АТФ-цитратсинтаза
| АТФ-цитратсинтаза | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 2.3.3.8 | ||
| Номер CAS. | 9027-95-6 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
| Человеческая АТФ-цитрат-лиаза | |||
|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура АТФ-цитратлиазы человека в комплексе с цитратом, коферментом А и Mg.ADP. [1] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ACLY | ||
| Альт. символы | список управления доступом | ||
| ген NCBI | 47 | ||
| HGNC | 115 | ||
| МОЙ БОГ | 108728 | ||
| ПДБ | 3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDF, 5TDM, 5TDZ, 5TE1, 5TEQ, 5TES, 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB 3MWD, 3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDF, 5TDM, 5TDZ, 5 ТЕ1, 5ТЕК, 5ТЕС , 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB | ||
| RefSeq | НМ_001096 | ||
| ЮниПрот | P53396 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 2.3.3.8 | ||
| Локус | Хр. 17 q21.2 | ||
| |||
АТФ-цитрат-синтаза (также АТФ-цитрат-лиаза (ACLY) ) — фермент , который у животных представляет собой важный этап биосинтеза жирных кислот . [2] Преобразуя цитрат в ацетил-КоА , фермент связывает метаболизм углеводов , в результате которого в качестве промежуточного продукта образуется цитрат , с биосинтезом жирных кислот , который потребляет ацетил-КоА. [3] В растениях АТФ-цитратлиаза генерирует цитозольные предшественники ацетил-КоА тысяч специализированных метаболитов , включая воски , стерины и поликетиды . [4]
Функция
[ редактировать ]АТФ-цитрат-лиаза является основным ферментом, ответственным за синтез цитозольного ацетил-КоА во многих тканях. Фермент представляет собой тетрамер , состоящий из очевидно идентичных субъединиц. У животных продукт ацетил-КоА используется в нескольких важных путях биосинтеза, включая липогенез и холестерогенез . [5] Он активируется инсулином. [6]
В растениях АТФ-цитратлиаза генерирует ацетил-КоА для метаболитов, синтезируемых в цитозоле; Ацетил-КоА не транспортируется через субклеточные мембраны растений. К таким метаболитам относятся: удлиненные жирные кислоты (используются в маслах семян, мембранных фосфолипидах , церамидных фрагментах сфинголипидов , кутикуле , кутине и суберине ); флавоноиды ; малоновая кислота ; ацетилированные фенольные соединения , алкалоиды , изопреноиды , антоцианы и сахара ; , производные мевалоната и изопреноиды (например, сесквитерпены , стерины, брассиностероиды ); малониловые и ацилпроизводные (d-аминокислоты, малонилированные флавоноиды, ацилированные, пренилированные и малонированные белки). [4] Биосинтез жирных кислот de novo в растениях происходит в пластидах ; таким образом, АТФ-цитратлиаза не имеет отношения к этому пути.
Реакция
[ редактировать ]АТФ-цитратлиаза отвечает за катализацию превращения цитрата и кофермента А (КоА) в ацетил-КоА и оксалоацетат , вызываемого гидролизом АТФ . [3] В присутствии АТФ и КоА цитратлиаза катализирует расщепление цитрата с образованием ацетил-КоА, оксалоацетата , аденозиндифосфата (АДФ) и ортофосфата (P i ):
- цитрат + АТФ + КоА → оксалоацетат + ацетил-КоА + АДФ + P i
Ранее этому ферменту был присвоен номер EC 4.1.3.8. [7]
Расположение
[ редактировать ]фермент цитозольный. У растений [4] и животные. [8] [9]
Структура
[ редактировать ]Фермент состоит из двух субъединиц зеленых растений (включая Chlorophyceae , Marchantimorpha , Bryopsida , Pinaceae , однодольные и эвдикоты ), видов грибов , глаукофитов , Chlamydomonas и прокариот .
Ферменты ACL животных являются гомомерными; слияние , генов ACLA и ACLB вероятно, произошло в начале эволюционной истории этого царства. [4]
АТФ-цитрат-лиаза млекопитающих имеет N-концевой цитрат-связывающий домен, который имеет складку Россмана , за которым следуют КоА-связывающий домен и КоА-лигазный домен и, наконец, С-концевой цитрат-синтазный домен. Щель между доменами, связывающими КоА, и доменами цитрат-синтазы образует активный центр фермента, где связываются как цитрат, так и ацетил-кофермент А.
В 2010 году структура укороченной АТФ-цитратлиазы человека была определена с помощью рентгеновской дифракции с разрешением 2,10 Å . [3] В 2019 году полноразмерная структура ACLY человека в комплексе с субстратами коферментом А, цитратом и Mg.ADP была определена методом рентгеновской кристаллографии с разрешением 3,2 Å. [1] Кроме того, в 2019 году крио-ЭМ методами с разрешением 3,7 Å определена полноразмерная структура ACLY в комплексе с ингибитором. [10] Дополнительные структуры гетеромерного ACLY-A/B из зеленых серных бактерий Chlorobium limicola и археи Methanosaeta concilii показывают, что архитектура ACLY эволюционно консервативна . [1] Полноразмерные структуры ACLY показали, что тетрамерный белок олигомеризуется через свой С-концевой домен. С-концевой домен не наблюдался в ранее определенных усеченных кристаллических структурах. С-концевая область ACLY собирается в тетрамерный модуль, который структурно похож на цитрил-КоА-лиазу (CCL), обнаруженную у бактерий с глубоким разветвлением. [1] [11] Этот модуль CCL катализирует расщепление промежуточного продукта цитрил-КоА на продукты ацетил-КоА и оксалоацетат.В 2019 году также сообщалось о крио-ЭМ структурах человеческого ACLY, отдельно или связанных с субстратами или продуктами. [12] [13] ACLY образует гомотетрамер с жестким модулем гомологичности цитрат-синтазы (CSH), окруженным четырьмя гибкими доменами гомологичности ацетил-КоА-синтазы (ASH); CoA связан на интерфейсе CSH-ASH во взаимоисключающих продуктивных или непродуктивных конформациях. Структура каталитического мутанта ACLY в присутствии субстратов АТФ, цитрата и КоА обнаруживает промежуточное соединение КоА и фосфор-цитрата в N-концевом домене. Крио-ЭМ структуры продуктов, связанных с ACLY, и субстратов, связанных с ACLY, также определяли при 3,0 Å и 3,1 Å. ЭМ-структура мутанта E599Q в комплексе с КоА и промежуточным фосфоцитратом была определена с разрешением 2,9 Å. Сравнение этих структур апо-ACLY и лигандов, связанных с ACLY, продемонстрировало конформационные изменения в домене ASH (N-концевой домен) при связывании разных лигандов.
Фармакология
[ редактировать ]Действие фермента может быть ингибировано коферментом А-конъюгатом бемпедоевой кислоты , соединением, которое снижает уровень холестерина ЛПНП у людей. [14] Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в феврале 2020 года для использования в США.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Вершуерен К.Х., Бланше С., Феликс Дж., Дансеркоер А., Де Вос Д., Блох Ю. и др. (апрель 2019 г.). «Структура АТФ-цитратлиазы и происхождение цитратсинтазы в цикле Кребса» (PDF) . Природа . 568 (7753): 571–575. Бибкод : 2019Natur.568..571V . дои : 10.1038/s41586-019-1095-5 . ПМИД 30944476 . S2CID 92999924 .
- ^ Эльшурбаги Н.А., Нир Дж.К., Кмец П.Дж., Уэллс Т.Н., Грут П.Х., Саксти Б.А. и др. (март 1992 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК АТФ-цитратлиазы человека» . Европейский журнал биохимии . 204 (2): 491–9. дои : 10.1111/j.1432-1033.1992.tb16659.x . ПМИД 1371749 .
- ^ Jump up to: а б с Сан Т., Хаякава К., Бейтман К.С., Фрейзер М.Е. (август 2010 г.). «Идентификация цитратсвязывающего сайта АТФ-цитратлиазы человека с помощью рентгеновской кристаллографии» . Журнал биологической химии . 285 (35): 27418–28. дои : 10.1074/jbc.M109.078667 . ПМЦ 2930740 . ПМИД 20558738 .
- ^ Jump up to: а б с д Фатланд Б.Л., Ке Дж., Андерсон М.Д., Ментцен В.И., Куи Л.В., Оллред CC и др. (октябрь 2002 г.). «Молекулярная характеристика гетеромерной АТФ-цитратлиазы, которая генерирует цитозольный ацетил-коэнзим А у арабидопсиса» . Физиология растений . 130 (2): 740–56. дои : 10.1104/стр.008110 . ПМК 166603 . ПМИД 12376641 .
- ^ «Ген Энтрез: АТФ-цитрат-лиаза» .
- ^ Гуай С., Мадираху С.Р., Аумайс А., Жоли Э., Прентки М. (декабрь 2007 г.). «Роль АТФ-цитратлиазы, яблочного фермента и цикла пируват/цитрат в секреции инсулина, индуцированной глюкозой» . Журнал биологической химии . 282 (49): 35657–65. дои : 10.1074/jbc.M707294200 . ПМИД 17928289 .
- ^ АТФ+цитрат+лиаза Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
- ^ Заиди Н., Свиннен СП, Сманс К. (2012). «АТФ-цитрат-лиаза: ключевой игрок в метаболизме рака» . Исследования рака . 72 (15): 3709–3714. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-11-4112 . ПМИД 22787121 .
- ^ Пьетрокола Ф, Галлуцци Л, Браво-Сан Педро ХМ, Мадео Ф, Кремер Г (2015). «Ацетил-коэнзим А: центральный метаболит и второй мессенджер» . Клеточный метаболизм . 21 (6): 805–821. дои : 10.1016/j.cmet.2015.05.014 . ПМИД 26039447 .
- ^ Вэй Дж., Лейт С., Куай Дж., Терриен Э., Рафи С., Харвуд Х.Дж. и др. (апрель 2019 г.). «Аллостерический механизм мощного ингибирования АТФ-цитратлиазы человека». Природа . 568 (7753): 566–570. Бибкод : 2019Natur.568..566W . дои : 10.1038/s41586-019-1094-6 . ПМИД 30944472 . S2CID 93000843 .
- ^ Аошима М., Исии М., Игараси Ю. (май 2004 г.). «Новый фермент, цитрил-КоА-лиаза, катализирующий вторую стадию реакции расщепления цитрата у Hydrogenobacter thermophilus TK-6». Молекулярная микробиология . 52 (3): 763–70. дои : 10.1111/j.1365-2958.2004.04010.x . ПМИД 15101982 . S2CID 32105039 .
- ^ Вэй Х, Шульц К., Базилевский Г.А., Фогт А., Марморштейн Р. (январь 2020 г.). «Молекулярные основы производства ацетил-КоА АТФ-цитратлиазой» . Структурная и молекулярная биология природы . 27 (1): 33–41. дои : 10.1038/s41594-019-0351-6 . ПМЦ 8436250 . ПМИД 31873304 .
- ^ Вэй Х, Шульц К., Базилевский Г.А., Фогт А., Марморштейн Р. (май 2020 г.). «Поправка автора: Молекулярная основа производства ацетил-КоА АТФ-цитратлиазой» . Структурная и молекулярная биология природы . 27 (5): 511–513. дои : 10.1038/s41594-020-0421-9 . ПМЦ 8439269 . ПМИД 32242119 .
- ^ Рэй К.К., Бэйс Х.Э., Катапано А.Л., Лалвани Н.Д., Блоедон Л.Т., Стерлинг Л.Р. и др. (Испытание CLEAR Harmony) (март 2019 г.). «Безопасность и эффективность бемпедоевой кислоты для снижения уровня холестерина ЛПНП» . Медицинский журнал Новой Англии . 380 (11): 1022–1032. дои : 10.1056/NEJMoa1803917 . hdl : 10044/1/68213 . PMID 30865796 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Лилль У, Шрейл А, Эггерер Х (июль 1982 г.). «Выделение ферментативно активных фрагментов, образующихся в результате ограниченного протеолиза АТФ-цитратлиазы». Европейский журнал биохимии . 125 (3): 645–50. дои : 10.1111/j.1432-1033.1982.tb06731.x . ПМИД 6749502 .
- Срере П.А., Липманн Ф (1953). «Ферментативная реакция между цитратом, аденозинтрифосфатом и коферментом А». Журнал Американского химического общества . 75 (19): 4874. doi : 10.1021/ja01115a547 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- АТФ-цитрат-лиаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .
