGPS – ваша генная портальная система» . biogps.org . Архивировано из оригинала 20 августа 2011 г. Проверено 11 октября 2016 г.

[isbn1-4160-2328-3-7] Jump up to: ^а ^б Булпаеп Э.Л., Борон, ВФ (2005). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Сент-Луис, Миссури: Эльзевир Сондерс. п. 1180. ИСБН 1-4160-2328-3 .

[:1-8] Jump up to: ^а ^б Васайтис Т.С., Бруно Р.Д., Ньяр В.К. (май 2011 г.). «Ингибиторы CYP17 для лечения рака простаты» . Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 125 (1–2): 23–31. дои : 10.1016/j.jsbmb.2010.11.005 . ПМК 3047603 . ПМИД 21092758 .

[ReferenceA-9] Jump up to: ^а ^б Мега Дж.Л., Ститциел Н.О., Смит Дж.Г., Чесман Д.И., Колфилд М., Девлин Дж.Дж. и др. (июнь 2015 г.). «Генетический риск, события ишемической болезни сердца и клиническая польза терапии статинами: анализ исследований первичной и вторичной профилактики» . Ланцет . 385 (9984): 2264–2271. дои : 10.1016/S0140-6736(14)61730-X . ПМЦ 4608367 . ПМИД 25748612 .

[10] «CYP17A1 — стероидная 17-альфа-гидроксилаза/17,20-лиаза — Homo sapiens (человек) — ген и белок CYP17A1» . www.uniprot.org . Архивировано из оригинала 12 октября 2016 г. Проверено 11 октября 2016 г.

[11] Эстрада Д.Ф., Лоуренс Дж.С., Скотт Э.Э. (февраль 2016 г.). «Взаимодействие цитохрома P450 17A1 с FMN-доменом его редуктазы по данным ЯМР» . Журнал биологической химии . 291 (8): 3990–4003. дои : 10.1074/jbc.M115.677294 . ПМЦ 4759177 . ПМИД 26719338 .

[12] ДеВор Н.М., Скотт Э.Э. (январь 2012 г.). «Структуры цитохрома Р450 17А1 с препаратами рака простаты абиратероном и ТОК-001» . Природа . 482 (7383): 116–119. Бибкод : 2012Natur.482..116D . дои : 10.1038/nature10743 . ПМЦ 3271139 . ПМИД 22266943 .

[13] Петрунак Э.М., ДеВор Н.М., Порубский П.Р., Скотт Э.Э. (ноябрь 2014 г.). «Структуры стероидогенного цитохрома Р450 17А1 человека с субстратами» . Журнал биологической химии . 289 (47): 32952–32964. дои : 10.1074/jbc.M114.610998 . ПМК 4239641 . ПМИД 25301938 .

[pmid21095220-14] Jump up to: ^а ^б ^с Сторбек К.Х., Сварт П., Африкандер Д., Конради Р., Лоу Р., Сварт А.С. (апрель 2011 г.). «16α-гидроксипрогестерон: происхождение, биосинтез и взаимодействие с рецепторами». Молекулярная и клеточная эндокринология . 336 (1–2): 92–101. дои : 10.1016/j.mce.2010.11.016 . ПМИД 21095220 . S2CID 5503049 .

[15] ДеВор Н.М., Скотт Э.Э. (январь 2012 г.). «Структуры цитохрома Р450 17А1 с препаратами рака простаты абиратероном и ТОК-001» . Природа . 482 (7383): 116–119. Бибкод : 2012Natur.482..116D . дои : 10.1038/nature10743 . ПМЦ 3271139 . ПМИД 22266943 .

[16] Удхане С.С., Дик Б., Ху Кью, Хартманн Р.В., Пандей А.В. (сентябрь 2016 г.). «Специфичность ингибиторов CYP17A1 против рака простаты на биосинтез андрогенов» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 477 (4): 1005–1010. дои : 10.1016/j.bbrc.2016.07.019 . ПМИД 27395338 .

[17] Пандей А.В., Миллер В.Л. (апрель 2005 г.). «Регуляция активности 17,20-лиазы с помощью цитохрома b5 и серинового фосфорилирования P450c17» . Журнал биологической химии . 280 (14): 13265–13271. дои : 10.1074/jbc.M414673200 . ПМИД 15687493 .

[ReferenceB-18] Jump up to: ^а ^б Чжан Л.Х., Родригес Х., Оно С., Миллер В.Л. (ноябрь 1995 г.). «Сериновое фосфорилирование человеческого P450c17 увеличивает активность 17,20-лиазы: последствия для адренархе и синдрома поликистозных яичников» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (23): 10619–10623. Бибкод : 1995PNAS...9210619Z . дои : 10.1073/pnas.92.23.10619 . ПМК 40663 . ПМИД 7479852 .

[19] Фуками М., Хомма К., Хасегава Т., Огата Т. (апрель 2013 г.). «Черный путь биосинтеза дигидротестостерона: последствия для нормального и аномального полового развития человека» . Динамика развития . 242 (4): 320–329. дои : 10.1002/dvdy.23892 . ПМИД 23073980 . S2CID 44702659 .

[wj-20] Масютин М., Ядав М. (2023). «Альтернативные пути андрогенов» . Викижурнал медицины . 10 : X. doi : 10.15347/WJM/2023.003 . S2CID 257943362 .

[21] «Ген Энтреза: цитохром P450 CYP17A1, семейство 17, подсемейство А, полипептид 1» . Архивировано из оригинала 7 марта 2010 г. Проверено 30 августа 2017 г.

[22] Ма Ю.Н., Цао С.И., Ван К.В., Гуй В.Дж., Чжу Г.Н. (октябрь 2016 г.). «Влияние азоциклотина на транскрипцию генов и метаболом стероидов оси гипоталамо-гипофиз-гонады и их влияние на репродукцию у рыбок данио (Danio rerio)». Водная токсикология . 179 : 55–64. дои : 10.1016/j.aquatox.2016.08.006 . ПМИД 27571716 .

[23] Лежандр А., Эли С., Рамамбасон С., Маненс Л., Суиди М., Фромант П. и др. (август 2016 г.). «Эндокринное влияние пожизненного воздействия низких доз обедненного урана на функции яичек у взрослых крыс» (PDF) . Токсикология . 368–369: 58–68. Бибкод : 2016Toxgy.368...58L . дои : 10.1016/j.tox.2016.08.014 . ПМИД 27544493 . Архивировано (PDF) из оригинала 2 февраля 2024 г. Проверено 2 февраля 2024 г.

[24] Ядав Р., Петрунак Э.М., Эстрада Д.Ф., Скотт Э.Э. (февраль 2017 г.). «Структурные данные о функции стероидогенного цитохрома P450 17A1» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 441 : 68–75. дои : 10.1016/j.mce.2016.08.035 . ПМЦ 5235955 . ПМИД 27566228 .

[25] Костин В.А., Золотцев В.А., Кузиков А.В., Масамрех Р.А., Шумянцева В.В., Веселовский А.В. и др. (ноябрь 2016 г.). «Оксазолинильные производные [17(20)E]-21-норпрегнена, различающиеся строением колец A и B. Легкий синтез и ингибирование каталитической активности CYP17A1». Стероиды . 115 : 114–122. doi : 10.1016/j.steroids.2016.06.002 . ПМИД 27505042 . S2CID 205256638 .

[Bonomo_2016-26] Jump up to: ^а ^б Бономо С., Хансен Ч., Петрунак Э.М., Скотт Э.Э., Стиришав Б., Йоргенсен Ф.С. и др. (июль 2016 г.). «Перспективные инструменты исследования рака простаты: селективные нестероидные ингибиторы цитохрома P450 17A1» . Научные отчеты . 6 : 29468. Бибкод : 2016NatSR...629468B . дои : 10.1038/srep29468 . ПМЦ 4942611 . ПМИД 27406023 .

[pmid33158283-27] Акьен П., Акьен М. (ноябрь 2020 г.). «Нарушения полового развития: классификация, обзор и влияние на фертильность» . Журнал клинической медицины . 9 (11): 3555. doi : 10.3390/jcm9113555 . ПМЦ 7694247 . ПМИД 33158283 .

[28] Бордо Б.М., Чулла Д.А., Каллахан Б.П. (сентябрь 2016 г.). «Белки ежа потребляют стероидные антагонисты CYP17A1: потенциальное терапевтическое значение при распространенном раке простаты» . ХимМедХим . 11 (18): 1983–1986. дои : 10.1002/cmdc.201600238 . ПМЦ 5588864 . ПМИД 27435344 .

[29] Фернандес-Кансио М., Каматс Н., Флюк С.Э., Залевски А., Дик Б., Фрей Б.М. и др. (апрель 2018 г.). «Механизм двойной активности человеческого CYP17A1 и связывания с препаратом против рака простаты абиратероном, выявленный новой мутацией V366M, вызывающей дефицит 17,20 лиазы» . Фармацевтика . 11 (2): 37. дои : 10.3390/ph11020037 . ПМК 6027421 . ПМИД 29710837 .

[pmid22266943-30] ВВП : 3рук ; ДеВор Н.М., Скотт Э.Э. (январь 2012 г.). «Структуры цитохрома Р450 17А1 с препаратами рака простаты абиратероном и ТОК-001» . Природа . 482 (7383): 116–119. Бибкод : 2012Natur.482..116D . дои : 10.1038/nature10743 . ПМЦ 3271139 . ПМИД 22266943 .

[Tokai2014-31] «Переформулированный галетерон компании Tokai Pharmaceuticals демонстрирует значительное снижение уровня ПСА у пациентов с поздними стадиями рака простаты» (пресс-релиз). Токай Фармасьютикалс. 29 января 2014 г. ^{[ постоянная мертвая ссылка ]}

[pmid27154414-32] Bird IM, Abbott DH (октябрь 2016 г.). «Охота на селективный ингибитор 17,20-лиазы; изучение уроков природы» . Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 163 : 136–146. дои : 10.1016/j.jsbmb.2016.04.021 . ПМК 5046225 . ПМИД 27154414 . VT464 — еще одно недавно разработанное соединение, которое, как предполагается, действует как селективный ингибитор лиазы, и в открытом доступе доступны более полные данные, подтверждающие это утверждение. Обзор опубликованных предварительных данных показывает, что IC50 активности лиазы человеческого CYP17 в десять раз ниже, чем активность гидроксилазы 15, а у приматов, не являющихся человеком, VT464 был способен подавлять циркулирующий тестостерон так же эффективно, как абиратерон, но с минимальным снижением уровня кортизола (оставшимся на уровне 82% контроля по сравнению с контролем). только до 9% при приеме абератерона) и без сопутствующего повышения уровня прегненолона, прогестерона и минералокортикоидов в противном случае наблюдалось при применении абиратерона. Как и Галатерон, VT464 также используется в клинических исследованиях без одновременного применения преднизолона. Вместе с явным отсутствием подавления циркулирующего кортизола у приматов, кроме человека, эти данные доказывают, что VT464 действительно может быть селективным ингибитором 17,20-лиазы.

[pmid32327394-33] Мадан Р.А., Шмидт К.Т., Карзай Ф., Пер С.Дж., Кордес Л.М., Чау Ч.Х. и др. (август 2020 г.). «Фаза 2 исследования севитеронела (INO-464) у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты после лечения энзалутамидом» . Клинический рак мочеполовой системы . 18 (4): 258–267.e1. дои : 10.1016/j.clgc.2019.11.002 . ПМЦ 7415516 . ПМИД 32327394 .

[pmid31367790-34] Пер С.Дж., Шмидт К.Т., Киндрик Дж.Д., Эйснер Дж.Р., Браун В.В., Баскин-Бей Е. и др. (октябрь 2019 г.). «Популяционный фармакокинетический анализ перорального ингибитора лиазы CYP17 и андрогенного рецептора севитеронела у пациентов с распространенным/метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы или раком молочной железы» . Химиотерапия и фармакология рака . 84 (4): 759–770. дои : 10.1007/s00280-019-03908-0 . ПМК 8132106 . ПМИД 31367790 . S2CID 199056344 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

v т и Цитохромы , оксигеназы : цитохром P450 (большинство принадлежит EC 1.14)
CYP1	A1 A2 A5 B1
CYP2	A6 A7 A13 B6 C8 C9 C18 C19 D6 E1 F1 J2 R1 S1 U1 W1
CYP3 (CYP3A)	A4 A5 A7 A37 A43
CYP4	A11 A22 B1 F2 F3 F8 F11 F12 F22 V2 X1 Z1
CYP5-20	CYP5 (A1) CYP6 (G1, M2) CYP7 (A1, B1) CYP8 (A1, B1) CYP9 CYP10 CYP11 (A1, A2, B1, B2, B3, C1) CYP12 CYP13 CYP14 CYP15 CYP16 CYP17 (A1) CYP18 CYP19 (A1) CYP20 (A1)
CYP21-49	CYP21 (A2) CYP22 (A1) CYP23 CYP24 (A1) CYP25 CYP26 (A1, B1, C1) CYP27 (A1, B1, C1) CYP28 (A1) CYP29 CYP35 (B1) CYP39 (A1) CYP46 (A1)
CYP51-69	CYP51 (A1, F1) CYP52 CYP53 A1 CYP55 A1 CYP56 A1 CYP61
CYP71-99	CYP71 (C1, C2, C3, C4, Z6, AJ4, AV1, BA1) CYP72A1 CYP73A1 CYP74 (D1) CYP75 (A1, B1) CYP76 (B6, M7) CYP79 (A1, A2, B1, B2, B3, D1, D2, D3, D4) CYP80 (A1, B1, G2) CYP81 (E1, E3, E7, E9) CYP88D6 CYP90C1 CYP93E1 CYP97C1 CYP99A3
CYP101-281	CYP101A1 CYP102A1 CYP105 A1 D7 CYP106A2 CYP107 A1 G1 CYP109 B1 E1 CYP111 CYP113A1 CYP119A1 CYP123 CYP125A1 CYP139 CYP147 CYP152 A1 B1 CYP154C3 CYP158A CYP161C CYP170 A1 B1 CYP176A1 CYP183A CYP197 CYP199A2 CYP255A
CYP301-499	CYP303A1 CYP305 M2 Halloween genes ( CYP302A1, CYP306A1, CYP307A1, CYP307A2, CYP314A1, CYP315A1) CYP318A1
CYP501-699	CYP503 CYP504B1
CYP701-999	CYP704B22 CYP710 CYP720A1

v т и Оксидоредуктазы : диоксигеназы , включая стероидные гидроксилазы ( EC 1.14)
1.14.11: 2-oxoglutarate	Prolyl hydroxylase HIF prolyl-hydroxylase EGLN1 EGLN2 EGLN3 P4HTM Lysyl hydroxylase AlkB ALKBH1 FTO
1.14.13: NADH or NADPH	Flavin-containing monooxygenase FMO1 FMO2 FMO3 FMO4 FMO5 Nitric oxide synthase NOS1 NOS2 NOS3 Cholesterol 7 alpha-hydroxylase Methane monooxygenase 3A4 14α-demethylase 24-hydroxycholesterol 7α-hydroxylase
1.14.14: reduced flavin or flavoprotein	19A1 2D6 2E1
1.14.15: reduced iron–sulfur protein	11B1 11B2 11A1
1.14.16: reduced pteridine (BH4 dependent)	Phenylalanine hydroxylase Tyrosine hydroxylase Tryptophan hydroxylase
1.14.17: reduced ascorbate	Dopamine beta-hydroxylase
1.14.18-19: other	Tyrosinase Stearoyl-CoA desaturase-1
1.14.99 - miscellaneous	Cyclooxygenase Heme oxygenase (HMOX1) Squalene monooxygenase 17A1 21A2 Ecdysone 20-monooxygenase Deoxyhypusine monooxygenase

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)