Кооперативность

Кооперативность — это явление, проявляющееся в системах, включающих идентичные или почти идентичные элементы, которые действуют независимо друг от друга, по сравнению с гипотетической стандартной невзаимодействующей системой, в которой отдельные элементы действуют независимо. Одним из проявлений этого являются ферменты или рецепторы , которые имеют несколько сайтов связывания , где сродство сайтов связывания к лиганду очевидно увеличивается ( положительная кооперативность ) или снижается ( отрицательная кооперативность ) при связывании лиганда с сайтом связывания. Например, когда атом кислорода связывается с одним из четырех сайтов связывания гемоглобина, сродство к кислороду трех оставшихся доступных сайтов связывания увеличивается; т.е. кислород с большей вероятностью связывается с гемоглобином, связанным с одним кислородом, чем с несвязанным гемоглобином. Это называется кооперативным связыванием .

Мы также наблюдаем кооперативность в молекулах с большой цепью, состоящих из множества идентичных (или почти идентичных) субъединиц (таких как ДНК , белки и фосфолипиды ), когда такие молекулы претерпевают фазовые переходы, такие как плавление, разворачивание или раскручивание. Это называется кооперативностью субъединиц. Однако определение кооперативности, основанное на кажущемся увеличении или уменьшении сродства к последовательным этапам связывания лиганда, проблематично, поскольку понятие «энергия» всегда должно определяться относительно стандартного состояния. Когда мы говорим, что аффинность увеличивается при связывании одного лиганда, эмпирически неясно, что мы имеем в виду, поскольку для строгого определения энергии связывания и, следовательно, также аффинности требуется кривая некооперативного связывания. Гораздо более общее и полезное определение позитивной кооперативности таково: процесс, включающий множество идентичных дополнительных шагов, в котором промежуточные состояния статистически недостаточно представлены по сравнению с гипотетической стандартной системой (нулевая гипотеза), где шаги происходят независимо друг от друга.

Аналогичным образом, определение негативной кооперативности будет означать процесс, включающий множество идентичных дополнительных шагов, в котором промежуточные состояния преобладают по сравнению с гипотетическим стандартным состоянием, в котором отдельные шаги происходят независимо. Эти последние определения положительной и отрицательной кооперативности легко охватывают все процессы, которые мы называем «кооперативными», включая конформационные переходы в больших молекулах (таких как белки) и даже психологические явления большого числа людей (которые могут действовать независимо друг от друга или в кооперативный режим).

Кооперативное связывание

Когда субстрат связывается с одной ферментативной субъединицей, остальные субъединицы стимулируются и становятся активными. Лиганды могут иметь положительную кооперативность, отрицательную кооперативность или некооперативность.

Сигмоидальная форма кривой диссоциации кислорода гемоглобина является результатом кооперативного связывания кислорода с гемоглобином.

Примером положительной кооперативности является связывание кислорода с гемоглобином . Одна молекула кислорода может связываться с двухвалентным железом молекулы гема в каждой из четырех цепей молекулы гемоглобина . Дезоксигемоглобин имеет относительно низкое сродство к кислороду , но когда одна молекула связывается с одним гемом, сродство к кислороду увеличивается, позволяя второй молекуле связываться легче, а третьей и четвертой еще легче. Сродство к кислороду 3-оксигемоглобина примерно в 300 раз больше, чем у дезоксигемоглобина. Такое поведение приводит к тому, что кривая сродства гемоглобина становится сигмоидальной , а не гиперболической, как у мономерного миоглобина . По тому же процессу способность гемоглобина терять кислород увеличивается по мере того, как связывается меньше молекул кислорода. См. также кривую диссоциации кислорода и гемоглобина .

Отрицательная кооперативность означает, что будет верно обратное; по мере того как лиганды связываются с белком , сродство белка к лиганду снижается, т. е. становится менее вероятным связывание лиганда с белком. Примером этого является взаимосвязь между глицеральдегид-3-фосфатом и ферментом глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой.

Гомотропная кооперативность означает, что молекула, вызывающая кооперативность, будет затронута ею. Гетеротропная кооперативность – это когда третье вещество вызывает изменение сродства. Гомотропная или гетеротропная кооперативность может быть как положительной, так и отрицательной, в зависимости от того, поддерживает или препятствует она дальнейшему связыванию молекул лиганда с ферментами.

Кооперативность подразделений

Кооперативность — это не только явление связывания лигандов, но она также применяется в любое время, когда энергетические взаимодействия облегчают или затрудняют выполнение чего-либо с участием нескольких единиц, а не с использованием отдельных единиц. (То есть проще или сложнее по сравнению с тем, что ожидается, если учитывать только добавление нескольких единиц). Например, раскручивание ДНК предполагает кооперативность: части ДНК должны раскручиваться, чтобы ДНК могла осуществлять репликацию , транскрипцию и рекомбинацию . Положительная кооперативность между соседними нуклеотидами ДНК облегчает раскручивание целой группы соседних нуклеотидов, чем раскручивание того же числа нуклеотидов, разбросанных по цепи ДНК. Размер кооперативного подразделения — это количество соседних баз, которые имеют тенденцию распадаться как единое целое из-за эффектов положительного сотрудничества. Это явление применимо и к другим типам цепных молекул, например, к сворачиванию и разворачиванию белков, а также к «плавлению» фосфолипидных цепей, составляющих мембраны клеток . Кооперативность субъединиц измеряется по относительной шкале, известной как константа Хилла.

Уравнение Хилла

Простой и широко используемой моделью молекулярных взаимодействий является уравнение Хилла , которое позволяет количественно оценить кооперативное связывание путем описания доли насыщенных сайтов связывания лигандов как функции концентрации лиганда.

Хилла

Коэффициент Хилла является мерой сверхчувствительности (т.е. насколько крутой является кривая отклика).

С эксплуатационной точки зрения коэффициент Хилла можно оценить как:

$n_{H}={\frac {\log(81)}{\ce {\log(EC90/EC10)}}}$.

где ${\ce {EC90}}$ и ${\ce {EC10}}$ — это входные значения, необходимые для получения 10% и 90% максимального ответа соответственно.

отклика

Меры глобальной чувствительности, такие как коэффициент Хилла, не характеризуют локальное поведение s-образных кривых. Вместо этого эти особенности хорошо фиксируются показателем коэффициента отклика. определяется как:

$R(x)={\frac {x}{y}}{\frac {dy}{dx}}$

В системной биологии такие реакции называются эластичностью .

между коэффициентом Хилла и

Альтшилер и др. (2017) показали, что эти показатели сверхчувствительности можно связать следующим уравнением:

$n_{H}=2{\frac {\int _{\ce {\log(EC10)}}^{\ce {\log(EC90)}}R_{f}(I)d(\log I)}{\ce {\log(EC90)-\log(EC10)}}}=2\langle R_{f}\rangle _{\ce {EC10,EC90}}$

где $\langle X\rangle _{a,b}$ обозначает среднее значение переменной x в диапазоне [a,b].

в

Рассмотрим два связанных сверхчувствительных модуля, не учитывая эффекты секвестрации молекулярных компонентов между слоями. В этом случае выражение для кривой доза-реакция системы F является результатом математического состава функций: $f_{i}$, которые описывают взаимосвязь ввода/вывода изолированных модулей. $i=1,2$:

$F(I_{1})=f_{2}{\big (}f_{1}(I_{1}){\big )}$

Браун и др. (1997) показали, что локальная сверхчувствительность разных слоев мультипликативно объединяется:

$R(x)=R_{2}(f_{1}(x)).R_{1}(x)$.

В связи с этим результатом Феррелл и др. (1997) показал для модулей типа Хилла, что общая глобальная сверхчувствительность каскада должна быть меньше или равна произведению оценок глобальной сверхчувствительности каждого слоя каскада,

$n\leq n_{1}.n_{2}$,

где $n_{1}$ и $n_{2}$ – коэффициент Хилла модулей 1 и 2 соответственно.

Альтшилер и др. (2017) показали, что глобальную сверхчувствительность каскада можно рассчитать аналитически:

$n=2\overbrace {\langle R_{2}\rangle _{X10_{2},X90_{2}}} ^{\nu _{2}}\overbrace {\langle R_{1}\rangle _{X10_{1},X90_{1}}} ^{\nu _{1}}=2\,\nu _{2}\,\nu _{1}$

где $X10_{i}$ и $X90_{i}$ ограничил рабочий диапазон входа Хилла составной системы, т. е. входные значения для i-го слоя так, чтобы последний слой (соответствующий $i=2$ в данном случае) достигли 10% и 90% от максимального уровня выпуска. Следуя этому уравнению, коэффициент Хилла системы n можно было записать как произведение двух факторов: $\nu _{1}$ и $\nu _{2}$, который характеризовал локальную среднюю чувствительность в соответствующей входной области для каждого слоя: $[X10_{i},X90_{i}]$, с $i=1,2$ в этом случае.

Для более общего случая каскада из N модулей коэффициент Хилла можно выразить как:

$n=\nu _{N}\,\nu _{N-1}...\nu _{1}$,

Супрамультипликативность

Некоторые авторы сообщили о существовании супрамультипликативного поведения в сигнальных каскадах. (т.е. сверхчувствительность комбинации слоев выше, чем произведение индивидуальных сверхчувствительность), но во многих случаях окончательное происхождение супрамультипликативности оставалось неясным. Альтшилер и др. (2017) Фреймворк естественным образом предложил общий сценарий, в котором может иметь место супрамультипликативное поведение. Это могло произойти, когда для данного модуля соответствующий входной рабочий диапазон Хилла находился во входной области с локальной сверхчувствительностью, превышающей глобальную ультрачувствительность соответствующей кривой зависимости доза-реакция.