Гидроксиметилглутарил-КоА-синтаза

3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-синтаза 2 (митохондриальная)
3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-синтаза 2 (митохондриальная)
Идентификаторы
Символ	HMGCS2
ген NCBI	3158
HGNC	5008
МОЙ БОГ	600234
RefSeq	НМ_005518
ЮниПрот	P54868
Другие данные
Локус	Хр. 1 п13-п12
Structures
показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-синтаза 1 (растворимая)
3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-синтаза 1 (растворимая)
Идентификаторы
Символ	HMGCS1
Альт. символы	HMGCS
ген NCBI	3157
HGNC	5007
МОЙ БОГ	142940
RefSeq	НМ_002130
ЮниПрот	Q01581
Другие данные
Номер ЕС	2.3.3.10
Локус	5 п14-п13
Structures
показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

N-концевая синтаза гидроксиметилглутарил-коэнзима А

3-гидрокси-3-метилглутарил-коа-синтаза стафилококка aureus

Идентификаторы

Символ

HMG_CoA_synt_N

Пфам Клан

Доступные белковые структуры:
Pfam	structures / ECOD
PDB	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	structure summary

Гидроксиметилглутарил-коэнзим А-синтаза С-концевой

3-гидрокси-3-метилглутарил-коа-синтаза стафилококка aureus

Идентификаторы

Символ

HMG_CoA_synth_C

Пфам Клан

Доступные белковые структуры:
Pfam	structures / ECOD
PDB	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	structure summary

В биохимии гидроксиметилглутарил-КоА-синтаза или HMG-CoA-синтаза EC 2.3.3.10 катализирует реакцию, в которой ацетил-КоА конденсируется с ацетоацетил-КоА с образованием 3 - гидрокси-3 - метилглутарил представляет собой фермент, который -КоА (ГМГ) . -КоА). Эта реакция представляет собой второй этап мевалонат -зависимого изопреноидов пути биосинтеза . ГМГ-КоА является промежуточным продуктом как в синтезе холестерина , так и в кетогенезе . Эта реакция гиперактивируется у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, если ее не лечить, из-за длительного дефицита инсулина и истощения субстратов глюконеогенеза и цикла ТСА , особенно оксалоацетата . Это приводит к шунтированию избытка ацетил-КоА в путь синтеза кетонов через ГМГ-КоА, что приводит к развитию диабетического кетоацидоза .

ацетил-КоА + H ₂ O + ацетоацетил-КоА

\rightleftharpoons

( S )-3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА + КоА

Тремя субстратами этого фермента являются ацетил-КоА , H ₂ O и ацетоацетил-КоА , тогда как двумя его продуктами являются ( S )-3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА и КоА .

У человека белок кодируется геном HMGCS1 на хромосоме 5.

Классификация

Этот фермент принадлежит к семейству трансфераз , а именно к тем ацилтрансферазам , которые при переносе превращают ацильные группы в алкильные.

Номенклатура

Систематическое название этого класса ферментов — ацетил-КоА:ацетоацетил-КоА-С-ацетилтрансфераза (гидролизующая тиоэфир, образующая карбоксиметил) . Другие широко используемые названия включают ( S )-3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА ацетоацетил-КоА-лиазу , (КоА-ацетилирующую) , 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтетазу , 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А. синтаза , 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А синтаза , 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА синтаза , 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А синтаза , бета-гидрокси-бета-метилглутарил-КоА синтаза , HMG-CoA синтаза , ацетоацетилкоэнзим А, трансацетаза , гидроксиметилглутарилкофермент Асинтаза и гидроксиметилглутарилкофермент А-конденсирующий фермент .

Механизм

ГМГ-КоА-синтаза содержит важный каталитический остаток цистеина , который действует как нуклеофил на первой стадии реакции: ацетилирование фермента восстановленный ацетил -КоА (его первый субстрат ) с образованием тиоэфира ацетил-фермента , высвобождая кофермент А. . Последующая нуклеофильная атака ацетоацетил -КоА (его второго субстрата) приводит к образованию ГМГ-КоА . ^[1]

Биологическая роль

Этот фермент участвует в 3 метаболических путях : синтезе и распаде кетоновых тел , распаде валина, лейцина и изолейцина и метаболизме бутаноата .

Распространение видов

HMG-CoA-синтаза встречается у эукариот , архей и некоторых бактерий . ^[2]

Эукариоты

У позвоночных имеются два разных изофермента фермента ( цитозольный и митохондриальный ); у людей цитозольная форма имеет только 60,6% аминокислотной идентичности с митохондриальной формой фермента. HMG-CoA также обнаружен у других эукариот, таких как насекомые , растения и грибы . ^[3]

Цитозольный

Цитозольная форма является отправной точкой мевалонатного пути, который приводит к образованию холестерина и других стероловых и изопреноидных соединений.

Митохондриальный

Митохондриальная форма отвечает за биосинтез кетоновых тел . Ген . митохондриальной формы фермента имеет три регуляторных элемента стерола в 5'-фланкирующей области ^[4] Эти элементы ответственны за снижение транскрипции сообщения , ответственного за синтез фермента, когда у животных высокий уровень холестерина в пище : то же самое наблюдается для 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА и рецептора липопротеина низкой плотности .

Бактерии

У бактерий предшественники изопреноидов обычно синтезируются альтернативным, немевалонатным путем, однако ряд грамположительных патогенов используют мевалонатный путь с участием HMG-CoA-синтазы, который аналогичен тому, который обнаружен у эукариот . ^[5]^[6]

Структурные исследования

По состоянию на конец 2007 года 4 структуры для этого класса ферментов были решены PDB с кодами доступа 1XPK , 1XPL , 1XPM и 2P8U .

Внешние ссылки

HMG-CoA+синтаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

Ссылки

^ Тайсен М.Дж., Мисра И., Саадат Д., Кампобассо Н., Мизиорко Х.М., Харрисон Д.Х. (ноябрь 2004 г.). «Промежуточный комплекс 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтазы, наблюдаемый в «реальном времени» » . Учеб. Натл. акад. наук. США . 101 (47): 16442–7. дои : 10.1073/pnas.0405809101 . ПМК 534525 . ПМИД 15498869 .
^ Бансон Б.Дж. (ноябрь 2004 г.). «Механизм атомного разрешения 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтазы» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 101 (47): 16399–400. Бибкод : 2004PNAS..10116399B . дои : 10.1073/pnas.0407418101 . ПМК 534547 . ПМИД 15546978 .
^ Беарфилд Дж.К., Килинг С.И., Янг С., Бломквист Г.Дж., Титтигер С. (апрель 2006 г.). «Выделение, эндокринная регуляция и распределение мРНК гена 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (HMG-S) из соснового гравера Ips pini (Coleoptera: Scolytidae)». Молекулярная биология насекомых . 15 (2): 187–95. дои : 10.1111/j.1365-2583.2006.00627.x . ПМИД 16640729 . S2CID 46317830 .
^ Гольдштейн Дж.Л., Браун М.С. (1990)Регуляция пути мевалоната. Природа 343, 425-430
^ Стейсси К.Н., Робисон А.Д., Тетрик А.М., Найт Дж.Т., Родвелл В.В., Штауффахер К.В., Сазерлин А.Л. (декабрь 2006 г.). «Структурное ограничение активности фермента: случай HMG-CoA-синтазы». Биохимия . 45 (48): 14407–14. дои : 10.1021/bi061505q . ПМИД 17128980 .
^ Стейсси К.Н., Вартиа А.А., Бургнер Дж.В., Сазерлин А., Родвелл В.В., Штауффахер К.В. (ноябрь 2005 г.). «Рентгенокристаллические структуры HMG-CoA-синтазы Enterococcus faecalis и комплекса с ее вторым субстратом/ингибитором ацетоацетил-КоА». Биохимия . 44 (43): 14256–67. дои : 10.1021/bi051487x . ПМИД 16245942 .

РУДНИ Х (1957). «Биосинтез бета-гидрокси-бета-метилглутаровой кислоты» . Ж. Биол. Хим . 227 (1): 363–77. дои : 10.1016/S0021-9258(18)70822-3 . ПМИД 13449080 .

В эту статью включен текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR013746.

В эту статью включен текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR013528.

[pmid15498869-1] Тайсен М.Дж., Мисра И., Саадат Д., Кампобассо Н., Мизиорко Х.М., Харрисон Д.Х. (ноябрь 2004 г.). «Промежуточный комплекс 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтазы, наблюдаемый в «реальном времени» » . Учеб. Натл. акад. наук. США . 101 (47): 16442–7. дои : 10.1073/pnas.0405809101 . ПМК 534525 . ПМИД 15498869 .

[pmid15546978-2] Бансон Б.Дж. (ноябрь 2004 г.). «Механизм атомного разрешения 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтазы» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 101 (47): 16399–400. Бибкод : 2004PNAS..10116399B . дои : 10.1073/pnas.0407418101 . ПМК 534547 . ПМИД 15546978 .

[pmid16640729-3] Беарфилд Дж.К., Килинг С.И., Янг С., Бломквист Г.Дж., Титтигер С. (апрель 2006 г.). «Выделение, эндокринная регуляция и распределение мРНК гена 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (HMG-S) из соснового гравера Ips pini (Coleoptera: Scolytidae)». Молекулярная биология насекомых . 15 (2): 187–95. дои : 10.1111/j.1365-2583.2006.00627.x . ПМИД 16640729 . S2CID 46317830 .

[4] Гольдштейн Дж.Л., Браун М.С. (1990)Регуляция пути мевалоната. Природа 343, 425-430

[pmid17128980-5] Стейсси К.Н., Робисон А.Д., Тетрик А.М., Найт Дж.Т., Родвелл В.В., Штауффахер К.В., Сазерлин А.Л. (декабрь 2006 г.). «Структурное ограничение активности фермента: случай HMG-CoA-синтазы». Биохимия . 45 (48): 14407–14. дои : 10.1021/bi061505q . ПМИД 17128980 .

[pmid16245942-6] Стейсси К.Н., Вартиа А.А., Бургнер Дж.В., Сазерлин А., Родвелл В.В., Штауффахер К.В. (ноябрь 2005 г.). «Рентгенокристаллические структуры HMG-CoA-синтазы Enterococcus faecalis и комплекса с ее вторым субстратом/ингибитором ацетоацетил-КоА». Биохимия . 44 (43): 14256–67. дои : 10.1021/bi051487x . ПМИД 16245942 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

v т и Трансферазы : ацилтрансферазы ( EC 2.3)
2.3.1: other than amino-acyl groups	acetyltransferases: Acetyl-Coenzyme A acetyltransferase N-Acetylglutamate synthase Choline acetyltransferase Dihydrolipoyl transacetylase Acetyl-CoA C-acyltransferase Beta-galactoside transacetylase Chloramphenicol acetyltransferase N-acetyltransferase Serotonin N-acetyl transferase HGSNAT ARD1A Histone acetyltransferase P300/CBP NAT2 palmitoyltransferases: Carnitine O-palmitoyltransferase CPT1 CPT2 Serine C-palmitoyltransferase SPTLC1 SPTLC2 other: Acyltransferase like 2 Aminolevulinic acid synthase Beta-ketoacyl-ACP synthase Glyceronephosphate O-acyltransferase Lecithin—cholesterol acyltransferase Glycerol-3-phosphate O-acyltransferase 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase 2-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase ABHD5
2.3.2: Aminoacyltransferases	Gamma-glutamyl transpeptidase Peptidyl transferase Transglutaminase Tissue transglutaminase Keratinocyte transglutaminase Factor XIII
2.3.3: converted into alkyl on transfer	Citrate synthase Decylcitrate synthase Citrate (Re)-synthase Decylhomocitrate synthase 2-methylcitrate synthase 2-ethylmalate synthase 3-ethylmalate synthase ATP citrate lyase Malate synthase HMG-CoA synthase HMGCS2 2-hydroxyglutarate synthase 3-propylmalate synthase 2-isopropylmalate synthase Homocitrate synthase Sulfoacetaldehyde acetyltransferase

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)