Стероидогенный острый регуляторный белок
| стероидогенный острый регуляторный белок | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | СтАР | ||
| ген NCBI | 6770 | ||
| HGNC | 11359 | ||
| МОЙ БОГ | 600617 | ||
| RefSeq | НМ_000349 | ||
| ЮниПрот | P49675 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 8 п11.2 | ||
| |||
Стероидогенный острый регуляторный белок , обычно называемый StAR ( STARD1 ), представляет собой транспортный белок , который регулирует перенос холестерина внутри митохондрий , что является лимитирующей стадией в производстве стероидных гормонов. Он в основном присутствует в клетках, продуцирующих стероиды, включая -клетки и лютеиновые клетки яичников тека , клетки Лейдига в яичках и типы клеток коры надпочечников .
Функция
[ редактировать ]Холестерин необходимо перенести с внешней митохондриальной мембраны на внутреннюю, где цитохрома P450scc фермент (CYP11A1) расщепляет боковую цепь холестерина, что является первым ферментативным этапом синтеза всех стероидов. Водную фазу между этими двумя мембранами не может пересечь липофильный холестерин, если только определенные белки не помогают в этом процессе. Исторически было предложено несколько белков для облегчения этого переноса, включая: белок-носитель стерола 2 (SCP2), полипептид стероидогенного активатора (SAP), периферический бензодиазепиновый рецептор (PBR или белок-транслокатор, TSPO) и StAR. Теперь ясно, что этот процесс в первую очередь опосредован действиями СтАР.
Механизм, с помощью которого StAR вызывает движение холестерина, остается неясным, поскольку он, по-видимому, действует снаружи митохондрий, и его попадание в митохондрии прекращает его функцию. Выдвигались различные гипотезы. Некоторые из них предусматривают, что StAR сам переносит холестерин, подобно шаттлу. [1] [2] Хотя StAR может связывать сам холестерин, [3] непомерное количество молекул холестерина, которые переносит белок, указывает на то, что ему придется действовать как холестериновый канал, а не как челночный канал. Другое мнение состоит в том, что он заставляет холестерин выбрасываться из внешней мембраны во внутреннюю (десорбция холестерина). [4] StAR может также способствовать образованию мест контакта между внешней и внутренней митохондриальной мембраной, обеспечивающих приток холестерина. Другой предполагает, что StAR действует совместно с PBR, вызывая движение Cl − из митохондрий, чтобы облегчить образование места контакта. Однако доказательства взаимодействия между StAR и PBR остаются неуловимыми.
Структура
[ редактировать ]У человека ген StAR расположен на хромосоме 8p11.23. [5] а белок содержит 285 аминокислот. Сигнальная последовательность StAR, направляющая его в митохондрии, отсекается в два этапа с импортом в митохондрии. Фосфорилирование серина . в положении 195 увеличивает его активность [6]
Домен StAR, важный для содействия переносу холестерина, представляет собой домен переноса, связанный со StAR (домен START). StAR является прототипом члена семейства белков домена START и поэтому также известен как STARD1, что означает «белок 1, содержащий домен START». [7] Предполагается, что домен START образует карман в StAR, который связывает отдельные молекулы холестерина для доставки к P450scc .
Ближайшим гомологом StAR является MLN64 (STARD3). [8] Вместе они составляют подсемейство белков, содержащих домен START, StarD1/D3.
Производство
[ редактировать ]StAR представляет собой митохондриальный белок, который быстро синтезируется в ответ на стимуляцию клетки выработкой стероида. Гормоны, стимулирующие его выработку, зависят от типа клеток и включают лютеинизирующий гормон (ЛГ), АКТГ и ангиотензин II .
На клеточном уровне StAR обычно синтезируется в ответ на активацию цАМФ системы вторичного мессенджера , хотя другие системы могут быть задействованы даже независимо от цАМФ . [9]
На данный момент StAR обнаружен во всех тканях, которые могут продуцировать стероиды, включая кору надпочечников , гонады , мозг животных и плаценту . [10] Одним известным исключением является человеческая плацента.
Вещества, подавляющие активность StAR, подобные перечисленным ниже, могут вызывать нарушения эндокринной системы , включая изменение уровня стероидных гормонов и фертильности.
Патология
[ редактировать ]Мутации в гене StAR вызывают липоидную врожденную гиперплазию надпочечников (липоидную ВГКН), при которой пациенты производят мало стероидов и могут умереть вскоре после рождения. [10] Мутации, которые менее сильно влияют на функцию StAR, приводят к неклассической липоидной ВГК или семейной недостаточности глюкокортикоидов 3-го типа. [17] [18] Все известные мутации нарушают функцию StAR, изменяя его домен START. В случае мутации StAR фенотип не проявляется до рождения, поскольку плацентарный стероидогенез человека не зависит от StAR.
На клеточном уровне отсутствие StAR приводит к патологическому накоплению липидов внутри клеток, особенно заметному в коре надпочечников, как видно на мышиной модели. Яички клетки неопущены, а резидентные стероидогенные Лейдига поражены умеренно. В раннем возрасте яичник сохраняется, поскольку он не экспрессирует StAR до полового созревания. После полового созревания отмечаются липидные накопления и признаки недостаточности яичников. [ нужна ссылка ]
StAR-независимый стероидогенез
[ редактировать ]Хотя потеря функционального StAR у человека и мыши катастрофически снижает выработку стероидов, она не устраняет ее полностью, что указывает на существование StAR-независимых путей генерации стероидов. человека За исключением плаценты , эти пути считаются второстепенными для эндокринной продукции.
Неясно, какие факторы катализируют StAR-независимый стероидогенез. Кандидаты включают оксистерины , которые можно свободно превращать в стероиды. [19] и вездесущий MLN64 .
Новые роли
[ редактировать ]Недавние данные показывают, что StAR может также переносить холестерин ко второму митохондриальному ферменту, стерол-27-гидроксилазе . Этот фермент превращает холестерин в 27-гидроксихолестерин. это может быть важно для первого этапа одного из двух путей производства желчных кислот печенью Таким образом , (альтернативный путь). [20]
Данные также показывают, что присутствие StAR в типе иммунных клеток , макрофагах , может стимулировать выработку 27-гидроксихолестерина. [21] [22] В этом случае 27-гидроксихолестерин сам по себе может быть полезен против выработки воспалительных факторов, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями . Важно отметить, что ни одно исследование еще не выявило связи между потерей StAR и проблемами выработки желчных кислот или повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.
Недавно было обнаружено, что StAR экспрессируется в сердечных фибробластах в ответ на ишемическое повреждение, вызванное инфарктом миокарда. В этих клетках он не обладает явной стероидогенной активностью de novo, о чем свидетельствует отсутствие ключевых стероидогенных ферментов расщепления боковой цепи цитохрома P450 (CYP11A1) и 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы (3βHSD). Было обнаружено, что StAR оказывает антиапоптотическое действие на фибробласты, что может позволить им пережить первоначальный стресс инфаркта, дифференцироваться и функционировать при восстановлении тканей в месте инфаркта. [23]
История
[ редактировать ]Белок StAR был впервые идентифицирован, охарактеризован и назван Дугласом Стокко в Центре медицинских наук Техасского технологического университета в 1994 году. [24] Роль этого белка в липоидной ВГК была подтверждена в следующем году в сотрудничестве с Уолтером Миллером из Калифорнийского университета в Сан-Франциско . [25] появления этого белка и его фосфорилированной формы, совпадающих с факторами, вызвавшими выработку стероидов Вся эта работа следует за первоначальными наблюдениями Нанетт Орм-Джонсон, когда она работала в Университете Тафтса, . [26]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Каллен CB, Биллхаймер Дж.Т., Саммерс С.А., Стейрук С.Е., Льюис М., Штраусс III Дж.Ф. (октябрь 1998 г.). «Стероидогенный острый регуляторный белок (StAR) представляет собой белок-переносчик стеринов» . Ж. Биол. Хим . 273 (41): 26285–8. дои : 10.1074/jbc.273.41.26285 . ПМИД 9756854 .
- ^ Бозе Х.С., Уиттал Р.М., Болдуин М.А., Миллер В.Л. (июнь 1999 г.). «Активная форма стероидогенного острого регуляторного белка StAR, по-видимому, представляет собой расплавленную каплю» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 96 (13): 7250–5. Бибкод : 1999PNAS...96.7250B . дои : 10.1073/pnas.96.13.7250 . ПМК 22068 . ПМИД 10377400 .
- ^ Рустаи А., Барбар Э., Леу Дж.Г., Лавин П. (июнь 2008 г.). «Связывание холестерина является необходимым условием активности стероидогенного острого регуляторного белка (StAR)». Биохим. Дж . 412 (3): 553–62. дои : 10.1042/BJ20071264 . ПМИД 18341481 .
- ^ Кристенсон Л.К., Штраус III Дж.Ф. (2001). «Стероидогенный острый регуляторный белок: обновленная информация о его регуляции и механизме действия». Арх. Мед. Рез . 32 (6): 576–86. дои : 10.1016/S0188-4409(01)00338-1 . ПМИД 11750733 .
- ^ Уильямс С.В., Платт Ф.М., Херст К.Д., Авеярд Дж.С., Тейлор К.Ф., Поул Дж.К., Гарсия М.Дж., Ноулз М.А. (2010). «Анализ геномных изменений с высоким разрешением на плече хромосомы 8p при уротелиальной карциноме» . Гены, хромосомы и рак . 49 (7): 642–659. дои : 10.1002/gcc.20775 . ПМИД 20461757 . S2CID 29971371 .
- ^ Аракан Ф., Кинг С.Р., Ду Ю., Каллен С.Б., Уолш Л.П., Ватари Х., Стокко Д.М., Штраус Дж.Ф. (декабрь 1997 г.). «Фосфорилирование стероидогенного острого регуляторного белка (StAR) модулирует его стероидогенную активность» . Ж. Биол. Хим . 272 (51): 32656–62. дои : 10.1074/jbc.272.51.32656 . ПМИД 9405483 .
- ^ Понтинг К.П., Аравинд Л. (апрель 1999 г.). «СТАРТ: липидсвязывающий домен в StAR, HD-ZIP и сигнальных белках». Тенденции биохимии. Наука . 24 (4): 130–2. дои : 10.1016/S0968-0004(99)01362-6 . ПМИД 10322415 .
- ^ Альпи Ф, Томасетто С (июнь 2006 г.). «MLN64 и MENTHO, два медиатора эндосомального транспорта холестерина». Биохим. Соц. Транс . 34 (Часть 3): 343–5. дои : 10.1042/BST0340343 . ПМИД 16709157 .
- ^ Стокко Д.М., Ван Х, Джо Ю, Манна П.Р. (ноябрь 2005 г.). «Множественные сигнальные пути, регулирующие стероидогенез и острую регуляторную экспрессию стероидогенных белков: сложнее, чем мы думали» . Молекулярная эндокринология . 19 (11): 2647–59. дои : 10.1210/me.2004-0532 . ПМИД 15831519 .
- ^ Перейти обратно: а б Бхангу А., Ангальт Х., Тен С., Кинг С.Р. (март 2006 г.). «Фенотипические вариации липоидной врожденной гиперплазии надпочечников». Педиатр Эндокринол Ред . 3 (3): 258–71. ПМИД 16639391 .
- ^ Шривастава В.К., Виджаян Э., Хайни Дж.К., Дис В.Л. (октябрь 2005 г.). «Влияние этанола на индуцированный фолликулостимулирующим гормоном острый стероидогенный регуляторный белок (StAR) в культивируемых гранулезных клетках крысы». Алкоголь . 37 (2): 105–11. дои : 10.1016/j.alcohol.2006.01.001 . ПМИД 16584974 .
- ^ Кариязоно Ю, Таура Дж, Хаттори Ю, Исии Ю, Наримацу С, Фудзимура М, Такеда Т, Ямада Х (декабрь 2015 г.). «Влияние внутриутробного воздействия эндокринных разрушителей на стероидогенез плода, регулируемый осью гипофиз-гонады: исследование на крысах с использованием различных способов введения» . Журнал токсикологических наук . 40 (6): 909–16. дои : 10.2131/jts.40.909 . ПМИД 26558472 .
- ^ Мотохаси М., Вемпе М.Ф., Муто Т., Окаяма Ю., Кансаку Н., Такахаши Х., Икегами М., Асари М., Вакуи С. (2016). « Внутриутробное воздействие ди( н -бутил)фталата вызывает дозозависимые возрастные изменения морфологии и ферментов биосинтеза тестостерона/ассоциированных белков митохондрий клеток Лейдига у крыс» . Журнал токсикологических наук . 41 (2): 195–206. дои : 10.2131/jts.41.195 . ПМИД 26961603 . (Отозвано, см. дои : 10.2131/jts.48.R1 , ПМИД 37286496 )
- ^ Цзинь Ю, Лю Дж, Ван Л, Чен Р, Чжоу С, Ян Ю, Лю В, Фу З (2012). «Воздействие перметрина в период полового созревания может энантиоселективно вызывать репродуктивную токсичность у мышей». Интернационал окружающей среды . 42 : 144–151. дои : 10.1016/j.envint.2011.05.020 . ISSN 0160-4120 . ПМИД 21745691 .
- ^ Ван Х, Ван Ц, Чжао XF, Лю П, Мэн XH, Ю Т, Цзи YL, Чжан Х, Чжан С, Чжан Ю, Сюй DX (2009). «Воздействие циперметрина в период полового созревания нарушает синтез тестостерона за счет подавления StAR в семенниках мышей». Архив токсикологии . 84 (1): 53–61. дои : 10.1007/s00204-009-0479-y . ISSN 0340-5761 . ПМИД 19862501 . S2CID 22210562 .
- ^ Кларк Б.Дж., Кохрум Р.К. (2007). «Стероидогенный острый регуляторный белок как мишень эндокринных нарушений мужской репродукции». Обзоры метаболизма лекарств . 39 (2–3): 353–370. дои : 10.1080/03602530701519151 . ПМИД 17786626 . S2CID 26531354 .
- ^ Бейкер Б.И., Лин Л., Ким С.Дж., Раза Дж., Смит С.П., Миллер В.Л., Ачерманн Дж.К. (декабрь 2006 г.). «Неклассическая врожденная липоидная гиперплазия надпочечников: новое заболевание стероидогенного острого регуляторного белка с очень поздним проявлением и нормальными мужскими гениталиями» . Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 91 (12): 4781–5. дои : 10.1210/jc.2006-1565 . ПМК 1865081 . ПМИД 16968793 .
- ^ Метерелл Л.А., Навилл Д., Халаби Г., Бежо М., Хюбнер А., Нюрнберг Г., Нюрнберг П., Грин Дж., Томлинсон Дж.В., Кроне Н.П., Лин Л., Расин М., Берни Д.М., Ахерманн Дж.К., Арлт В., Кларк А.Дж. (октябрь 2009 г.) ). «Неклассическая липоидная врожденная гиперплазия надпочечников, маскирующаяся под семейную недостаточность глюкокортикоидов» . Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 94 (10): 3865–3871. дои : 10.1210/jc.2009-0467 . ПМЦ 2860769 . ПМИД 19773404 .
- ^ Хатсон Дж. К. (январь 2006 г.). «Физиологические взаимодействия между макрофагами и клетками Лейдига» . Эксп. Биол. Мед. (Мэйвуд) . 231 (1): 1–7. дои : 10.1177/153537020623100101 . ПМИД 16380639 . S2CID 43006988 .
- ^ Холл Э.А., Рен С., Хилемон П.Б., Родригес-Агудо Д., Редфорд К., Маркес Д., Канг Д., Гил Дж., Пандак В.М. (апрель 2005 г.). «Обнаружение стероидогенного острого регуляторного белка StAR в клетках печени человека». Биохим Биофиз Акта . 1733 (2–3): 111–119. дои : 10.1016/j.bbalip.2005.01.004 . ПМИД 15863358 .
- ^ Ма Ю, Рен С, Пандак ВМ, Ли Х, Нин Ю, Лу С, Чжао Ф, Инь Л (декабрь 2007 г.). «Влияние воспалительных цитокинов на экспрессию стероидогенных острых регуляторных белков в макрофагах». Воспаление Рез . 56 (12): 495–501. дои : 10.1007/s00011-007-6133-3 . ПМИД 18210233 . S2CID 21308251 .
- ^ Тейлор Дж. М., Бортвик Ф., Бартоломью С., Грэм А. (июнь 2010 г.). «Сверхэкспрессия стероидогенного острого регуляторного белка увеличивает отток холестерина из макрофагов к аполипопротеину AI». Кардиоваскулярный рез . 86 (3): 526–534. дои : 10.1093/cvr/cvq015 . ПМИД 20083572 .
- ^ Анука Э., Йивги-Оана Н., Эймерл С., Гарфинкель Б., Меламед-Бук Н., Чепуркол Е., Аравот Д., Зинман Т., Шайнберг А., Хоххаузер Э., Орли Дж. (сентябрь 2013 г.). «Индуцированный инфарктом стероидогенный острый регуляторный белок: роль выживания в сердечных фибробластах» . Мол Эндокринол . 27 (9): 1502–1517. дои : 10.1210/me.2013-1006 . ПМЦ 5415234 . ПМИД 23831818 .
- ^ Кларк Б.Дж., Уэллс Дж., Кинг С.Р., Стокко Д.М. (ноябрь 1994 г.). «Очистка, клонирование и экспрессия нового митохондриального белка, индуцированного лютеинизирующим гормоном, в клетках опухоли Лейдига мыши MA-10. Характеристика стероидогенного острого регуляторного белка (StAR)» . J Биол Хим . 269 (45): 28314–28322. дои : 10.1016/S0021-9258(18)46930-X . ПМИД 7961770 .
- ^ Лин Д., Сугавара Т., Штраус III Дж. Ф., Кларк Б. Дж., Стокко Д. М., Сенгер П., Рогол А., Миллер В. Л. (март 1995 г.). «Роль стероидогенного острого регуляторного белка в стероидогенезе надпочечников и гонад». Наука . 267 (5205): 1828–1831. Бибкод : 1995Sci...267.1828L . дои : 10.1126/science.7892608 . ПМИД 7892608 .
- ^ Крюгер Р.Дж., Орм-Джонсон Н.Р. (август 1983 г.). «Острая стимуляция кортикостероидогенеза надпочечников адренокортикотропным гормоном» . J Биол Хим . 258 (16): 10159–10167. дои : 10.1016/S0021-9258(17)44619-9 . ПМИД 6309771 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- стероидогенный+острый+регуляторный+белок в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)