Жирно-ацил-КоА-синтаза

показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Жирно-ацил-КоА-синтаза
Жирно-ацил-КоА-синтаза
	Ленточная 3D-модель синтазы жирных кислот дрожжей.
Идентификаторы
Номер ЕС.	2.3.1.86
Номер CAS.	9045-77-6
Базы данных
ИнтЭнк	вид IntEnz
БРЕНДА	БРЕНДА запись
Экспаси	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	КЕГГ запись
МетаЦик	метаболический путь
ПРЯМОЙ	профиль
PDB Структуры	RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология	АмиГО / QuickGO
PMC
показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Жирно-ацил-КоА-синтаза , или более известная как дрожжевая синтаза жирных кислот (не путать с длинноцепочечной жирной ацил-КоА-синтетазой ), представляет собой ферментный комплекс, ответственный за биосинтез жирных кислот , и относится к синтезу жирных кислот I типа. (ФАС). Синтаза жирных кислот дрожжей играет ключевую роль в синтезе жирных кислот. Это комплекс бочкообразной формы с молекулярной массой 2,6 МДа, состоящий из двух уникальных многофункциональных субъединиц: альфа и бета. ^[2] -звенья образуют _α6β6Вместе альфа- и бета _{структуру} . ^[3]^[4] Каталитическая активность этого ферментного комплекса включает систему координации ферментативных реакций между альфа- и бета-субъединицами. Таким образом, ферментный комплекс состоит из шести функциональных центров синтеза жирных кислот. ^[3]^[5]

Реакция

Фермент катализирует реакцию:

Ацетил-КоА + н-малонил-КоА + 4н НАДФН + 4н Н ⁺ $\rightleftharpoons$ длинноцепочечный ацил-КоА + n-КоА + n CO ₂ + 4n НАДФ ⁺

Четырьмя субстратами этого фермента являются ацетил-КоА , малонил-КоА , НАДФН и H. ⁺, тогда как его четырьмя продуктами являются ацил-КоА , КоА , СО ₂ и НАДФ. ⁺.

Более конкретно, механизм катализа FAS использует ацетил-кофермент А ( ацетил-КоА ) и семь молекул малонил-КоА для производства пальмитоил-КоА . ^[6]

Фон

Синтез жирных кислот обычно осуществляется синтетазой жирных кислот (FAS). Хотя синтез жирных кислот очень похож у всех организмов, ферменты и последующие ферментативные механизмы, участвующие в синтезе жирных кислот, различаются у эукариот и прокариотов . ^[7] Существует два типа механизмов синтеза жирных кислот (ФАС): ФАС I типа и ФАС II типа. ФАС типа I существует у эукариот, включая клетки млекопитающих и грибы. ^[7]^[8] ФАС типа II обнаружены у прокариот. В системе ФАС типа I используется мультиферментный комплекс, которые являются высокоинтегрированными, тогда как в системе ФАС типа II используются отдельные отдельные ферменты для катализа реакций, участвующих в синтезе жирных кислот. ^[7]^[8] Дрожжевая жирноацилсинтаза принадлежит к ФАС типа I и была первой из ФАС типа I, которая была изучена. ^[8]

Структура

Дрожжевая жирноацилсинтаза типа I FAS состоит из _в комплекса α6β6 _, котором единица αβ образует один функциональный центр синтеза жирных кислот. Таким образом, дрожжевая жирноацилсинтаза имеет шесть реакционных единиц для синтеза жирных кислот, в которых каждая из этих единиц функционирует независимо друг от друга. Каждая субъединица α и β, в свою очередь, имеет четыре функциональных домена, и вместе восемь функциональных доменов катализируют все реакции синтеза жирных кислот в дрожжах, которые включают: активацию, прайминг, элонгацию и терминацию. Следовательно, дрожжевой ФАС невероятно уникален благодаря своей структурной сложности, которая содержит 48 функциональных центров для одного комплекса α ₆ β ₆ и может эффективно осуществлять синтез 6 жирных кислот по отдельности одновременно. ^[3]

Всего существует семь ферментативных реакций синтеза жирных кислот. Эти реакции включают: активацию, прайминг, четыре реакции элонгации и терминацию. Пять этих реакций выполняются в бета-субъединице и две реакции выполняются в альфа-субъединице. ^[3]

Трехмерную структуру белка фермента можно найти здесь: PDB . субъединицы . Также была получена кристаллическая структура синтазы жирных кислот дрожжей, показывающая как альфа-, так и бета-

Механизм

Активация

Активация дрожжевого ФАС происходит в альфа-субъединице. Реакция осуществляется с помощью голо-(ацил-белка-носителя) синтазного домена (ACPS). ACPS присоединяет 4'-фосфопантетеиновую простетическую группу КоА к домену ацильного белка-переносчика (ACP), который находится на N-конце субъединицы α. ^[9] ACP является единственным «мобильным» доменом ферментного комплекса, в котором он перемещает промежуточные субстраты вдоль всех каталитических центров фермента, особенно по альфа- и бета-субъединицам. ^[4]^[7]^[9]

Грунтовка

Следующим шагом является прайминг, или инициация синтеза жирных кислот. Праймирование осуществляется в субъединице β и катализируется доменом ацетилтрансферазы (АТ, эквивалент бактериальной (ацил-белок-носитель) S-ацетилтрансферазы ), которая инициирует процесс синтеза жирных кислот. Здесь ацетилтрансфераза переносит ацетатную группу с ацетил-КоА на SH-группу 4'-фосфопантетеиновой простетической группы ACP, которая была присоединена во время активации. ^[7]

Удлинение

Элонгация включает четыре основные реакции: ^[2]

Ацетильная единица ACP конденсируется с малонил-ACP с образованием β-кетобутирил-ACP.
Затем кетобутирил-АПБ восстанавливается кетоацил-АПБ-редуктазой с образованием β-гидроксиацил-АПБ.
Затем β-гидроксиацил-АПБ дегидратируется с образованием еноил-АПБ.
Затем еноил-АПБ восстанавливается еноил-АПБ-редуктазой (ЭР) с образованием насыщенного ацил-АПБ, который может снова удлиняться в новом цикле элонгации.

Сама элонгация происходит в основном в субъединице α, хотя весь процесс, необходимый для элонгации, представляет собой скоординированную систему, в которой участвуют субъединицы α и β. ACP сначала доставляет ацетатную группу, которая была присоединена во время прайминга, к домену кетоацилсинтазы (KS) в α-субъединице. Затем ACP возвращается к β-субъединице домена малонил/пальмитоил-трансацилазы (MPT, эквивалент бактериальной малонил-трансацилазы ) и связывается с малонилом малонил-КоА , который будет использоваться для элонгации. Вновь связанный малонил-АСР затем возвращается к домену KS и переносит малонатную группу для удлинения цепи. Теперь в домене KS связанная ацильная группа конденсируется с малонатом с образованием 3-кетоацильного промежуточного соединения: β-кетобутирил-АСР, выделяя диоксид углерода . при этом ^[7]^[10]

В α-субъединице также находится домен кетоацилредуктазы (KR). Домен KR зависит от НАДФН и катализирует восстановление субстрата, при котором кетобутирил-АПБ восстанавливается до β-гидроксиацил-АПФ с помощью НАДФН. ^[7]^[10]

Затем β-гидроксиацил-АСР переносится обратно в β-субъединицу, где он дегидратируется в домене 3-гидроксиацил-АПБ (DH). Затем в домене еноилредуктазы (ER) субъединицы β проводится еще одна реакция восстановления с образованием насыщенной цепи ацил-ACP. Наконец, ACP возвращает субстрат в KS-домен α-субъединицы для следующего цикла элонгации. Цикл элонгации часто повторяется еще 3 раза перед завершением. ^[7]^[10]

Обратите внимание на уникальную характеристику ACP , которая жизненно важна для синтеза жирных кислот, поскольку она выполняет роль переносчика промежуточных продуктов реакции между каталитическими доменами субъединиц α и β. ^[9]

Прекращение действия

Как только цепь жирных кислот достигает 16 или 18 атомов углерода спустя долгое время после циклов элонгации, происходит обрыв. На последнем этапе элонгации, вместо того, чтобы возвращаться в домен KS, продукт жирной кислоты, который все еще связан с ACP, переносится из домена ER в домен MPT. Здесь КоА присоединяется к жирной кислоте, и образующийся длинноцепочечный жирный ацил-КоА высвобождается в цитозоль. ^[7]

Приложения

Жирные кислоты являются ключевыми компонентами клетки, поэтому регулирование или ингибирование синтеза жирных кислот имеет серьезные последствия для клеточной функции. ^[7] Нарушение пути синтеза жирных кислот может привести к раку и ожирению. Однако важность синтеза жирных кислот также делает путь синтеза жирных кислот потенциальной мишенью для поиска и изучения противораковых и антибиотиков. ^[2] Было обнаружено, что у людей синтаза жирных кислот чрезмерно экспрессируется в раковых клетках. Таким образом, ФАС, который раньше ассоциировался только с выработкой энергии, теперь связан с агрессивным ростом опухоли и выживанием. ^[11] Исследования также показали, что синтаза жирных кислот человека чрезмерно экспрессируется в рака простаты . клетках ^[12]

Ссылки

^ Сюн, Ю.; Ломакин И.Б.; Стейтц, Т.А. (2007). «Структурные данные о дрожжевой синтазе жирных кислот» . Клетка . 129 . ПКБ: 319–332. дои : 10.2210/pdb2pff/pdb .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Гипсон П., Миллс DJ, Воутс Р., Гринингер М., Вонк Дж., Кюльбрандт В. (май 2010 г.). «Прямое структурное понимание механизма переноса субстрата синтазы жирных кислот дрожжей с помощью электронной криомикроскопии» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 107 (20): 9164–9. Бибкод : 2010PNAS..107.9164G . дои : 10.1073/pnas.0913547107 . ПМК 2889056 . ПМИД 20231485 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Сингх Н., Вакил С.Дж., Ступс Дж.К. (ноябрь 1985 г.). «Синтаза жирных кислот дрожжей: взаимосвязь структуры и функции». Биохимия . 24 (23): 6598–602. дои : 10.1021/bi00344a044 . ПМИД 3910094 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Ступс Дж.К., Сингх Н., Вакил С.Дж. (октябрь 1990 г.). «Синтаза жирных кислот дрожжей. Путь переноса ацетильной группы от кофермента А к Cys-SH места конденсации» . Ж. Биол. Хим . 265 (28): 16971–7. дои : 10.1016/S0021-9258(17)44855-1 . ПМИД 2211602 .
^ Мохамед А.Х., Чирала С.С., Моди Н.Х., Хуанг Вайоминг, Вакил С.Дж. (сентябрь 1988 г.). «Первичная структура многофункционального белка альфа-субъединицы синтазы жирных кислот дрожжей, полученная из последовательности гена FAS2» . Ж. Биол. Хим . 263 (25): 12315–25. дои : 10.1016/S0021-9258(18)37757-3 . ПМИД 2900835 .
^ Усовершенствованный источник света. «Первый взгляд на синтазу жирных кислот дрожжей» . Национальная лаборатория Лоуренса Беркли, Министерство энергетики США. Архивировано из оригинала 16 сентября 2008 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж Ломакин И.Б., Сюн Ю, Стейц Т.А. (апрель 2007 г.). «Кристаллическая структура дрожжевой синтазы жирных кислот, клеточной машины с восемью активными центрами, работающими вместе» . Клетка . 129 (2): 319–32. дои : 10.1016/j.cell.2007.03.013 . ПМИД 17448991 . S2CID 8209424 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с «Биосинтез жирных кислот MetaCyc (дрожжи)» . МетаЦик . НИИ Интернешнл.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Лейбундгут М., Дженни С., Фрик С., Бан Н. (апрель 2007 г.). «Структурная основа доставки субстрата с помощью ацильного белка-переносчика в синтазы жирных кислот дрожжей». Наука . 316 (5822): 288–90. Бибкод : 2007Sci...316..288L . дои : 10.1126/science.1138249 . ПМИД 17431182 . S2CID 32176226 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Вакиль, Салих; Ступс, Дж.; Джоши, В. (1983). «Синтез жирных кислот и его регуляция». Анну. Преподобный Биохим . 52 : 537–579. дои : 10.1146/annurev.bi.52.070183.002541 . ПМИД 6137188 .
^ Кухайда, Фрэнсис (март 2000 г.). «Синтаза жирных кислот и рак человека: новые взгляды на ее роль в биологии опухолей» . Питание . 16 (3): 202–208. дои : 10.1016/s0899-9007(99)00266-x . ПМИД 10705076 .
^ Барон, Антонелла; и др. (январь 2004 г.). «Синтаза жирных кислот: метаболический онкоген при раке простаты». Журнал клеточной биохимии . 91 (1): 47–53. дои : 10.1002/jcb.10708 . ПМИД 14689581 . S2CID 26175683 .

Дальнейшее чтение

Швейцер Э., Книп Б., Касторф Х., Хольцнер У. (1973). «Безпантеиновые мутанты дрожжевого комплекса жирных кислот и синтетазы» . Евро. Дж. Биохим . 39 (2): 353–62. дои : 10.1111/j.1432-1033.1973.tb03133.x . ПМИД 4590449 .
Вакил С.Дж., Ступс Дж.К., Джоши В.К. (1983). «Синтез жирных кислот и его регуляция». Анну. Преподобный Биохим . 52 : 537–79. дои : 10.1146/annurev.bi.52.070183.002541 . ПМИД 6137188 .

[1] Сюн, Ю.; Ломакин И.Б.; Стейтц, Т.А. (2007). «Структурные данные о дрожжевой синтазе жирных кислот» . Клетка . 129 . ПКБ: 319–332. дои : 10.2210/pdb2pff/pdb .

[Gipson_2010-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с Гипсон П., Миллс DJ, Воутс Р., Гринингер М., Вонк Дж., Кюльбрандт В. (май 2010 г.). «Прямое структурное понимание механизма переноса субстрата синтазы жирных кислот дрожжей с помощью электронной криомикроскопии» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 107 (20): 9164–9. Бибкод : 2010PNAS..107.9164G . дои : 10.1073/pnas.0913547107 . ПМК 2889056 . ПМИД 20231485 .

[Singh_1985-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Сингх Н., Вакил С.Дж., Ступс Дж.К. (ноябрь 1985 г.). «Синтаза жирных кислот дрожжей: взаимосвязь структуры и функции». Биохимия . 24 (23): 6598–602. дои : 10.1021/bi00344a044 . ПМИД 3910094 .

[Stoops_1990-4] Перейти обратно: ^а ^б Ступс Дж.К., Сингх Н., Вакил С.Дж. (октябрь 1990 г.). «Синтаза жирных кислот дрожжей. Путь переноса ацетильной группы от кофермента А к Cys-SH места конденсации» . Ж. Биол. Хим . 265 (28): 16971–7. дои : 10.1016/S0021-9258(17)44855-1 . ПМИД 2211602 .

[pmid2900835-5] Мохамед А.Х., Чирала С.С., Моди Н.Х., Хуанг Вайоминг, Вакил С.Дж. (сентябрь 1988 г.). «Первичная структура многофункционального белка альфа-субъединицы синтазы жирных кислот дрожжей, полученная из последовательности гена FAS2» . Ж. Биол. Хим . 263 (25): 12315–25. дои : 10.1016/S0021-9258(18)37757-3 . ПМИД 2900835 .

[urlA_First_Look_at_Yeast_Fatty_Acid_Synthase-6] Усовершенствованный источник света. «Первый взгляд на синтазу жирных кислот дрожжей» . Национальная лаборатория Лоуренса Беркли, Министерство энергетики США. Архивировано из оригинала 16 сентября 2008 г.

[Lomakin_2007-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж Ломакин И.Б., Сюн Ю, Стейц Т.А. (апрель 2007 г.). «Кристаллическая структура дрожжевой синтазы жирных кислот, клеточной машины с восемью активными центрами, работающими вместе» . Клетка . 129 (2): 319–32. дои : 10.1016/j.cell.2007.03.013 . ПМИД 17448991 . S2CID 8209424 .

[metacyc-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с «Биосинтез жирных кислот MetaCyc (дрожжи)» . МетаЦик . НИИ Интернешнл.

[Leibundgut_2007-9] Перейти обратно: ^а ^б ^с Лейбундгут М., Дженни С., Фрик С., Бан Н. (апрель 2007 г.). «Структурная основа доставки субстрата с помощью ацильного белка-переносчика в синтазы жирных кислот дрожжей». Наука . 316 (5822): 288–90. Бибкод : 2007Sci...316..288L . дои : 10.1126/science.1138249 . ПМИД 17431182 . S2CID 32176226 .

[Wakil-10] Перейти обратно: ^а ^б ^с Вакиль, Салих; Ступс, Дж.; Джоши, В. (1983). «Синтез жирных кислот и его регуляция». Анну. Преподобный Биохим . 52 : 537–579. дои : 10.1146/annurev.bi.52.070183.002541 . ПМИД 6137188 .

[11] Кухайда, Фрэнсис (март 2000 г.). «Синтаза жирных кислот и рак человека: новые взгляды на ее роль в биологии опухолей» . Питание . 16 (3): 202–208. дои : 10.1016/s0899-9007(99)00266-x . ПМИД 10705076 .

[12] Барон, Антонелла; и др. (январь 2004 г.). «Синтаза жирных кислот: метаболический онкоген при раке простаты». Журнал клеточной биохимии . 91 (1): 47–53. дои : 10.1002/jcb.10708 . ПМИД 14689581 . S2CID 26175683 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

v т и Трансферазы : ацилтрансферазы ( EC 2.3)
2.3.1: other than amino-acyl groups	acetyltransferases: Acetyl-Coenzyme A acetyltransferase N-Acetylglutamate synthase Choline acetyltransferase Dihydrolipoyl transacetylase Acetyl-CoA C-acyltransferase Beta-galactoside transacetylase Chloramphenicol acetyltransferase N-acetyltransferase Serotonin N-acetyl transferase HGSNAT ARD1A Histone acetyltransferase P300/CBP NAT2 palmitoyltransferases: Carnitine O-palmitoyltransferase CPT1 CPT2 Serine C-palmitoyltransferase SPTLC1 SPTLC2 other: Acyltransferase like 2 Aminolevulinic acid synthase Beta-ketoacyl-ACP synthase Glyceronephosphate O-acyltransferase Lecithin—cholesterol acyltransferase Glycerol-3-phosphate O-acyltransferase 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase 2-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase ABHD5
2.3.2: Aminoacyltransferases	Gamma-glutamyl transpeptidase Peptidyl transferase Transglutaminase Tissue transglutaminase Keratinocyte transglutaminase Factor XIII
2.3.3: converted into alkyl on transfer	Citrate synthase Decylcitrate synthase Citrate (Re)-synthase Decylhomocitrate synthase 2-methylcitrate synthase 2-ethylmalate synthase 3-ethylmalate synthase ATP citrate lyase Malate synthase HMG-CoA synthase HMGCS2 2-hydroxyglutarate synthase 3-propylmalate synthase 2-isopropylmalate synthase Homocitrate synthase Sulfoacetaldehyde acetyltransferase

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)